LATS 2014 nghiên cứu tác dụng của cao lỏng vị quản khang trên bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính

1 ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Vũ Minh Hoàn Nghiên cứu tác dụng cao lỏng Vị quản khang bệnh nhân viêm dày mạn tính Helicobacter pylori dƣơng tính Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62.72.60.01 Nghiên cứu sinh : Vũ Minh Hoàn Ngƣời hƣớng dẫn : PGS.TS Nguyễn Nhƣợc Kim ; TS Đặng Thị Kim Oanh 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm dày mạn tính (VDDMT) bệnh phổ biến giới nhƣ Việt Nam Sự phát nguyên nhân gây bệnh vi khuẩn Helicobacter pylori (H.P) đƣa đến phƣơng thức điều trị phải sử dụng kháng sinh kết hợp.VDDMT có H.P dƣơng tính chiếm tỷ lệ 20-30% dân số nƣớc công nghiệp 70-90% nƣớc phát triển Ở Pháp tỷ lệ nhiễm H.P chiếm 53% số ngƣời đến khám bệnh đƣợc nội soi tiêu hóa Tỷ lệ nhiễm H.P giảm vùng Châu Á- Thái Bình Dƣơng, nhƣng Việt Nam tỷ lệ nhiễm cao [1] Ở Việt Nam chƣa có theo dõi cộng đồng lớn, chƣa có theo dõi dọc, chủ yếu số liệu thống kê dựa nghiên cứu rải rác cộng đồng nhỏ Tỷ lệ nhiễm H.P lứa tuổi từ 15-75 56%- 75,2% với xét nghiệm huyết học tỷ lệ nhiễm thể bệnh qua nội soi ngƣời lớn vào khoảng 53-89,5% số bệnh viện thành phố lớn Tỷ lệ nhiễm H.P viêm dày mạn miền Bắc Việt Nam từ 53-72,8%; thành phố Hồ Chí Minh 64,7% [2],[3] Viêm dày mạn không đƣợc điều trị đặc biệt VDDMT Helicobacter pylori dƣơng tính dẫn đến biến chứng không lƣờng trƣớc Một yếu tố đƣợc coi tiền ung thƣ VDDMT có dị sản loạn sản ruột [2],[4] Hiện VDDMT Helicobacter pylori dƣơng tính đƣợc điều trị nội khoa Xu hƣớng chung loại trừ nguyên nhân gây bệnh, diệt vi khuẩn H.P, bình thƣờng hóa chức dày, nâng cao khả miễn dịch sinh học thể tăng cƣờng qúa trình tái tạo niêm mạc dày Các thuốc y học đại nhiều cho hiệu cao nhƣng tỷ lệ kháng thuốc H.P vấn đề quan tâm lớn nhà nghiên cứu.Vấn đề điều trị tiệt trừ H.P không đơn giản dùng thuốc kháng sinh mà phác đồ điều trị VDDMT H.P dƣơng tínhcó hiệu cần phải phối hợp thuốc với trƣờng hợp thất bại điều trị tiệt trừ H.P lần đầu phải dùng phác đồ điều trị thuốc Viêm dày mạn tính bệnh danh y học đại (YHHĐ) tình trạng tổn thƣơng niêm mạc dày, y học cổ truyền (YHCT) tình trạng rối loạn công tạng phủ Can, Tỳ, Vị thƣờng mô tả bệnh phạm trù “Vị quản thống” Nguyên nhân gây chứng Vị quản thống theo YHCT có nhiều tập trung vào nhóm nguyên nhân bao gồm nội nhân, ngoại nhân bất nội ngoại nhân Trong y học cổ truyền tên Helicobacter pylori nhƣng đối chiếu với chứng bệnh mà gây loại tà khí gây bệnh- nhiệt tà[5], [6],[7].Từ phát có mặt vi khuẩn Helicobacter pylori niêm mạc dày có thay đổi hẳn quan niệm nguyên nhân gây bệnh, nhƣ phƣơng thức điều trị theo y học đại y học cổ truyền Y học cổ truyền có nhiều phƣơng pháp để điều trị bệnh Các thuốc thảo dƣợc có khả diệt vi khuẩn H.P có nhiều đƣợc chứng minh thực nghiệm, lâm sàng có hiệu điều trị cao Bài thuốc Vị quản khang (VQK) đƣợc bƣớc đầu nghiên cứu đánh giá điều trị cho bệnh nhân Viêm dày mạn tính Bệnh viện Đa khoa Y học Cổ truyền Hà Nội có tác dụng cải thiện tốt triệu chứng lâm sàng nội soi dày Tuy nhiên chƣa có nghiên cứu cách toàn diện, hệ thống để khẳng định hiệu thuốc Vị quản khang bệnh nhân Viêm dày mạn tính H.P dƣơng tính Do nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: 1.Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn số tác dụng dược lý cao lỏng Vị quản khang động vật thực nghiệm 2.Nghiên cứu tác dụng điều trị cao lỏng Vị quản khang bệnh nhân viêm dày mạn tính Helicobacter pylori dương tính CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1.VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Nguyên nhân Viêm dày mạn tính tình trạng tổn thƣơng niêm mạc dày nhiều nguyên nhân khác đƣợc chia thành typ nguyên nhân: Typ A (Autoimmune): Do tự miễn Typ B (Bacteria): Do vi khuẩn Nguyên nhân gây viêm dày vi khuẩn Helicobacter pylori chiếm đến 70-80% [1],[3],[8] Typ C (Chemical) : Do thuốc hóa chất 1.1.1.1.Đặc điểm vi khuẩn H.P Helicobacter pylori (H.P) trực khuẩn Gram âm, hình cong hình chữ S, đƣờng kính từ 0,3- 1µm, dài 1,5-5 µm với 4-6 lông mảnh đầu, nhờ lông với hình thể mà H.P chuyển động môi trƣờng nhớt [8],[9], [10],[11] H.P thƣờng cƣ trú lớp nhày tập trung chủ yếu hang vị sau thân vị thấy H.P vùng có dị sản dày tá tràng Không thấy H.P bề mặt niêm mạc ruột vùng dị sản ruột dày H.P gắn chọn lọc vào vị trí đặc hiệu chất nhày vị trí glycerolipidic màng Nó sản sinh lƣợng lớn urease, lớn nhiều so với loại vi khuẩn khác, dày diện urease gần nhƣ đồng nghĩa với có mặt H.P H.P tăng trƣởng nhiệt độ 30-40 độ, chịu đƣợc môi trƣờng pH từ 5- 8,5 sống phần sâu lớp nhầy bao phủ niêm mạc dày, lớp nhày với bề mặt lớp tế bào biểu mô vùng nối tế bào Nhiễm H.P nhiễm khuẩn mạn tính thƣờng gặp ngƣời Tần suất nhiễm H.P thay đổi tùy theo tuổi, tình trạng kinh tế chủng tộc Ƣớc tính có khoảng nửa dân số giới bị nhiễm H.P , chủ yếu nƣớc phát triển với tần suất nhiễm cao từ 50-90% lứa tuổi >20 hầu hết trẻ em bị nhiễm độ tuổi từ 2-8 [1],[3],[12], Việt Nam thuộc vùng có tỷ lệ nhiễm H.P cao, vào khoảng> 70% ngƣời lớn Ở nƣớc phát triển tuổi bị nhiễm thƣờng >50 tuổi, chiếm 50% dân số[3] Tỷ lệ nhiễm H.P viêm dày mạn miền Bắc Việt Nam từ 53-72,8%; thành phố Hồ Chí Minh 64,7%[3] H.P đƣợc lây truyền qua nhiều đƣờng nhƣ: miệng-miệng, phânmiệng, dày-miệng dày- dày Ở nơi có điều kiện vệ sinh kém, nƣớc thức ăn bị nhiễm nguồn lây lan quan trọng ban đầu [1],[13],[14],[15] 1.1.1.2 Cơ chế gây bệnh H.P Nhờ hoạt động tiêm mao cấu trúc hình xoắn, vi khuẩn H.P dễ dàng di chuyển qua lớp niêm dịch vào lớp dƣới niêm mạc dày để tồn môi trƣờng acid dịch vị Sau vận động vào lớp nhày dày, H.P bám dính vào biểu mô tiết nhiều men urease, phân hủy urea thành ammoniac dày, gây kiềm hóa môi trƣờng xung quanh, giúp H.P tránh đƣợc công acid-pesin dịch vị Amoniac độc chất tế bào (cytotoxin) phân hủy thành phần chất nhầy dày Mặt khác, sau bám vào màng tế bào thông qua thụ thể, H.P tiết nội độc tố (endocytotoxin), gây tổn thƣơng trực tiếp tế bào biểu mô dày, gây thoái hóa, hoại tử, long tróc tế bào, tạo điều kiện để acid – pepsin thấm vào tiêu hủy, gây trợt loét [8],[16] Do H.P gây tổn thƣơng niêm mạc dày làm giảm tiết somatostatin Chất đƣợc sản xuất từ tế bào D có mặt nhiều