Chương 79 insulin, glucagon, và đái tháo đường hoàng nguyễn

Chương 79: INSULIN, GLUCAGON VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ngoài chức tiêu hóa, tụy tiết hai hormon quan trọng, insulin glucagon, định điều hòa trình chuyển hóa glucose, lipid, protein Mặc dù tụy tiết nhiều hormon khác, amylin, somatostatin, pancreatic polypeptide, chức chúng chưa biết rõ Mục đích chương bàn luận vai trò sinh lý insulin glucagon sinh lý bệnh bệnh lý, đặc biệt đái tháo đường, bất thường xảy trình tiết hoạt động hormon Giải phẫu sinh lý tụy Tụy cấu thành hai loại mô chính, Hình 79.1: (1) tuyến tụy ngoại tiết, tiết dịch tiêu hóa vào tá tràng (2) tiểu đải Langerhans, tiết insulin glucagon trực tiếp vào máu Sự tiết dịch tiêu hóa tụy bàn luận chương 65 Ở người, tụy có đến triệu tiểu đảo Langerhans Mỗi tiểu đảo có đường kính khoảng 0.3 mm nằm xung quanh mao mạch nhỏ Các tế bào tiết hormon vào mao mạch Tiểu đảo chứa loại tế bào chính: tế bào anpha, tế bào beta, tế bào delta khác hình thái đặc điểm nhuộm Tế bào beta, chiếm khoảng 60% tổng số tế bào đảo tụy, nằm chủ yếu tiểu đảo tiết insulin, amylin, hormon thường tiết insulin, chức chưa biết rõ Tế bào anpha, khoảng 25% tổng số tế bào, có vai trò tiết glucagon, tế bào delta chiếm khoảng 10%, tiết somatostatin Ngoài ra, có loại tế bào khác, tế bào PP, xuất với số lượng nhỏ đảo tụy tiết hormon chưa rõ chức gọi pancreatic polypeptide Mối quan hệ gần gũi loại tế bào đảo tụy cho phép liên hệ tế bào trực tiếp điều khiển tiết hormon hormon khác Ví dụ như, insulin ức chế tiết glucagon, amylin ức chế tiết insulin, somatostatin ức chế tiết insulin glucagon INSULIN VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA NÓ LÊN CHUYỂN HÓA Insulin lần phân lập tụy vào năm 1922 Banting Best, mở triển vọng cho bệnh nhân mắc đái tháo đường nghiêm trọng thay đổi từ suy kiệt nhanh chóng, tử vong tiến tới gần người bình thường Trong lịch sử, insulin biết đến có liên hệ với “đường huyết”, vậy, insulin có ảnh hưởng lớn đến trình chuyển hóa carbohydrate Tuy nhiên, bất thường chuyển hóa chất béo gây bệnh nhiễm toan (acidosis) xơ vữa động mạch (arteriosclerosis) nguyên nhân quan trọng dẫn đến biểu bệnh lý tử vong bệnh nhân đái tháo đường Thêm vào đó, bệnh nhân mắc đái tháo đường kéo dài, không điều trị, giảm chức tổng hợp protein dẫn đến teo mô bất thường chức nhiều tế bào Vì vậy, Rõ ràng insulin có tác động lên trình chuyển hóa chất béo protein nhiều tác động lên trình chuyển hóa carbohydrate INSULIN LÀ MỘT HORMON LIÊN QUAN ĐẾN SỰ DƯ THỪA NĂNG LƯỢNG Ở trang tiếp theo, thảo luận làm rõ ràng liên quan trình tiết insulin với dư thừa lượng Nghĩa là, chế độ ăn người cung cấp nhiều lượng, đặc biệt carbohydrate, trình tiết insulin tăng Ngược lại, insulin đóng vai trò quan trọng dự trữ lượng Trong trường hợp dư thừa carbohydrate, dẫn đến chúng dự trữ dạng glycogen, chủ yếu gan Hơn nữa, tất carbohydrate dư thừa dự trữ dạng glycogen chuyển thành chất béo kích thích insulin dự trữ mô mỡ Trong trường hợp với protein, insulin trực tiếp tác động tăng cường hấp thu amino acid tế bào chuyển amino acid thành protein Hơn nữa, ức chế thoái hóa protein sẵn có tế bào CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ SỰ TỔNG HỢP INSULIN Insulin protein nhỏ Insulin người phân tử có khối lượng 5808 kDa, gồm chuỗi acid amin (xem Hình 79-2) liên kết với cầu nối disulfide Khi chuỗi amino acid bị tách ra, phân tử insulin bị hoạt tính chức Insulin tổng hợp tế bào beta hệ thống tổng hợp protein thông thường tế bào, trình bày chương 3, bắt đầu việc dịch mã insulin ARN ribosom gắn lưới nội sinh chất hạt để hình thành preproinsulin Phân tử preproinsulin ban đầu có khối lượng 11500 kDa, sau bị cắt lưới nội chất hạt để hình thành proinsulin có khối lượng 9000 kDa gồm chuỗi polypeptide A, B, C Hầu hết proinsulin cắt tiếp tục máy Golgi để hinh thành insulin, gồm hai chuỗi A B liên kết với cầu nối disulfide, chuỗi peptide C, gọi connecting peptide (peptide C) Insulin peptide C bao gói chung hạt tiết tiết lượng cân Khoảng 5-10% sản phẩm tiết cuối dạng proinsulin Proinsulin peptide C gần tác dụng insulin Tuy nhiên, peptide C gắn với cấu trúc màng tế bào, receptor màng bắt cặp với protein G (G protein – coupled membrain receptor, GPCR), gây kích hoạt hai hệ thống enzyme, Na-K adenosine triphosphatase endothelial NO synthase Mặc dù hai hệ thống enzyme có nhiều chức sinh lý tầm quan trọng peptide C điều hòa enzyme chưa rõ ràng Mức độ peptide C đo phản ứng miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoassay: RIA) bệnh nhân đái tháo đường điều trị insulin để phát có insulin tự nhiên tổng hợp Những bệnh nhân đái tháo đường type sản xuất insulin thường có mức độ peptide C giảm đáng kể Khi insulin tiết vào máu, lưu thông dạng tự (unbound form) Bởi có thời gian bán hủy trung bình khoảng phút nên phần lớn chúng bị loại bỏ khỏi tuần hoàn 10-15 phút Ngoại trừ phần insulin kết hợp với receptor tế bào đích, insulin bị phân hủy enzyme insulinase chủ yếu xảy gan, lượng nhỏ thận cơ, lượng nhỏ mô khác Sự loại bỏ nhanh chóng insulin khỏi huyết tương quan trọng làm nhanh chóng “tắt” chức kiểm soát “bật” insulin KÍCH HOẠT RECEPTOR TẾ BÀO ĐÍCH BỞI INSULIN VÀ NHỮNG KẾT QUẢ MANG LẠI Để bắt đầu tác động lên tế bào đích, insulin gắn hoạt hóa receptor màng, protein có khối lượng khoảng 300,000 kDa (Hình 79-3) Nó hoạt hóa receptor gây tác động tiếp sau Receptor insulin gồm tiểu đơn vị, chúng giữ cầu nối disulfide: tiểu đơn vị anpha nằm hoàn toàn phía màng tế bào tiểu đơn vị beta xuyên qua màng tế bào, nhô vào bên bào tương Insulin gắn với tiểu đơn vị alpha phía tế bào, có liên kết với tiểu đơn vị beta, phần tiểu đơn vị beta phía tế