Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào (Các hội chứng hoạt hóa đại thực bào tiên phát và thứ phát)

Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào (Các hội chứng hoạt hóa đại thực bào tiên phát thứ phát) Marc Tardieu Université Paris Sud France Khi sinh hệ thống miễn dịch não trưởng thành chưa? Cơ sở: Sự xuất số bệnh não nhiễm trùng miễn dịch/viêm chủ yếu hai năm đầu đời Liên quan: • Sự trưởng thành muộn hệ thống miễn dịch não? • Các tế bào đích chưa trưởng thành dễ bị tổn thương(các neuron, tế bào thần kinh đệm gai)? • Các tế bào khác? Sau sinh cấu trúc hệ thống miễn dịch não trưởng thành chưa? • Các tế bào thường trú( tế bào hình sao,các vi tế bào thần kinh đệm) trưởng thành • Các receptors tế bào(bẩm sinh miễn dịch đặc hiệu) trưởng thành • Hàng rào máu não: đa số trưởng thành • Các tế bào miễn dịch đâm xuyên nhu mô não: đa số trưởng thành(nhưng với số lượng tế bào lympho nhớ giảm) • Những khả dễ xảy ra: tiết cytokine (vi tế bào thần kinh đệm,tế bào hình sao,lympho T), gây độc tế bào(CD8,tế bào lympho T), sản xuất kháng thể (Lympho B) • Hệ thống miễn dịch não trưởng thành sớm sau sinh trừ số trẻ sơ sinh đẻ non • Early childhood is the time when: - initial challenges by infectious agents occur - genetic defect are revealed, including immunogenetic diseases Brain is not an immune priviledged site but a place of highly regulated immunity Các ví dụ bệnh não sớm liên quan đến bệnh miễn dịch di truyền Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất di truyền: bệnh tồn thân thể não; a genetic defect of CD8 cytotoxic pathways Viêm não virus Herpes: bệnh não, khiếm khuyết di truyền hệ miễn dịch bẩm sinh Các viêm mạch : qua trung gian tự kháng thể? Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào (trước gọi hội chứng hoạt hóa đại thực bào) Các hội chứng di truyền, Có khởi phát hệ thần kinh TƯ Các hội chứng mắc phải, Có thể đơn não (các hội chứng hoạt hóa đại thực bào thứ phát) Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào Các hội chứng di truyền Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia đình Blood 1997, Blood 2005, Paediatrics 2006, 2007, Neurology 2012 Hội chứng Chediak-Higashi Blood 2005 Hội chứng Griscelli Hội chứng Purtilo Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia đình: bệnh di truyền nặng khởi phát nhiễm virus CD8 T lymphocyte defect : đột biến gen perforin khơng có hoạt tính CD độc tế bào cộng Khởi phát nhiễm virus đại thực bào sản xuất cytokine cấp hoạt hóa tế bào hình Astrocyte Activation Facteurs solubles Microglie Activation Cytotoxicité Anticorps Médiateurs inflammation Neurone Oligodendrocyte Các bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào tiên phát Đặc điểm khởi phát (46 bệnh nhân) Deiva et al Neurology 2012 Khởi phát trung bình(tháng,khoảng) 2.5 tháng (0-190) Chẩn đốn gen HLH có tính chất gia đình 72% Hội chứng Griscelli 13% Hội chứng Putilo liên quan NST X 9% Hội chứng Chediak-Higashi 7% Các triệu chứng Sốt (>38.5°) 83% Gan to 72% Lách to 63% Hạch to 57% Các triệu chứng thần kinh 63% Các triệu chứng thần kinh đặc trưng 7% 13 tuổi,liệt chân bán cấp tiến triển ( tháng) DNT:28 tế bào,protein 0.89 g/l.Các triệu chứng thần kinh :FLH (đột biến) Hội chứng Chediak Higashi • Di truyền lặn NST thường • Bạch tạng :da mắt phần • Rối loạn chức tế bào xuất phát từ tủy xương hội chứng thực bào máu • Đột biến gen CHS1/LYST • Biểu đồng • Loại khỏi tế bào lysosome tiết • Các thể vùi : đại thực bào bạch cầu hạt, Các neuron,tế bào hình sao,tế bào thần kinh đệm gai(vi tế bào thần kinh đệm),các tế bào