nơi niêm mạc ống tiêu hóa có dày Lƣợng somatostatin giảm gây tăng gastrin máu từ tế bào G sản xuất ra, mà chủ yếu tăng gastrin-17(từ hang vị), gastrin -34 (từ tá tràng) tăng không đáng kể Hậu làm tăng tế bào thành thân vị, tăng tiết acid HCL kèm theo tăng hoạt hóa pepsinogen thành pepsin Đây yếu tố công chế bệnh sinh loét dày tá tràng H.P sản xuất nhiều yếu tố có tác dụng hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, giải phóng yếu tố trung gian hóa học viêm (các Interleukin, gốc oxy tự do), giải phóng yếu tố hoạt hóa tiểu cầu- chất trung gian quan trọng viêm, làm cho biểu mô phù nề hoại tử, long tróc, bị acid- pepsin ăn mòn dẫn đến trợt loét Cơ thể bị nhiễm H.P, sản xuất kháng thể chống lại H.P Các kháng thể lại gây phản ứng chéo với thành phần tƣơng tự tế bào biểu mô dày thể, gây tổn thƣơng niêm mạc dày[8],[13] Nhƣ tổn thƣơng niêm mạc dày H.P gây viêm loét dày qua chế khác nhau: thay đổ í dày, nhiễm độc trực tiếp từ sản phẩm vi khuẩn, phản ứng viêm với giải phóng nhiều sản phẩm phản ứng độc tố khác Nếu nhiễm trùng không đƣợc điều trị sau 10-20 năm teo niêm mạc dày, làm tăng pH dày lên 6-8 Các tuyến bị mất, viêm teo niêm mạc dày dị sản ruột, điều khởi đầu cho giai đoạn ác tính [2],[8],[17],[18] 1.1.1.3.Các phương pháp phát H.P Dựa sở phƣơng pháp có cần nội soi dày tá tràng hay không ngƣời ta chia thành hai nhóm gồm phƣơng pháp xâm phạm phƣơng pháp không xâm phạm [3],[12],[19],[20],[21],[22] *Các phương pháp xâm phạm + Xét nghiệm urease: Nhằm phát men urease H.P Xét nghiệm dƣơng tính có diện men urease làm giải phóng NH3, làm tăng pH biểu việc đổi màu thị từ vàng sang đỏ tía Đây xét nghiệm nhanh chóng, đơn giản, rẻ tiền hữu hiệu để chẩn đoán H.P Độ nhạy độ đặc hiệu > 95% [19],[22] + Nuôi cấy Nuôi cấy xét nghiệm đặc hiệu nhất, tiêu chuẩn vàng chẩn đoán nhiễm H.P Trong trƣờng hợp điều trị thất bại, nuôi cấy làm kháng sinh đồ xét nghiệm có ích gần nhƣ để đánh giá tình trạng kháng thuốc H.P Mặc dù độ đặc hiệu cao, đạt gần 100% nhƣng độ nhạy khác ảnh hƣởng yếu tố nhƣ mật độ vi khuẩn, điều kiện tiến hành nuôi cấy, môi trƣờng nuôi cấy [3],[12], [21],[22] + Chẩn đoán MBH Đây xét nghiệm đƣợc sử dụng rộng rãi để chẩn đoán nhiễm H.P, với phƣơng pháp nhuộm HE, Giemsa, Warthin-Starry Để tăng độ nhạy, dùng phƣơng pháp nhuộm hoá mô miễn dịch với kháng thể kháng H.P Độ nhạy độ đặc hiệu thử nghiệm > 95% Xét nghiệm cho phép đánh giá tổn thƣơng NMDD[3], [20] + Kỹ thuật PCR (Polymerase chain reaction): PCR kỹ thuật chẩn đoán có phòng thí nghiệm tiên tiến nhƣng chƣa thông dụng chẩn đoán nhiễm H.P Độ nhạy phƣơng pháp > 90% [20] *Các phương pháp không xâm phạm + Xét nghiệm thở C13 C14 Nghiệm pháp thở không phƣơng pháp chẩn đoán có độ nhạy độ đặc hiệu cao (> 90%) mà phƣơng pháp đơn giản, dễ chấp nhận thử nghiệm phụ thuộc vào nội soi Đây xét nghiệm thƣờng đƣợc sử dụng để đánh giá sau điều trị cho trẻ em Tuy nhiên, giá cao nên đƣợc sử dụng Việt Nam [3],[20] + Xét nghiệm tìm kháng thể kháng H.P huyết Đây thử nghiệm phƣơng pháp ELISA, thử nghiệm đƣợc sử dụng để phát kháng thể IgG kháng H P Xét nghiệm có độ nhạy 90% Nhƣng xét nghiệm huyết đƣợc