bào trở nên tự phosphoryl hóa Vì vậy, receptor insulin ví dụ enzyme liên kết receptor, bàn luận chương 75 Quá trình tự phosphoryl hóa tiểu đơn vị beta receptor kích hoạt enzyme tyrosine kinase chỗ, gây phosphoryl hóa nhiều enzyme nội bào khác, bao gồm nhóm gọi insulin-receptor subtrates (IRS) Những type khác IRS (VD: IRS-1, IRS2, IRS-3) biểu mô khác Thực tế, chúng có tác dụng hoạt hóa số enzyme bất hoạt số enzyme khác Bằng cách này, insulin điều khiển máy chuyển hóa nội bào để tạo tác dụng muốn có chuyển hóa carbohydrat, chất béo protein Sau ảnh hưởng sau kích thích insulin: Trong vài giây sau insulin gắn với receptor màng, màng tế bào khoảng 80% tế bào thể tăng rõ ràng hấp thu glucose Hoạt động đặc biệt tế bào tế bào mỡ, không với hầu hết nơ-ron não Glucose tăng vận chuyển vào tế bào bị phosphoryl hóa trở thành nguyên liệu cho chức chuyển hóa carbohydrate thông thường Sự tăng glucose transport cho kết việc chuyển nhiều túi nội bào tới màng tế bào; túi mang nhiều phân tử protein glucose transport, chúng gắn lên màng tế bào tạo điều kiện hấp thu dễ dàng glucose vào tế bào Khi insulin không tác dụng, túi tách từ màng tế bào 3-5 phút trở lại bên tế bào để sử dụng lại cần thiết Màng tế bào trở nên tăng tính thấm với amino acid, K +, PO43-, tăng vận chuyển đơn vị vào tế bào Tác dụng chậm xuất vòng 10-15 phút thay đổi mức độ hoạt động enzyme chuyển hóa nội bào Tác dụng kết từ thay đổi trạng thái phosphoryl hóa enzyme Tác dụng kéo dài tiếp tục xảy nhiều giờ, chí vài ngày Nó kết từ thay đổi tốc độ dịch mã mARN ribosome để hình thành protein vãn tác dụng chậm thay đổi tốc độ phiên mã AND nhân tế bào Bằng cách này, insulin bù đắp máy enzyme nội bào để đem lại vài tác dụng chuyển hóa ẢNH HƯỞNG CỦA INSULIN LÊN CHUYỂN HÓA CARBOHYDRAT Ngay sau ăn lượng lớn carbohydrat, glucose hấp thu vào máu nhanh chóng gây tiết insulin, bàn luận sau Insulin nhanh chóng gây hấp thu, dự trữ sử dụng glucose hầu hết tất mô thể, đặc biệt mô cơ, mô mỡ gan Insulin làm tăng trình hấp thu chuyển hóa glucose Hầu hết thời gian ngày, mô không phụ thuộc vào glucose phụ thuộc vào acid béo cho nhu cầu lượng Lý cho phụ thuộc vào acid béo trạng thái nghỉ, màng tế bào có tính thấm thấp với glucose, ngoại trừ sợi bị kích thích insulin Giữa bữa ăn, lượng insulin tiết nhỏ để làm tăng đáng kể lượng glucose vào tế bào Tuy nhiên, điều kiện, tế bào sử dụng lượng lớn glucose Thứ tập trung bình nặng Sự sử dụng glucose không cần đến lượng lớn insulin co làm tăng di chuyển (translocation) glucose transporter (GLUT4) từ kho dự trữ bên tế bào tới màng tế bào, điều làm tăng khuếch tán thuận hóa (facilitates diffusion) glucose vào tế bào Điều kiện thứ hai để tế bào sử dụng lượng lớn glucose vài sau bữa ăn Lúc nồng độ glucose máu tăng cao tụy tiết lượng lớn insulin Việc tăng lượng insulin làm cho glucose nhanh chóng vận chuyển vào tế bào cơ, điều làm cho tế bào sử dụng glucose ưu tiên acid béo giai đoạn này, bàn luận phần sau Dự trữ glycogen Nếu không vận động sau bữa ăn glucose vận chuyển nhiều vào tế bào cơ, thay sử dụng để tạo lượng, hầu hết glucose dự trữ dạng glycogen cơ, vượt ngưỡng giới hạn 2-3% Glycogen sử dụng sau để tạo lượng Glycogen hữu ích để cung cấp lượng vận động cực độ thời gian ngắn chí cung cấp lượng giai đoạn bộc phát chuyển hóa yếm khí vài phút mà trình glycolytic bẻ gãy glycogen thành acid lactic thiếu oxy Định lượng tác dụng insulin với vận chuyển thuận hóa glucose qua màng tế bào Định lượng tác dụng insulin với vận chuyển thuận hóa glucose qua màng tế bào chứng minh kết thí nghiệm Hình 79-4 Đường cong thấp ký hiệu cho nhóm chứng cho biết nồng độ glucose tự đo bên tế bào, chứng minh nồng độ glucose nội bào gần không nồng độ glucose ngoại bào tăng cao tới 750mg/100ml Ngược lại, đường cong biểu thị kết “insulin” chứng minh nồng độ glucose nội bào tăng cao tới 400mg/100ml thêm insulin Do đó, Rõ ràng insulin làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào lúc nghỉ 15 lần Insulin tăng hấp thu, dự trữ sử dụng glucose gan Một tác dụng quan insulin làm tăng hấp thu glucose sau bữa ăn để tăng nhanh dự trữ glucose gan dạng glycogen Sau bữa ăn, thức ăn chưa bổ sung, nồng độ glucose máu bắt đầu giảm, trình tiết insulin giảm nhanh glycogen gan phân cắt trở lại thành glucose, tiết vào máu giữ cho nồng độ glucose không xuống thấp Cơ chế insulin làm tăng hấp thu dự trự glucose gan bao gồm nhiều bước xảy gần đồng thời: Insulin bất hoạt phosphorylase gan, enzym chủ yếu cho trình chuyển glycogen thành glucose Sự bất hoạt ngăn chặn bẻ gãy glycogen dự trữ tế bào gan Insulin làm tăng hấp thu glucose từ máu vào gan cách tăng hoạt tính enzyme glucokinase, enzyme khởi đầu trình phosphoryl hóa glucose sau glucose khuếch tán vào tế bào gan Một bị phosphoryl hóa, glucose tạm thời bị giữ bên tế bào bị phosphoryl hóa glucose khuếch tán qua màng tế bào Insulin làm tăng hoạt động enzyme làm tăng tổng hợp glycogen, bao gồm glycogen synthase, trùng hợp đơn vị monosaccharide để hình thành phân tử glycogen Tác dụng thực tế hoạt động làm tăng lượng glycogen gan Glycogen tăng khoảng 5-6% khối lượng gan, tương đương với 100g glycogen dự trữ bên gan Glucose giải phóng từ gan bữa ăn Khi mức độ glucose máu bắt đầu giảm tới mức thấp bữa ăn, nhiều kiện diễn làm gan giải phóng glucose trở lại tuần hoàn: Giảm glucose máu làm cho tụy giảm tiết insulin Thiếu hụt insulin sau làm nghịch đảo lại tất hiệu ứng làm tăng dự trữ glycogen trước liệt kê, ngăn chặn tổng hợp thêm glycogen gan ngăn ngừa hấp thu glucose từ máu vào gan Thiếu hụt insulin (kéo dài kết hợp với tăng glucagon, bàn luận sau) hoạt hóa enzyme phosphorylase, cắt glycogen thành glucose phosphate Enzyme glucose