Schwann Hội chứng Chediak Higashi : Các triệu chứng thần kinh hỏi bệnh • Hội chứng thực bào máu tế bào thần kinh não • Các tổn thương neuron tế bào thần kinh đệm: - 10% số bệnh nhân thể nhẹ có khởi phát sớm thời kỳ trưởng thành - thối hóa tủy sống-tiểu não,parkinson,chậm trí tuệ,các bệnh thần kinh ngoại biên Hội chứng Chediak-Higashi : Liệu ghép tủy xương có điều trị khỏi bệnh? • Tardieu et al Blood 2005, 106, 40-2 Điều trị hội chứng Chediak-Higashi ghép tủy allogenic,báo cáo 10 ca bệnh Các triệu chứng thần kinh 20 năm sau ghép tủy bệnh nhân(sustained chimerism) Rối loạn chức vận động tiến triển sau 20,22 24 năm: - Khó lại,leo cầu thang thăng bằng,run tay - Thất điều tiểu não,yếu gốc chi,mất phản xạ gân xương Triệu chứng thần kinh sau 20 năm ghép tủy bệnh nhân(sustained chimerism) Khơng có pha cấp tính hội chứng thực bào máu Giảm khả nhận thức,làm việc mơi trường có bảo vệ MRI não 20 năm sau ghép tủy xương:teo tiểu não lều Bệnh thần kinh ngoại biên: - sợi trục - Nghèo nàn sợi myelin lớn - Các đại thực bào tế bào thần kinh chứa thể vùi 14 bệnh nhân cấy ghép tủy xương từ 1981 đến 2003 • 11 bệnh nhân sống sót có biểu triệu chứng thần kinh,1 tử vong(+2 tuổi),1 không theo dõi Trong số cịn lại: • bệnh nhân miêu tả+ bệnh nhân có triệu chứng thần kinh • bệnh nhân nhỏ tuổi hơn(17tháng - tuổi) : ranh giới IQ mức giới hạn khám thần kinh bình thường Kết luận Ở bệnh nhân có hội chứng Chediak Higashi điều trị: Hầu hết triệu chứng thần kinh bắt nguồn từ trình bệnh kéo dài,mặc dù cấy ghép tủy,sửa chữa khiếm khuyết lysosome neuron tế bào thần kinh đệm Tardieu et al Blood, 2005, 106,40-2 Hội chứng hoạt hóa đại thực bào thứ phát Biểu lâm sàng xét nghiệm tương tự Nhiều nguyên nhân: - nhiễm trùng: EBV, nhiễm Chikungunya, Dengue, viêm não Nhật Bản(?) - Các bệnh viêm mãn tính(Lupus ban đỏ hệ thống,các bệnh khớp ) - Điều trị ức chế miễn dịch/ung thư - Một số bệnh chuyển hóa(Nieman-Pick C, Gaucher etc.) Điều trị ban đầu: steroids Thường đủ Chloé nữ, tuổi 18/09/2006 : Đi lại khó khăn,viêm thị thần kinh,viêm màng não Cộng hưởng từ bình thường phục hồi phần sau dùng methylprednisoslone 05/01/2007 : tiến triển xấu MRI : tổn thương tăng tín hiệu khơng đồng cuống tiểu não phải bán cầu não MRI : tổn thương lan tỏa U? Sinh thiết : thâm nhiễm đại thực bào tổn thương chất trắng hoại tử.Khơng có U 31/01/08 : Điều trị : ciclosporin, prednisolone , intrathecal methotrexate + depomedrol 05/01/2007 31/01/07, trước sinh thiết 10/10/07, sau : IT MTX+ methylprednisolone Oral ciclosporin A FLAIR T1+Gadolinium Chloe: 2014 • Có vài đợt tái phát: - Interferon : khơng hiệu - Mycophenolate Mafetyl (Cell-Cept®) : có hiệu Khơng có tái phát sau năm điều trị,giảm liều điều trị Khám bình thương,cộng hưởng từ bình thường Kết luận Hội chứng hoạt hóa đại thực bào thứ phát hậu nhiều bệnh nhiễm trùng viêm:phải đánh giá Ferritin đặn Một số bệnh thần kinh bất thường liên quan tới tăng sinh vi tế bào thần kinh đệm hoạt hóa đại thực bào(?) ... thể? Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào (trước gọi hội chứng hoạt hóa đại thực bào) Các hội chứng di truyền, Có khởi phát hệ thần kinh TƯ Các hội chứng mắc phải, Có thể đơn não (các hội chứng hoạt. .. phải, Có thể đơn não (các hội chứng hoạt hóa đại thực bào thứ phát) Bệnh thực bào máu lympho tổ chức bào Các hội chứng di truyền Bệnh lympho tổ chức bào có tính chất gia đình Blood 1997, Blood... Hội chứng hoạt hóa đại thực bào thứ phát hậu nhiều bệnh nhiễm trùng viêm:phải đánh giá Ferritin đặn Một số bệnh thần kinh bất thường liên quan tới tăng sinh vi tế bào thần kinh đệm hoạt hóa đại