sử dụng để chẩn đoán theo dõi sau điều trị tiệt trừ H.P kháng thể tồn từ tháng đến năm kể từ bị nhiễm H.P sau tiêu diệt[19] + Xét nghiệm tìm kháng thể H.P nƣớc tiểu Đây phƣơng pháp không xâm lấn nhằm phát kháng thể kháng vi khuẩn H.P nƣớc tiểu vòng 10 đến 20 phút phƣơng pháp thƣờng đƣợc sử dụng tầm soát nhiễm H P, độ nhạy đạt 80% độ đặc hiệu 90%, giá trị cho chẩn đoán, theo dõi sau điều trị diệt trừ H.P [3],[19] + Xét nghiệm kháng nguyên phân Đây thử nghiệm ELISA nhằm phát kháng nguyên H.P phân Độ nhạy 95% độ đặc hiệu 94% kể sau tiệt trừ H.P [3] 1.1.1.4.Chẩn đoán nhiễm H.P Hầu hết nghiên cứu H.P bệnh lý có liên quan tới nhiễm H.P thống chẩn đoán nhiễm H.P có phƣơng pháp chẩn đoán cho kết dƣơng tính [3],[21] 1.1.2 Định nghĩa chẩn đoán viêm dày mạn tính * Định nghĩa VDDMT bệnh tiến triển với biến đổi tế bào biểu mô dần tuyến hang vị, thân vị Sự biến đổi tế bào biểu mô dẫn tới dị sản ruột, loạn sản Định nghĩa không loại trừ trƣờng hợp bệnh tiến triển qua đợt tái phát xen kẽ với giai đoạn ổn định hay hoạt động hoạt động mạnh có nhiều bạch cầu đa nhân trung tính mô đệm mà trƣớc thƣờng dùng danh từ viêm dày cấp[23] *Chẩn đoán Triệu chứng lâm sàng VDDMT thƣờng kín đáo, triệu chứng có nhƣng không đặc hiệu.Triệu chứng hay gặp đau âm ỉ vùng thƣợng vị tính chất chu kỳ không đặc hiệu Ngoài đau âm ỉ thƣợng vị ngƣời bệnh có số triệu chứng khác nhƣ : đầy bụng, chậm tiêu, ợ hơi, ợ chua, tăng tiết nƣớc bọt, buồn nôn, nôn khan, ăn kém, mệt mỏi, đại tiện nát, lỏng táo bón…Trên thực tế khám lâm sàng có giá trị chẩn đoán viêm dày mạn tính [8],[9] Chẩn đoán viêm dày mạn tính chủ yếu dựa vào nội soi mô bệnh học Trong mô bệnh học tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định VDDMT [23], [24] Hình ảnh nội soi, mô bệnh học lâm sàng viêm dày mạn tính mối tƣơng quan, nhiều triệu chứng lâm sàng rầm rộ nhƣng tổn thƣơng lại nhẹ [8], [10],[11],[12] Các xét nghiệm dịch vị chụp dày có uống thuốc cản quang nƣớc ta dùng có giá trị chẩn đoán VDDMT 1.1.3 Phân loại viêm dày mạn Chẩn đoán viêm dày mạn tính xác dựa vào kết mô bệnh học Có nhiều phân loại dày khác đƣợc đề xuất ứng dụng từ trƣớc đến nhƣ phân loại theo Kimura, Whitehead, Sydney System, OLGA Mỗi cách phân loại có ƣu nhƣợc điểm riêng điều gây không khó khăn nghiên cứu, trao đổi thông tin ngƣời làm nội soi, nhà bệnh học tiêu hóa với [17], [25],[26] Hệ thống đánh giá viêm teo niêm mạc dày nội soi theo Kimura đời từ năm 1969 [17] Tuy nhiên giá trị lâm sàng hệ thống đƣợc khẳng định cách rõ rệt vòng thập niên qua với kết nghiên cứu cho thấy có tƣơng quan chặt biểu viêm teo niêm mạc nội soi đánh giá theo phân loại Kimura VDDMT đƣợc đánh giá theo hệ thống Sydney cải tiến nhƣ đánh giá nguy ung thƣ dày sau – 10 năm Hiện trung tâm nội soi giải phẫu bệnh Tiêu hóa Việt Nam đánh giá kết dựa theo hƣớng dẫn hệ thống phân loại Sydney năm 1990 hoàn thiện năm 1994, đƣợc áp dụng rộng rãi giới [25] 10 1.1.3.1 Phân loại viêm dày theo hệ thống Sydney System Hội nghị tiêu hóa giới tổ chức Sydney năm 1990 đƣa bảng phân loại viêm dày đến tháng 9/1994 có sửa đổi bổ xung với mục đích thống phân loại viêm dày sử dụng