phosphatase, bị ức chế insulin, trở nên hoạt động dự thiếu hụt insulin làm cho gốc phosphate bị cắt khỏi glucose, cho phép glucose tự khuếch tán trở lại máu Do đó, gan lấy glucose từ máu glucose tăng sau bữa ăn đưa trở lại máu nồng độ glucose giảm bữa ăn Thông thường, khoảng 60% glucose bữa ăn dự trữ theo cách gan quay trở lại sau Insulin làm tăng chuyển glucose thừa thành acid béo ức chế tân tạo glucose (gluconeogenesis) gan Khi lượng glucose vào tế bào gan nhiều lượng dự trữ dạng glycogen sử dụng cho chuyển hóa tế bào gan, insulin làm tăng chuyển toàn lượng glucose thừa thành acid béo Acid béo sau đóng gói dạng triglyceride VLDL, vận chuyển dạng từ máu đến mô mỡ hình thành mỡ Insulin ức chế trình tân tạo đường chủ yếu cách giảm số lượng hoạt động enzyme cần thiết cho trình tân tạo đường Tuy nhiên, phần hiệu ứng gây việc giảm giải phóng amino acid từ mô khác gan tiền chất có sẵn cần thiết cho trình tân tạo đường Hiện tượng tiếp tục thảo luận liên quan đến tác dụng insulin lên chuyển hóa protein Sự vắng mặt tác dụng insulin hấp thu sử dụng glucose não Não hoàn toàn khác so với mô khác thể, insulin có tác dụng việc hấp thu sử dụng glucose Hầu hết tế bào não cho phép thấm glucose sử dụng glucose không cần đến trung gian insulin Tế bào não hoàn toàn khác so vơi tế bào khác thể, thường sử dụng glucose để cung cấp lượng, sử dụng phân tử lượng khác chất béo khó khăn Do đó, điều quan trọng mức đường máu trì mức giới hạn, chức quan trọng hệ thống kiểm soát đường huyết Khi mức đường huyết giảm xuống thấp, khoảng 20-50mg/100ml, triệu chứng sốc hạ đường huyết bắt đầu xuất hiện, đặc trưng kích thích thần kinh tiến triển dẫn đến ngất xỉu, co giật chí hôn mê Tác dụng insulin lên chuyển hóa carbohydrat tế bào khác Insulin tăng vận chuyển sử dụng glucose hầu hết tế bào thể (trừ hầu hết tế bào não) theo cách tác động lên trình vận chuyển sử dụng glucose tế bào Vận chuyển glucose vào tế bào mỡ chủ yếu cung cấp nguyên liệu cho tổng hợp phần glycerol phân tử chất béo Vì vậy, cách này, insulin gián tiếp làm tăng tích tụ chất béo tế bào TÁC DỤNG CỦA INSULIN LÊN CHUYỂN HÓA CHẤT BÉO Mặc dù không hoàn toàn rõ ràng tác dụng nhanh insulin lên chuyển hóa carbohydrat, tác dụng insulin lên chuyển hóa chất béo lâu dài quan trọng không Đặc biệt ấn tượng ảnh hưởng lâu dài tình trạng thiếu insulin việc gây xơ vữa động mạch, thường dẫn đến đau tim, đột quỵ não, tai biến mạch máu khác Đầu tiên, nhiên, thảo luận tác dụng nhanh insulin lên trình chuyển hóa chất béo Insulin làm tăng tổng hợp dự trữ chất béo Insulin có nhiều tác dụng dẫn đến dự trữ chất béo mô mỡ Đầu tiên, insulin tăng sử dụng glucose hầu hết mô, điều tự động làm giảm sử dụng chất béo, đó, chức dự trữ chất béo Tuy nhiên, insulin làm tăng tổng hợp acid béo, đặc biệt có nhiều carbohydrate hấp thu lượng cần thiết sử dụng để cung cấp lượng, cung cấp nguyên liệu cho tổng hợp chất béo Hầu tất trình tổng hợp bắt đầu tế vào gan, acid béo sau vận chuyển từ gan tới dự trữ tế bào mỡ nhờ lipoprotein máu Những yếu tố sau dẫn đến tăng tổng hợp acid béo gan: Insulin tăng vận chuyển glucose vào tế bào gan Sau nồng độ glycogen gan tăng 56%, trình tổng hợp glycogen bị ức chế Tất glucose vận chuyển thêm vào gan trở thành dạng mỡ Glucose cắt thành phân tử pyruvat trình đường phân, sau pyruvat chuyển thành acetyl coenzyme A (acetyl-CoA), nguyên liệu để tổng hợp acid béo Lượng ion citrate isocitrate thừa hình thành bở chu trình acid citric nhiều glucose sử dụng để sinh lượng Những ion sau trực tiếp hoạt hóa enzyme acetyl-CoA carboxylase, enzyme cần thiết chuyển acetyl-CoA thành malonyl-CoA, giai đoạn trình tổng hợp acid béo Hầu hết acid béo tổng hợp gan sử dụng để hình thành triglyceride, dạng dự trữ thông thường chất béo Chúng giải phóng từ tế bào gan vào máu dạng lipoprotein Insulin hoạt hóa lipoprotein lipase thành mao mạch mô mỡ, cắt trigliceride trở lại thành acid béo, cần thiết cho hấp thu chúng vào tế bào mỡ, nơi chúng chuyển lại thành trigliceride dự trữ Vai trò insulin dự trữ chất béo tế bào mỡ Insulin ức chế hoạt động lipase nhạy cảm với hormon (hormone-sensitive lipase) Lipase enzyme giúp thủy phân triglyceride dự trữ tế bào mỡ Do đó, ức chế giải phóng acid béo từ mô mỡ vào tuần hoàn Insulin tăng cường vận chuyển glucose qua màng tế bào vào tế bào mỡ theo cách làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào Một phần nhỏ glucose sử dụng để tổng hợp lượng nhỏ acid béo, quan trọng hơn, dùng để tạo thành lượng lớn αglycerol phosphate Phân tử cung cấp glycerol để kết hợp với acid béo để hình thành trigliceride, dự trữ tế bào mỡ Do đó, insulin, dự trữ lượng lớn acid béo vận chuyển đến từ gan lipoprotein bị chặn lại Thiếu hụt insulin làm tăng sử dụng chất béo tạo lượng Tất cách giáng hóa chất béo để cung cấp lượng tăng cường nhiều điều kiện thiếu insulin Kể bình thường, điều xảy bữa ăn lượng tiết insulin nhỏ, trở nên mạnh mẽ người mắc đái tháo đường lượng tiết insulin gần không Kết hiệu ứng mô tả phần sau Thiếu hụt insulin gây thoái hóa mỡ dự trữ giải phóng acid béo tự Trong điều kiện thiếu insulin, tất hiệu ứng insulin ghi giúp dự trữ chất béo bị đảo ngược Hiệu ứng quan trọng enzyme lipase nhạy cảm với hooc-môn tế bào mỡ trở nên hoạt động mạnh Điều làm thủy phân triglyceride dự trữ, giải phóng lượng lớn acid béo glycerol vào tuần hoàn máu Kết là, nồng độ acid béo tự bắt đầu tăng Những acid béo tự trở thành nguồn lượng sử dụng tất mô thể ngoại trừ não Hình 79-5 cho thấy tác động thiếu hụt insulin lên nồng độ acid béo tự huyết tương Ghi nhận dường sau loại bỏ tụy, nồng độ acid béo tự huyết tương bắt đầu tăng, chí nhanh tốc độ tăng nồng độ glucose Tình trạng thiếu hụt insulin làm tăng