nhiều quốc gia.Hệ thống có phần gồm hệ thông phân loại dựa nội soi hệ thống phân loại MBH, hệ thống phân loại MBH đƣợc trọng [25],[27] *Tổn thương viêm dày dựa hình ảnh nội soi Theo phân loại Sydney nội soi cần xác định vị trí tổn thƣơng (Hang vị, thân vị, toàn dày), đánh giá tổn thƣơng với mức độ (nhẹ, vừa, nặng), xác định dạng tổn thƣơng dựa tổn thƣơng qua sát đƣợc soi sở ngƣời ta phân biệt typ viêm dày sau [27],[28]: + Viêm dày xung huyết: niêm mạc dày tính nhẵn bóng, lần sần, có mảng xung huyết, dễ chảy máu chạm đèn + Viêm dày trợt phẳng: Trên niêm mạc dày có nhiều trợt nông có giả mạc bám, có trợt nông chạy dài nếp niêm mạc + Viêm dày trợt lồi: có nếp gồ bề mặt niêm mạc dày, đỉnh lõm xuống có nếp niêm mạc phù nề phì đại có trợt nông + Viêm dày teo: nhìn thấy nếp niêm mạc mỏng mạch máu bơm căng Có thể nhìn thấy hình ảnh dị sản ruột (DSR) dƣới dạng đốm trắng + Viêm dày xuất huyết: Có đốm xuất huyết đám bầm tím chảy máu niêm mạc, chảy máu vào lòng dày + Viêm dày phì đại: niêm mạc tính nhẵn bóng nếp niêm mạc to, không xẹp bơm căng (nếp niêm mạc dày > 5mm) có đốm giả mạc bám + Viêm dày trào ngƣợc dịch mật: niêm mạc phù nề xung huyết, nếp niêm mạc phù nề phì đại có dịch mật dày * Viêm dày dựa mô bệnh học 135 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA CAO LỎNG VỊ QUẢN KHANG TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH HELICOBACTER PYLORI DƢƠNG TÍNH Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số: 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS-TS.NGUYỄN NHƢỢC KIM TS ĐẶNG THỊ KIM OANH 136 Hà Nội -2014 137 LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án tiến sĩ nhận đƣợc nhiều giúp đỡ thầy cô, bạn bè đồng nghiệp quan Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn tới: - Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Khoa Y học cổ truyền, Bộ môn Dƣợ ý- Trƣờng đại học Y Hà Nội - Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Đa khoa Y học cổ truyền Hà Nội, Sở khoa học Công nghệ Hà Nội tạo điều kiện cho trình học tập nghiên cứu đề tài - PGS- TS Nguyễn Nhƣợc Kim, TS Đặng Thị Kim Oanh thầy cô hƣớng dẫn giúp đỡ hoàn thành luận văn - PGS- TS Đỗ Thị Phƣơng- Trƣởng khoa YHCT- Trƣờng đại học Y Hà Nội dạy dỗ giúp đỡ năm học tập đóng góp nhữ kiế báu để hoàn thành luận án - PGS-TS Nguyễn Trọng Thông- chủ nhiệm môn Dƣợc Lý- Trƣờng đại học Y Hà Nội; PGS-TS Vũ Thị Ngọc Thanh ngƣời thầy giúp đỡ trình nghiên cứu thực nghiệm đóng góp nhữ kiế báu để hoàn thành luận án - Các thầy cô khoa Y học cổ truyền, Bộ môn giải phẫu bệnh trƣờng đại học Y Hà Nội, tập thể khoa Châm cứu, khoa Chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện Đa khoa Y học cổ truyền Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ trình nghiên cứu đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè, đồng nghiệp chia sẻ khó khăn, động viên trình học tập nghiên cứu Xin trân trọng cảm ơn! LỜI CAM ĐOAN 138 Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bố công trình khác Tác giả Vũ Minh Hoàn 139 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALT : Alanin Amino Transferase AST : Aspartate Amino Transferase BCĐNTT : Bạch cầu đa nhân trung tính CagA : Cytotoxin associate gene CS : Cộng DSR : Dị sản ruột HE : Hematoxylin Eosin H.P : Helicobacter pylori MBH : Mô bệnh học MIC : Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) n : Số lƣợng NXB : Nhà xuất NMDD : Niêm mạc dày PPI : Proton Pump Inhibitor (ức chế bơm proton) pp : Page TV : Thân vị Tr : trang VDDMT : Viêm dày mạn tính VQK : Vị quản khang YHCT :Y học cổ truyền YHHĐ :Y học đại WHO :Word Health organization 140 (Tổ chức y tế giới) MỤC LỤC Trang phụ bìa Các chữ viết tắt đề tài Mục lục Danh mục bảng, sơ đồ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1:TỔNG QUAN 1.1 Viêm dày mạn tính theo y học đại 1.1.1 Nguyên nhân 1.1.2 Định nghĩa chẩn đoán viêm dày mạn tính 1.1.3 Phân loại viêm dày mạn tính 1.1.4 Điều trị VDDMT có H.P dƣơng tính 12 1.1.5 Tình hình nghiên cứu điều trị VDDMT theo YHHĐ 16 1.2.Bệnh viêm dày mạn tính chứng Vị quản thống YHCT 18 1.2.1 Nguyên nhân chế bệnh sinh chứng Vị quản thống 18 1.2.2 Chẩn đoán VDDMT theo YHCT 21 1.2.3 Phân loại thể bệnh theo YHCT 22 1.2.6 Điều trị VDDMT theo YHCT 23 1.3.Tình hình nghiên cứu thuốc YHCT có khả diệt H.P 25 1.3.1.Các nghiên cứu thực nghiệm 25 1.3.2.Các nghiên cứu lâm sàng 26 1.4 Tổng quan thuốc nghiên cứu Vị quản khang 29 1.4.1 Cơ sở lý luận thuốc nghiên cứu 29 1.4.2 Tính vị thuốc 30 141 CHƢƠNG 2: CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN 35 CỨU 2.1.Chất liệu nghiên cứu 35 2.1.1.Thuốc nghiên cứu 35 2.1.2 Phƣơng tiện trang thiết bị nghiên cứu 35 2.2 Đối tƣợng nghiên cứu 37 2.2.1.Động vật thực nghiệm 37 2.2.2 Bệnh nhân nghiên cứu 37 2.3.Phƣơng pháp nghiên cứu 39 2.3.1 Phƣơng pháp nghiên cứu độc tính cấp bán trƣờng diễn 39 2.3.2.Phƣơng pháp nghiên cứu tác dụng dƣợc lý Vị quản khang 40 2.3.3 Phƣơng pháp nghiên cứu tác dụng điều trị VDDMT H.P dƣơng tính 44 2.3.4.Phƣơng pháp đánh giá kết nghiên cứu 47 2.3.5 Phƣơng pháp xử lý số liệu 49 Địa điểm tiến hành nghiên cứu 49 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 49 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50 3.1 Kết nghiên cứu độc tính VQK 50 3.1.1.Kết nghiên cứu độc tính cấp 50 3.1.2.Kết nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn 51 3.2 Kết nghiên cứu số tác dụng dƣợc lý thuốc VQK 61 3.2.1 Kết nghiên cứu tác dụng giảm đau 61 3.2.2 Kết nghiên cứu tác dụng chống viêm bảo vệ niêm mạc dày 63 3.2.3.Kết nghiên cứu tác dụng ức chế vi khuẩn Helicobacter 65 3.3 Kết nghiên cứu bệnh nhân VDDMT H.P dƣơng tính 65 3.3.1 Đặc điểm bệnh nhân trƣớc điều trị 66 3.3.2 Kết điều trị bệnh nhân 68 3.3.3 Kết nghiên cứu hai nhóm bệnh YHCT 71 142 3.3.4.Kết theo dõi tác dụng không mong muốn 77 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 78 4.1.Kết nghiên cứu độc tính VQK 78 4.1.1.Kết độc tính cấp thuốc VQK 78 4.1.2.Kết độc tính bán trƣờng diễn thuốc VQK 78 4.2 Bàn luận tác dụng dƣợc lý VQK 82 4.2.1.Tác dụng giảm đau 82 4.2.2.Tác dụng bảo vệ niêm mạc dày 85 4.2.4.Tác dụng diệt vi khuẩn Helicobacter pylori 86 4.3.Bàn luận tác dụng điều trị bệnh nhân 88 4.3.1.Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 89 4.3.2.Tác dụng điều trị bệnh nhân VDDMT H.P dƣơng tính 94 4.4 Bàn luận tác dụng diệt Helicobacter pylori 103 4.5.Tác dụng không mong muốn thuốc VQK 107 KẾT LUẬN 110 KIẾN NGHỊ 112 DANH MỤC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 113 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 143 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phác đồ diệt trừ Helicobacter pylori 15 Bảng 3.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp VQK 50 Bảng 3.2 Ảnh hƣởng VQK đến trọng lƣợng thỏ 51 Bảng 3.3 Ảnh hƣởng VQK đến số lƣợng hồng cầu, hàm lƣợng huyết sắc tố 52 hematocrit máu thỏ Bảng 3.4 Ảnh hƣởng VQK đến số lƣợng bạch cầu máu thỏ 53 Bảng 3.5 Ảnh hƣởng VQK đến công thức bạch cầu máu thỏ 53 Bảng 3.6 Ảnh hƣởng VQK đến số lƣợng tiểu cầu máu thỏ 54 Bảng 3.7 Ảnh hƣởng VQK đến hoạt độ ALT AST máu thỏ 55 Bảng 3.8.Ảnh hƣởng VQK đến nồng độ Bilirubin toàn phần 56 Bảng 3.9.Ảnh hƣởng VQK đến nồng độ Albumin toàn phần 56 Bảng 3.10.Ảnh hƣởng VQK đến nồng độ Cholesterol 57 Bảng 3.11 Ảnh hƣởng VQK đến nồng độ Creatinin 57 Bảng 3.12 Ảnh hƣởng VQK lên thời gian phản ứng với nhiệt chuột 61 Bảng 3.13.Ảnh hƣởng VQK lên số quặn đau chuột nhắt trắng 62 Bảng 3.14 Tác dụng bảo vệ niêm mạc dày VQK chuột cống 63 144 Bảng 3.15 Mức độ ức chế vi khuẩn H.P VQK 65 Bảng 3.16 Sự phân bố bệnh nhân theo tuổi đời 66 Bảng 3.17 Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 67 Bảng 3.18 Sự liên quan đến tiền sử gia đình 67 Bảng 3.19 Định khu tổn thƣơng nội soi trƣớc điều trị 67 Bảng 3.20 Sự phân bố hình thái viêm MBH trƣớc điều trị 68 Bảng 3.21 Sự thay đổi triệu chứng trƣớc sau điều trị VQK 68 Bảng 3.22 Hình ảnh nội soi trƣớc sau điều trị VQK 69 Bảng 3.23.Mức độ viêm hoạt động MBH trƣớc sau điều trị VQK 69 Bảng 3.24 Mức độ H.P trƣớc sau điều trị VQK 70 Bảng 3.25.Sự thay đổi số số huyết học sinh hóa trƣớc sau điều trị 70 Bảng 3.26 Hình ảnh tổn thƣơng nội soi trƣớc điều trị hai nhóm 71 Bảng 3.27 Sự phân bố hình thái viêm MBH trƣớc điều trị hai nhóm 71 Bảng 3.28 Mức độ viêm hoạt động MBH trƣớc điều trị hai nhóm 72 Bảng 3.29 Mức độ H.P (+) MBH trƣớc điều trị hai nhóm 72 Bảng 30 Hiệu mức độ viêm hoạt động hai nhóm 73 Bảng 3.31 Hiệu diệt H.P hai nhóm 74 Bảng 3.32.Sự biến đổi chất lƣỡi trƣớc sau điều trị hai nhóm 75 Bảng 3.33.Sự biến đổi màu sắc rêu lƣỡi trƣớc sau điều trị hai nhóm 76 Bảng 3.34 Kết theo dõi tác dụng không mong muốn 77 Bảng 4.1.Tham khảo kết diệt H.P với số nghiên cứu thuốc YHCT 105 Bảng 4.2.Tham khảo kết diệt H.P với số nghiên cứu thuốc YHHĐ 106 DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Trang Ảnh 3.1.Hình ảnh vi thể gan lô chứng 58 Ảnh 3.2.Hình ảnh vi thể gan lô trị 59 145 Ảnh 3.3.Hình ảnh vi thể thận lô chứng 60 Ảnh 3.4.Hình ảnh vi thể thận thỏ lô trị 60 Ảnh 3.5.Hình ảnh đại thể dày chuột mô hình gây loét bằngIndomethacin 64 Ảnh 3.6.Hình ảnh vi thể dày chuột mô hình gây loét Indomethacin 64 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 3.1 Sự phân bố giới tính 66 Biểu đồ 3.2.So sánh mức độ hoạt động viêm hai nhóm sau điều trị 73 Biểu đồ 3.3 So sánh mức độ H.P sau điều trị hai nhóm 74 Biểu đồ 3.4.So sánh thay đổi chất lƣỡi sau