nồng độ cholesterol phospholipid huyết tương Sự dư thừa acid béo huyết tương liên quan đến thiếu hụt insulin làm tăng chuyển đổi gan số acid béo thành phospholipid cholesterol, hai sản phẩm chuyển hóa chất béo Hai phân tử này, song song với dư thừa triglyceride tổng hợp gan thời điểm, đổ vào máu dạng lipoprotein Ngẫu nhiên lipoprotein huyết tương tăng khoảng lần tình trạng thiếu hụt insulin, chiếm vài phần trăm tổng nồng độ lipid huyết tương bình thường 0.6% Nồng độ lipid cao đặc biệt nồng độ cholesteron cao làm tăng tiến triển bệnh xơ vữa động mạch bệnh nhân đái tháo đường Những lý cho hiệu ứng sau: (1) epinephrine có hiệu ứng mạnh gây tân tạo glucose gan, giải phóng lượng lớn glucose vào máu vòng vài phút, (2) có tác dụng thoái hóa trực tiếp tế bào mỡ kích hoạt lipase nhạy cảm với hormone mô mỡ, nâng cao đáng kể nồng độ axit béo máu Về mặt định lượng, việc tăng cường axit béo lớn nhiều so với việc tăng cường lượng đường máu Do đó, epinephrine đặc biệt tăng cường việc sử dụng chất béo trạng thái căng thẳng tập thể dục, sốc tuần hoàn, lo lắng GLUCAGON VÀ CHỨNG NĂNG CỦA NÓ Glucagon, hormone tiết tế bào alpha tiểu đảo Langerhan nồng độ đường huyết giảm xuống, có số chức đối nghịch với chức insulin Điều quan trọng chức làm tăng nồng độ glucose máu, hiệu ứng mà ngược lại với insulin Giống insulin, glucagon polypeptide Nó có trọng lượng phân tử 3485 kDa bao gồm chuỗi 29 axit amin Sau tiêm glucagon tinh chế vào vật, tác dụng tăng đường huyết xảy Chỉ 1µg/kg glucagon nâng cao nồng độ đường máu khoảng 20mg/100ml máu (tăng 25%) khoảng 20 phút Vì lý này, glucagon gọi hormone tăng đường huyết TÁC DỤNG LÊN CHUYỂN HÓA GLUCOSE Tác dụng lớn glucagon lên chuyển hóa đường gồm (1) thoái hóa glycogen gan (glycogenolysis) (2) tăng tân tạo đường (gluconeogenenesis) gan Cả hai tác dụng làm tăng đáng kể glucose đến quan khác thể Glucagon gây thoái hóa glycogen tăng nồng độ glucose máu Các tác dụng ấn tượng glucagon khả gây thoái hóa glycogen gan, làm tăng nồng độ glucose máu vòng vài phút Nó thực chức thông qua giai đoạn phức tạp sau: Glucagon hoạt hóa adenylyl cyclase màng tế bào gan Dẫn đến hình thành cAMP Dẫn đến hoạt hóa protein kinase regulator protein Dẫn đến hoạt hóa protein kinase Dẫn đến hoạt hóa phosphorylase b kinase Dẫn đến chuyển phosphorylase b thành phosphorylase a Làm tăng giáng hóa glycogen thành glucose-1-phosphate Sau glucose-1-phosphate bị dephosphoryl tạo thành glucose giải phóng vào tuần hoàn Chuỗi kiện cực quan trọng nhiều lý Đầu tiên, nghiên cứu kỹ lưỡng tất chức truyền tin thứ hai chu kỳ monophosphate adenosine Thứ hai, cho thấy hệ thống liên tục, sản phẩm sản xuất với số lượng lớn sản phẩm trước Do đó, đại diện cho chế khuếch đại mạnh Đây loại chế khuếch đại sử dụng rộng rãi khắp thể để kiểm soát, hệ thống trao đổi chất tế bào, thường gây nhiều khuếch đại hàng triệu lần phản ứng Cơ chế giải thích làm cách mà có vài microgram glucagon làm nồng độ đường máu tăng gấp đôi chí tăng vòng vài phút Truyền glucagon cho khoảng làm gan thoái hóa glycogen mạnh tất kho dự trữ glycogen gan trở nên cạn kiệt Glucagon làm tăng tân tạo glucose Ngay sau tất glycogen gan bị cạn kiệt ảnh hưởng glucagon, tiếp tục truyền hormone gây tiếp tục tăng đường huyết tăng đường huyết kết tác động glucagon để tăng tỷ lệ hấp thu axit amin tế bào gan sau chuyển đổi nhiều axit amin thành glucose trình tân tạo glucose Hiệu ứng đạt cách kích hoạt nhiều enzym yêu cầu để vận chuyển axit amin tân tạo glucose, đặc biệt kích hoạt hệ thống enzym chuyển đổi pyruvate để phosphoenolpyruvate, bước hạn chế mức tân tạo glucose Tác dụng khác glucagon Hầu hết tác dụng khác glucagon xảy nồng độ tăng lên mức tối đa thường tìm thấy máu Có lẽ ảnh hưởng quan trọng glucagon kích hoạt lipase tế bào mỡ, làm tăng lượng axit béo có sẵn cho hệ thống lượng thể Glucagon ức chế lưu trữ triglycerides gan, ngăn ngừa gan từ loại bỏ axit béo máu; điều giúp làm cho khoản bổ sung axit béo có sẵn cho mô khác thể Glucagon nồng độ cao có (1) tăng cường sức mạnh tim; (2) làm tăng lưu lượng máu số mô, đặc biệt thận; (3) tăng cường tiết mật; (4) ức chế tiết acid dày Những ảnh hưởng glucagon có lẽ quan trọng chức bình thường thể so với ảnh hưởng glucose ĐIỀU HÒA BÀI TIẾT GLUCAGON Tăng glucose máu ức chế tiết glucagon Nồng độ glucose máu mạnh hẳn yếu tố khác có vai trò kiểm soát tiết glucagon Lưu ý đặc biệt, nhiên, ảnh hưởng nồng độ glucose máu tiết glucagon xác theo hướng ngược lại từ tác động glucose tiết insulin Điều thể Hình 79-10, cho thấy việc giảm nồng độ glucose máu từ mức bình thường đói khoảng 90mg/100ml máu xuống mức hạ đường huyết làm nồng độ glucagon huyết tương tăng lên vài lần Ngược lại, tăng glucose máu đến mức độ tăng đường huyết, glucagon huyết tương giảm Như vậy, hạ đường huyết, glucagon tiết với số lượng lớn; sau làm tăng đáng kể sản lượng glucose từ gan phục vụ chức quan trọng hạ đường huyết Tăng amino acid máu kích thích tiết glucagon Nồng độ amino acid cao, xảy sau bữa ăn giàu protein (đặc biệt alanine arginine), kích thích tiết glucagon Tác dụng giống với tác dụng amino acid kích thích tiết insulin Như vậy, trường hợp này, glucagon insulin phản ứng đối lập Tầm quan trọng kích thích axit amin tiết glucagon glucagon sau thúc đẩy chuyển đổi nhanh chóng axit amin thành glucose, chí làm tăng glucose có mô Tập thể dục kích thích tiết glucagon Trong thời gian tập thể dục đầy đủ, nồng độ máu glucagon thường tăng gấp bốn lần cho gấp năm lần Nguyên nhân gia tăng không hiểu rõ nồng độ glucose máu không thiết phải giảm Một tác dụng có lợi glucagon ngăn ngừa giảm đường huyết Một yếu tố làm tăng tiết glucagon tập thể dục tăng lưu thông axit amin Các yếu tố khác, chẳng hạn kích thích β-adrenergic tiểu đảo Langerhans, đóng vai trò trình Somatostatin ức chế tiết glucagon insulin Các tế bào delta tiểu đảo Langerhans tiết somatostatin, polypeptide gồm 14 amino acid mà có thời gian bán hủy ngắn phút máu Hầu tất yếu tố liên quan đến việc tiêu hóa thức ăn kích thích tiết somatostatin Những yếu tố bao gồm: (1) glucose máu tăng, (2) axit amin tăng, (3) acid béo tăng, (4) tăng nồng độ số hormone tiêu hóa giải phóng từ đường tiêu hóa để đáp ứng với lượng thức ăn Lần lượt, Somatostatin có nhiều tác dụng ức chế như: Somatostatin hoạt động tại chỗ tiểu đảo Langerhans để ức chế tiết insulin glucagon Somatostatin giảm nhu động dày, tá tràng, túi mật Somatostatin giảm tiết hấp thu đường tiêu hóa Kết hợp tất thông tin, có ý kiến cho vai trò somatostatin mở rộng khoảng thời gian mà chất dinh dưỡng thức ăn hấp thu vào máu Đồng thời, tác dụng somatostatin làm yếu tiết insulin glucagon, giảm sử dụng chất dinh dưỡng hấp thụ mô, ngăn ngừa cạn kệt nhanh chóng thức ăn làm cho có sẵn thời gian dài Cũng cần phải nhắc lại somatostatin chất hóa học tương tự hormon ức chế hormone tăng trưởng, tiết vùng đồi ức chế tiết hormone tăng trưởng tuyến yên TỔNG KẾT SỰ ĐIỀU HÒA GLUCOSE MÁU Ở người bình thường, nồng độ glucose máu kiểm soát kỹ, thường khoảng 8090mg/100ml đói vào buổi sáng trước ăn Nồng độ tăng lên đến 120-140mg/100 ml sau bữa ăn, hệ thống thông tin phản hồi nhanh chóng đưa glucose máu quay trở lại mức độ kiểm soát, nồng độ glucose trở lại với mức độ kiểm soát, thường vòng sau hấp thu carbohydrates Ngược lại, tình trạng đói, chức tân tạo glucose gan cung cấp lượng đường cần thiết để trì nồng độ glucose máu lúc đói Các chế để đạt mức độ cao điều khiển trình bày chương tóm tắt sau: Các chức gan hệ thống đệm glucose máu quan trọng Đó là, lượng đường máu tăng lên đến nồng độ cao sau bữa ăn insulin tiết tăng lên, hai phần ba lượng đường hấp thu từ ruột gần lưu trữ dạng glycogen gan Sau đó, suốt thời gian tiếp theo, nồng độ glucose máu tiết insulin giảm, gan giải phóng glucose trở lại vào máu Bằng cách này, gan giảm biến động nồng độ glucose máu khoảng phần ba mức độ biến động chúng Trong thực tế, bệnh nhân có bệnh gan nặng, họ gần trì phạm vi hẹp nồng độ glucose máu Cả hai chức insulin glucagon hệ thống feedback kiểm soát quan trọng để trì nồng độ đường huyết bình thường Khi nồng độ glucose tăng cao, tăng tiết insulin làm cho nồng độ glucose máu giảm mức bình thường Ngược lại, giảm lượng glucose máu kích thích tiết glucagon; chức glucagon sau theo hướng ngược lại để tăng glucose bình thường Theo hầu hết điều kiện bình thường, chế feedback insulin quan trọng so với chế glucagon, trường hợp nạn đói sử dụng nhiều glucose tập thể dục tình căng thẳng khác, chế glucagon trở nên có giá trị Trong hạ đường huyết nặng, ảnh hưởng trực tiếp lượng đường máu thấp lên vùng đồi kích thích hệ thần kinh giao cảm Epinephrine tiết tuyến thượng thận làm tăng thêm phóng glucose từ gan, mà giúp bảo vệ chống hạ đường huyết nặng Cuối cùng, khoảng vài vài ngày, hormon tăng trưởng cortisol tiết để đáp ứng với hạ đường huyết kéo dài Cả hai làm giảm tỷ lệ sử dụng glucose hầu hết tế bào thể, chuyển đổi thay sử dụng lượng lớn chất béo Quá trình giúp trả lại nồng độ glucose máu bình thường Tầm quan trọng điều hòa đường huyết Người ta hỏi: "Tại trì nồng độ đường máu liên tục quan trọng, đặc biệt hầu hết mô chuyển sang sử dụng chất béo protein thành lượng thiếu hụt glucose?" Câu trả lời glucose chất thông thường sử dụng não, võng mạc biểu mô mầm tuyến sinh dục cần đủ số lượng để cung cấp cho chúng cách tối ưu với lượng cần thiết chúng Do đó, điều quan trọng trì nồng độ đường huyết mức đủ để cung cấp dinh dưỡng cần thiết Hầu hết glucose hình thành trình tân tạo đường thời gian bữa ăn sử dụng cho trình chuyển hóa não Thật vậy, điều quan trọng tuyến tụy không tiết insulin thời gian này; không, nguồn cung cấp glucose có sẵn tất vào bắp mô ngoại vi khác, để lại não mà không nguồn dinh dưỡng Nó quan trọng nồng độ glucose máu không tăng cao nhiều lý do: Glucose gây số lượng lớn áp suất thẩm thấu dịch ngoại bào, gia tăng nồng độ glucose đến giá trị mức gây nước nội bào đáng kể Mức độ cao nồng độ glucose máu gây glucose qua nước tiểu Mất glucose nước tiểu đa niệu thẩm thấu, làm suy yếu thể nước điện giải Tăng dài hạn glucose máu gây thiệt hại cho nhiều mô, đặc biệt mạch máu chấn thương mạch máu liên quan đến bệnh tiểu đường, không kiểm soát bệnh đái tháo dẫn đến tăng nguy đau tim, đột quỵ, bệnh thận giai đoạn cuối, mù lòa ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Đái tháo đường hội chứng suy yếu chuyển hóa carbohydrate, chất béo, chuyển hóa protein gây thiếu hụt insulin giảm độ nhạy cảm mô với insulin Có hai loại bệnh đái tháo đường: Bệnh tiểu đường type 1, gọi đái tháo đường phụ thuộc insulin, gây thiếu hụt tiết insulin Bệnh tiểu đường type 2, gọi đái tháo đường không phụ thuộc insulin, ban đầu giảm nhạy cảm mô đích với tác dụng chuyển hóa insulin giảm nhạy cảm với insulin thường gọi kháng insulin Trong hai loại bệnh tiểu đường, chuyển hóa tất thực phẩm thay đổi Các hiệu ứng tình trạng thiếu insulin kháng insulin đến trình chuyển hóa glucose ngăn chặn hấp thu sử dụng hiệu glucose hầu hết tế bào thể, ngoại trừ tế bào não Kết là, lượng đường máu tăng lên, việc sử dụng glucose tế bào ngày thấp hơn, tăng sử dụng chất béo protein ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE - THIẾU HỤT SẢN XUẤT INSULIN BỞI TẾ BÀO BETA ĐẢO TỤY Tổn thương tế bào beta đảo tụy bệnh làm suy yếu sản xuất insulin dẫn đến bệnh tiểu đường type Nhiễm virus rối loạn tự miễn tham gia vào việc phá hủy tế bào beta nhiều bệnh nhân bị bệnh tiểu đường