điều trị hai nhóm 75 Biểu đồ 3.5.So sánh thay đổi màu sắc rêu lƣỡi hai nhóm 76 146 PHỤ LỤC 3: TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CAO LỎNG VỊ QUẢN KHANG Công thức định mức cho 100ml thành phẩm Hoàng liên (Rhizoma Coptidis) 13,3g Ngô thù (Fructus Evodiae rutaecarpae) 4,4 g Bán hạ ( Rhizoma Typhonii trilobati ) (chế) 13,3g Trần bì (Pericarpium Citri deliciosae ) 8,8 g Bạch linh (Poriae ) 13,3g Cam thảo (Radix Glycyrrhizae) 6,7 g Huyền hồ (Tuber Corydalis ) 13,3g Nga truật ( Rhizoma Curcumae Zedoariae) 13,3g Ô tặc cốt (Os Sepiae) 13,3g Bào chế - Chọn lựa dƣợc liệu đạt DĐVN IV bào chế: +Bán hạ chế (Thanh bán hạ): Bán hạ làm phân loại to nhỏ, lấy loại có kích cỡ, ngâm dung dịch phèn chua 8% không lõi trắng vị thuốc gây cảm giác tê nhẹ Lấy ra, rửa sạch, cắt thành lát mỏng sấy khô +Trần bì bỏ màng trắng, rửa chỉ, vàng +Ô tặc cốt bỏ vỏ cứng ngoài, rửa thái nhỏ, phơi khô +Ngô thù, rửa phơi khô +Huyền hồ loại bỏ tạp chất, rửa sạch, ủ mềm, giã nhỏ +Bạch linh ngâm, rửa sạch, đồ cho mềm, thái miếng, phơi khô + Nga truật rửa sạch, đồ mềm, thái mỏng phơi khô +Cam thảo rửa sạch, thái lát phơi khô 147 +Hoàng liên chải rửa sạch, ủ vừa mềm, thái mỏng phơi râm cho khô - Cho toàn dƣợc liệu bào chế cho vào nồi, đổ ngập nƣớc mặt dƣợc liệu 10cm, đun sôi nhiệt độ 1000 C Sau đun nhỏ lửa âm ỉ thời gian đồng hồ đƣợc nƣớc Chắt lấy nƣớc, lọc qua vải, để lắng 3- giờ, gạn lấy nƣớc thứ Cô dần nƣớc lại Bã lại, đổ ngập nƣớc sôi đun sau chắt, lọc, để lắng, gạn lấy nƣớc thứ tiếp tục đun nhƣ chắt gạn lấy nƣớc thứ Đổ phần dịch chiết cô với gọi dịch chiết toàn phần nhiệt độ 800 C đƣợc cao lỏng tỷ lệ 1:1 Thêm chất bảo quản acid bezoic 1%, lọc đóng chai 90ml đƣợc tiệt trùng Kiểm nghiệm thành phẩm dán nhãn Chất lƣợng thành phẩm - Tính chất: Dung dịch màu vàng sánh, vị đắng, mùi thơm dƣợc liệu - Độ đồng nhất: Thuốc sánh đồng nhất, váng mốc, bã dƣợc liệu vật lạ - Tỷ trọng (ở 200 C): 1,08 - 1,13 - Thể tích: 90 ml - Định tính: phải thể phép thử định tính Bán hạ, Hoàng liên, Cam thảo - Độ nhiễm khuẩn: Đạt yêu cầu quy định phụ lục 13.6- DĐVN IV - Bảo quản: Đựng lọ kín để nơi mát 148 PHỤ LỤC 4: Hình ảnh vị thuốc thành phần Vị quản khang Huyền hồ (Tuber Corydalis ) Trần bì (Pericarpium Citri reticulatae perenne ) Ngô thù (Fructus Evodiae rutaecarpae) Hoàng liên (Rhizoma Coptidis) Bạch linh Bán hạ (Rhizoma Typhonii trilobati ) Nga truật ( Rhizoma Curcumae zedoari) Ô tặc cốt (Os Sepiae) Cam thảo 149 (Poriae ) (Radix Glycyrrhizae) ... thuốc Vị quản khang bệnh nhân Viêm dày mạn tính H.P dƣơng tính Do nghiên cứu đề tài với mục tiêu sau: 1 .Nghiên cứu độc tính cấp, độc tính bán trường diễn số tác dụng dược lý cao lỏng Vị quản khang. .. 2 .Nghiên cứu tác dụng điều trị cao lỏng Vị quản khang bệnh nhân viêm dày mạn tính Helicobacter pylori dương tính 4 CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1.VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Nguyên nhân. .. soi dày Tuy nhiên chƣa có nghiên cứu cách toàn diện để khẳng định hiệu diệt H.P thuốc Vị quản khang bệnh nhân Viêm dày mạn tính H.P dƣơng tính Để thuận tiện nghiên cứu ổn định thành phẩm sử dụng