type 1, di truyền đóng vai trò quan trọng việc xác định tính nhạy cảm tế bào beta để phá hủy chấn thương Trong số trường hợp, người có xu hướng di truyền thoái hóa tế bào beta chí nhiễm virus hay rối loạn tự miễn Sự khởi đầu thông thường bệnh tiểu đường type xảy vào khoảng 14 tuổi Hoa Kỳ, lý này, thường gọi bệnh tiểu đường vị thành niên Tuy nhiên, bệnh tiểu đường type xảy tuổi nào, kể tuổi trưởng thành, rối loạn dẫn đến phá hủy tế bào beta đảo tụy Bệnh tiểu đường type phát triển đột ngột, khoảng thời gian vài ngày vài tuần, với ba di chứng chính: (1) tăng mức độ glucose tăng máu, (2) tăng sử dụng chất béo cho lượng cho hình thành cholesterol gan, (3) suy giảm protein thể Khoảng 5-10% người bị đái tháo đường type Nồng độ glucose máu tăng cao bệnh đái tháo đường Việc thiếu insulin làm giảm hiệu việc sử dụng glucose ngoại vi tăng cường sản xuất glucose, nâng đường huyết lên đến 300-1200mg /100 ml Đường huyết tăng sau có nhiều hiệu ứng khắp thể Tăng gluose máu gây glucose nước tiểu Nồng độ cao đường máu gây nhiều glucose lọc vào ống thận lượng tái hấp thu, làm cho glucose xuất nước tiểu Điều thường xảy nồng độ glucose máu tăng 180mg/100ml, mức độ mà gọi "ngưỡng" cho xuất glucose nước tiểu Khi mức độ đường máu tăng lên đến 300-500 mg/100 ml giá trị phổ biến người mắc đái tháo đường nặng không điều trị, có 100 gram glucose bị qua nước tiểu ngày Tăng glucose máu gây nước Nồng độ cao đường máu (đôi cao tới 8-10 lần bình thường bệnh tiểu đường nặng không điều trị) gây nước tế bào nghiêm trọng khắp thể nước xảy phần glucose không khuếch tán dễ dàng thông qua màng tế bào, tăng áp lực thẩm thấu dịch ngoại bào gây chuyển nước khỏi tế bào Ngoài tác dụng nước trực tiếp lượng đường mức, mát glucose nước tiểu gây đa niệu thẩm thấu, nghĩa là, hiệu thẩm thấu glucose ống thận nhiều làm giảm tái hấp thu nước ống thận Hiệu tổng thể mát lớn nước nước tiểu, gây tình trạng nước dịch ngoại bào, gây tình trạng nước bên tế bào Như vậy, gây đa niệu (polyuria), nước nội bào ngoại bào Khát nước nhiều triệu chứng điển hình bệnh tiểu đường Nồng độ glucose cao kéo dài gây tổn thương mô Khi nồng độ glucose không kiểm soát kéo dài đái tháo đường, mạch máu nhiều mô khắp thể bắt đầu hoạt động bất thường trải qua thay đổi cấu trúc dẫn đến thiếu máu cung cấp cho mô tình hình dẫn đến tăng nguy tổn thương tim, đột quỵ, bệnh thận giai đoạn cuối: bệnh võng mạc mù lòa, thiếu máu hoại tử chi Nồng độ glucose cao mạn tính gây tổn thương cho nhiều mô khác Ví dụ, bệnh thần kinh ngoại vi, chức bất thường dây thần kinh ngoại biên, rối loạn chức hệ thống thần kinh tự chủ biến chứng thường gặp đái tháo đường kéo dài đái tháo đường không kiểm soát Những bất thường dẫn đến phản xạ tim mạch bị suy yếu, kiểm soát bàng quang bị suy yếu, giảm cảm giác chi, triệu chứng khác tổn thương thần kinh ngoại vi Cơ chế xác gây tổn thương mô bệnh tiểu đường chưa hiểu rõ có lẽ liên quan đến nhiều ảnh hưởng nồng độ glucose cao rối loạn chuyển hóa khác protein tế bào nội mô tế bào trơn mạch máu, mô khác Ngoài ra, tăng huyết áp, tổn thương thận thứ phát xơ vữa động mạch, bất thường chuyển hóa lipid thứ phát, thường phát triển bệnh nhân bị bệnh tiểu đường khuếch đại tổn thương mô nồng độ glucose tăng cao Đái tháo đường gây tăng sử dụng chất béo nhiễm toan chuyển hóa Sự thay đổi chuyển hóa carbohydrate, chất béo bệnh tiểu đường làm tăng giải phóng keto acid, chẳng hạn acid acetoacetic acid β-hydroxybutyric, vào huyết tương nhanh chúng bị bắt giữ bị oxy hóa tế bào mô Kết là, toan chuyển hóa phát triển từ keto acid dư thừa, đó, kết hợp với nước hình thành nước tiểu mức, gây nhiễm toan nặng Kịch dẫn nhanh tới hôn mê tiểu đường chết trừ bệnh nhân điều trị với lượng lớn insulin Tất trình bù đắp sinh lý xảy nhiễm toan chuyển hóa tiểu đường Bao gồm thở nhanh sâu, gây tăng thải carbon dioxide; chế giúp giảm nhiễm toan làm suy giảm dự trữ kiềm dịch ngoại bào Thận bù đắp cách giảm bicarbonate tiết tạo bicarbonate thêm vào để dịch ngoại bào Mặc dù nhiễm acid nặng xảy trường hợp nghiêm trọng bệnh tiểu đường không kiểm soát, độ pH máu giảm xuống 7,0, hôn mê nhiễm toan tử vong xảy vòng vài Những thay đổi tổng thể chất điện giải máu kết nhiễm toan tiểu đường nghiêm trọng hiển thị Hình 79-11 Sử dụng chất béo dư thừa gan xảy thời gian dài gây xuất lượng lớn cholesterol máu tăng lắng đọng cholesterol thành động mạch Tình trạng dẫn đến xơ cứng động mạch nặng tổn thương mạch máu khác, bàn luận trước Bệnh tiểu đường: Nguyên nhân suy giảm protein thể Giảm sử dụng glucose để sinh lượng dẫn đến tăng sử dụng giảm lượng lưu trữ protein chất béo Vì vậy, người bị đái tháo đường nghiêm trọng không điều trị sút cân nhanh chóng suy nhược (thiếu lượng) ăn nhiều thực phẩm (polyphagia) Nếu không điều trị, rối loạn chuyển hóa gây hao hụt nghiêm trọng mô thể tử vong vòng vài tuần ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE – KHÁNG INSULIN Bệnh tiểu đường type phổ biến so với type 1, chiếm khoảng 90% đến 95% tất bệnh nhân đái tháo đường Trong hầu hết trường hợp, khởi đầu bệnh tiểu đường type xảy sau tuổi 30, thường độ tuổi từ 50 đến 60, bệnh phát triển Do đó, hội chứng thường gọi bệnh tiểu đường khởi phát người trưởng thành Trong năm gần đây, nhiên, có gia tăng ổn định số lượng bệnh nhân trẻ, số trẻ 20 tuổi, bị bệnh tiểu đường type Xu hướng xuất có liên quan chủ yếu đến phổ biến ngày tăng bệnh béo phì, yếu tố nguy quan trọng bệnh tiểu đường type trẻ em người lớn Béo phì, kháng insulin, "hội chứng chuyển hóa" thường đứng trước phát triển bệnh tiểu đường type Ngược lại với bệnh tiểu đường type 1, bệnh tiểu đường type có tăng nồng độ insulin huyết tương Tăng insulin xảy phản ứng bù tế bào beta đảo tụy kháng insulin, nhạy cảm mô đích với tác dụng chuyển hóa insulin bị suy giảm Sự giảm sút làm suy yếu nhạy cảm insulin sử dụng carbohydrate lưu trữ, tăng glucose máu kích thích tăng bù tiết insulin Sự phát triển kháng insulin chuyển hóa glucose thường trình dần dần, bắt đầu với việc tăng cân mức béo phì Các chế liên kết béo phì với kháng insulin chưa chắn, nhiên Một số nghiên cứu cho đối tượng béo phì có thụ thể insulin hơn, đặc biệt bắp, gan mô mỡ xương, làm đối tượng nạc Tuy nhiên, hầu hết hầu hết kháng insulin xuất gây bất thường đường tín hiệu liên kết receptor với nhiều hiệu ứng tế bào Suy giảm tín hiệu insulin liên quan chặt chẽ với hiệu ứng độc hại tích tụ lipid mô xương gan kết việc tăng cân mức Kháng insulin phần loạt rối loạn chức mà thường gọi “ hội chứng chuyển hóa” bao gồm: (1) béo phì, đặc biệt tích tụ mỡ bụng; (2) kháng insulin; (3) tăng đường huyết lúc đói; (4) bất thường lipid máu, chẳng hạn tăng triglyceride máu giảm highdensity lipoprotein-cholesterol (HDL); (5) tăng huyết áp Tất đặc điểm hội chứng chuyển hóa có liên quan chặt chẽ đến tích tụ mô mỡ dư thừa khoang bụng xung quanh quan nội tạng Vai trò kháng insulin việc đóng góp vào số thành phần hội chứng chuyển hóa không chắn, rõ ràng đề kháng insulin nguyên nhân việc tăng nồng độ glucose máu Một hệ bất lợi hội chứng chuyển hóa bệnh tim mạch, bao gồm xơ vữa động mạch tổn thương đến quan khác thể Một số rối loạn chuyển hóa có liên quan đến tăng nguy bệnh tim mạch kháng insulin dẫn đến phát triển bệnh đái tháo đường type 2, nguyên nhân bệnh tim mạch Các yếu tố khác gây kháng insulin tiểu đường type Mặc dù hầu hết bệnh nhân tiểu đường type thừa cân có tích lũy đáng kể lượng mỡ nội tạng, kháng insulin nghiêm trọng tiểu đường type xảy kết nguyên nhân mắc phải di truyền khác làm suy yếu tín hiệu insulin mô ngoại vi (Bảng 79-2) Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), ví dụ, có liên quan với gia tăng rõ ràng sản xuất androgen buồng trứng đề kháng insulin PCOS rối loạn nội tiết phổ biến phụ nữ, ảnh hưởng đến khoảng 6% tất phụ nữ suốt đời sinh sản Mặc dù chế bệnh sinh PCOS không chắn, kháng insulin tăng insulin tìm thấy khoảng 80% phụ nữ bị ảnh hưởng Những hậu lâu dài bao gồm tăng nguy đái tháo đường, tăng lipid máu, bệnh tim mạch Dư thừa glucocorticoid (hội chứng Cushing) dư thừa hormone tăng trưởng (Bệnh to cực chi) làm giảm nhạy cảm mô khác với hiệu ứng chuyển hóa insulin dẫn đến phát triển bệnh tiểu đường Nguyên nhân di truyền bệnh béo phì kháng insulin, đủ nặng, dẫn đến bệnh tiểu đường type nhiều đặc trưng khác hội chứng chuyển hóa, bao gồm bệnh tim mạch Sự phát triển bệnh tiểu đường type kháng insulin kéo dài Với kháng insulin kéo dài nghiêm trọng, chí mức tăng insulin không đủ để trì điều hòa glucose bình thường Kết là, tăng đường huyết vừa phải xảy sau tiêu thụ carbohydrate giai đoạn sớm bệnh Trong giai đoạn sau bệnh tiểu đường type 2, tế bào beta đảo tụy trở nên "kiệt sức" bị tổn thương sản xuất đủ insulin để tránh tăng đường huyết nghiêm trọng hơn, đặc biệt sau người ăn bữa ăn giàu cacbohydrate Trên lâm sàng bệnh đái tháo đường có ý nghĩa không phát triển số người béo phì, họ có kháng insulin rõ ràng tăng glucose máu sau bữa ăn lớn bình thường; rõ ràng, tuyến tụy người sản xuất insulin đủ để ngăn chặn bất thường nghiêm trọng trình chuyển hóa glucose Tuy nhiên, người béo phì khác, tuyến tụy trở nên kiệt sức phải tiết lượng lớn insulin bị hư hại yếu tố liên quan đến tích tụ chất béo tuyến tụy, bệnh tiểu đường phát triển mạnh xảy Một số nghiên cứu cho yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng việc xác định tuyến tụy cá nhân trì sản lượng insulin cao nhiều năm qua cần thiết để tránh bất thường nghiêm trọng trình chuyển hóa glucose bệnh tiểu đường type Trong nhiều trường hợp, bệnh tiểu đường type điều trị hiệu quả, giai đoạn đầu, kết hợp với tập thể dục, hạn chế calo giảm cân, không cần sử dụng insulin ngoại sinh Những loại thuốc làm tăng độ nhạy cảm với insulin thiazolidinediones, thuốc ức chế sản xuất glucose gan, metformin, thuốc gây thêm giải phóng insulin tuyến tụy, sulfonylurea, sử dụng Tuy nhiên, giai đoạn sau bệnh tiểu đường type 2, tiêm insulin thường yêu cầu để kiểm soát mức độ đường huyết Thuốc bắt chước tác động incretin GLP-1 phát triển để điều trị bệnh tiểu đường type Những loại thuốc tăng cường tiết insulin dự định sử dụng kết hợp với thuốc trị đái tháo đường khác Một phương pháp điều trị ức chế enzyme dipeptidyl peptidase (DPP-4), làm bất hoạt GLP-1 GIP Bằng cách ngăn chặn hoạt động DPP-4, ảnh hưởng GLP-1 GIP kéo dài, dẫn đến tăng tiết insulin cải thiện kiểm soát đường huyết SINH LÝ CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bảng 79-3 so sánh vài đặc điểm lâm sàng đái tháo đường type type Phương pháp thường dùng để chẩn đoán đái tháo đường dựa thay đổi xét nghiệm máu xét nghiệm nước tiểu Glucose niệu Các xét nghiệm quy thông thường xét nghiệm định lượng phức tạp sử dụng để xác định lượng glucose bị nước tiểu Nói chung, người bình thường phát glucose nước tiểu, người bị bệnh tiểu đường phát lượng glucose nhỏ hay lớn nước tiểu, tương ứng với mức độ nghiêm trọng bệnh lượng carbohydrate dung nạp Mức độ insulin glucose lúc đói Đường huyết lúc đói vào buổi sáng sớm thường 80-90mg/100ml, 110mg/100ml coi giới hạn người bình thường Mức đường huyết lúc đói cao giá trị thường bệnh đái tháo đường đánh dấu kháng insulin Ở người có bệnh tiểu đường type 1, nồng độ insulin huyết tương thấp không phát đói chí sau bữa ăn Ở người có bệnh tiểu đường type 2, nồng độ insulin huyết tương cao bình thường vài lần thường tăng đến mức độ lớn sau uống lượng glucose tiêu chuẩn thử nghiệm dung nạp glucose (xem phần tiếp theo) Nghiệm pháp dung nạp glucose Như minh chứng đường cong phía hình 79-12, gọi "đường cong dung nạp glucose," người bình thường trạng thái đói, người dung nạp gram glucose cho kg trọng lượng thể, mức độ glucose máu tăng từ khoảng 90 mg/100 ml đến 120-140 mg /100ml rơi trở lại mức bình thường khoảng Một người mắc đái tháo đường, nồng độ glucose lúc đói hầy cao 110mg/100ml thường cao 140mg/100ml Thêm vào đó, kết nghiệm pháp dung nạp glucose luôn bất thường Sau uống glucose, người cho uống thuốc có gia tăng lớn nhiều với bình thường mức độ glucose máu, chứng minh đường cong hình 79-12, mức độ glucose rơi trở lại với giá trị kiểm soát sau 4-6 giờ; Hơn nữa, không thấp mức độ glucose chứng Sự giảm chậm đường cong thất bại việc giảm xuống mức chứng chứng minh (1) tăng tiết insulin bình thường sau dung nạp glucose không xảy (2) người bị giảm nhạy cảm với insulin Một chẩn đoán đái tháo đường thường thành lập sở đường cong vậy, bệnh tiểu đường type type phân biệt với định lượng insulin huyết tương, với nồng độ insulin huyết tương thấp phát có chẩn đoán bệnh tiểu đường type tăng bệnh tiểu đường loại Hơi thở Aceton Như Chương 69, lượng nhỏ axit acetoacetic máu, làm chất tăng đáng kể bệnh tiểu đường nặng, chuyển thành acetone Acetone dễ bay bay vào không khí thở Do đó, tiêu chuẩn thường xuyên dùng để chẩn đoán đái tháo đường type cách ngửi acetone thở bệnh nhân Ngoài ra, axit keto nước tiểu phát phương tiện, hóa chất, hỗ trợ định lượng chúng việc xác định mức độ nghiêm trọng bệnh tiểu đường Trong giai đoạn đầu bệnh tiểu đường type 2, nhiên, axit keto thường không sản xuất với số lượng dư thừa Tuy nhiên, kháng insulin trở nên trầm trọng việc sử dụng chất béo cho lượng tăng lên nhiều, axit keto sau sản xuất người bị bệnh tiểu đường type ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Hiệu điều trị tiểu đường type yêu cầu cung cấp đủ insulin để bệnh nhân có chuyển hóa carbohydrate, chất béo, protein bình thường tốt Insulin có số dạng Insulin "Thường xuyên" có thời gian tác dụng kéo dài 3-8 giờ, hình thức khác insulin (kết tủa với kẽm với dẫn xuất protein khác nhau) hấp thụ chậm từ chỗ tiêm có tác dụng kéo dài đến 10 đến 48 Thông thường, bệnh nhân bị bệnh tiểu đường type nặng cho liều loại insulin tác dụng dài ngày để làm tăng chuyển hóa carbohydrate tổng thể suốt ngày Số lượng bổ sung insulin thường xuyên sau đưa ngày lần mức đường huyết có xu hướng tăng cao, chẳng hạn vào ăn Như vậy, bệnh nhân cung cấp với mô hình điều trị cá nhân Trong khứ, insulin sử dụng để điều trị bắt nguồn từ tuyến tụy động vật Tuy nhiên, insulin người sản xuất trình tái tổ hợp DNA trở thành sử dụng rộng rãi khả miễn dịch nhạy cảm với insulin động vật tiến triển số bệnh nhân, hạn chế hiệu Ở người có bệnh tiểu đường type 2, ăn kiêng tập thể dục thường khuyến cáo nỗ lực để tạo cân đảo ngược đề kháng insulin Nếu chiến lược không thành công, thuốc dùng để tăng độ nhạy cảm insulin để kích thích tăng sản xuất insulin tuyến tụy, thảo luận trước Tuy nhiên Ở nhiều người, insulin ngoại sinh phải sử dụng để điều chỉnh nồng độ đường máu U ĐẢO TỤY – TĂNG INSULIN Mặc dù sản xuất insulin mức xảy nhiều bệnh tiểu đường, hậu u tuyến (adenoma) tiểu đảo Langerhans Khoảng 10 đến 15 phần trăm u tuyến ác tính, di từ tiểu đảo Langerhans lây lan khắp thể, gây sản xuất lượng lớn insulin ung thư nguyên phát di Thật vậy, số bệnh nhân cần 1000 gram glucose 24 để ngăn ngừa hạ đường huyết Shock insulin hạ đường huyết Như nhấn mạnh, hệ thống thần kinh trung ương thường tất nguồn lượng xuất phát từ trình chuyển hóa glucose insulin không cần thiết để sử dụng glucose Tuy nhiên, nồng độ cao insulin gây lượng đường máu giảm xuống mức thấp, trao đổi chất hệ thống thần kinh trung ương trở nên Do đó, bệnh nhân có khối u tiết insulin bệnh nhân bị bệnh tiểu đường, bệnh nhân dùng nhiều insulin cho họ, hội chứng gọi sốc insulin xảy sau Khi nồng độ glucose máu rơi vào khoảng từ 50 đến 70 mg/100 ml, hệ thống thần kinh trung ương thường trở nên dễ bị kích động hoạt động thần kinh nhạy cảm với mức độ hạ đường huyết Đôi gây hình thức khác ảo giác, thường xuyên bệnh nhân đơn giản trải qua căng thẳng cực độ, run rẩy toàn thân, vã mồ hôi Khi mức đường máu giảm xuống 20-50 mg/100 ml, bệnh nhân lên co giật ý thức Khi mức glucose rơi thấp hơn, co giật chấm dứt có trạng thái hôn mê Thật vậy, sử dụng quan sát lâm sàng đơn giản, khó để phân biệt hôn mê đái tháo đường kết nhiễm toan thiếu insulin hôn mê hạ đường huyết insulin dư thừa Hơi thở acetone và, hít thở sâu nhanh người tình trạng hôn mê đái tháo đường người tình trạng hôn mê hạ đường huyết Điều trị thích hợp cho bệnh nhân có sốc hạ đường huyết hôn mê tiêm tĩnh mạch trực tiếp số lượng lớn glucose điều trị thường mang đến cho bệnh nhân khỏi sốc phút Ngoài ra, Sử dụng glucagon (hoặc, hiệu hơn, epinephrine) gây thoái hóa glycogen gan làm tăng lượng đường máu vô nhanh chóng Nếu không chữa trị lập tức, thường xảy tổn thương vĩnh viễn cho tế bào thần kinh hệ thần kinh trung ương ... hai loại bệnh đái tháo đường: Bệnh tiểu đường type 1, gọi đái tháo đường phụ thuộc insulin, gây thiếu hụt tiết insulin Bệnh tiểu đường type 2, gọi đái tháo đường không phụ thuộc insulin, ban đầu... cải thiện kiểm soát đường huyết SINH LÝ CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bảng 79- 3 so sánh vài đặc điểm lâm sàng đái tháo đường type type Phương pháp thường dùng để chẩn đoán đái tháo đường dựa thay đổi... vài tuần ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE – KHÁNG INSULIN Bệnh tiểu đường type phổ biến so với type 1, chiếm khoảng 90% đến 95% tất bệnh nhân đái tháo đường Trong hầu hết trường hợp, khởi đầu bệnh tiểu đường