ĐA TRỊ LIỆU TRONG ĐỘNG KINH BS Lê Thụy Minh An BM Thần Kinh - Đại học Y Dược TP HCM “The combination of bromide with other drugs are of much value in the treatment of epilepsy In many cases a greater effect is produced by the combination than by other drugs given alone” (William Gowers, 1881) ĐẠI CƯƠNG Mục tiêu điều trị bệnh động kinh • Không có • Không tác dụng phụ • Với thuốc chống động kinh (đơn trị liệu) Shorvon S The Choice of Drugs and Approach to Drug Treatment in Partial Epilepsy In: Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E (eds) The Treatment of Epilepsy 2nd Edit Oxford: Blackwell Publishing, 2004; pp 317-333 ĐẠI CƯƠNG • NICE khuyến cáo nên điều trị với thuốc chống động kinh (đơn trị liệu) Khi trị liệu khởi đầu thất bại, đổi đơn trị liệu khác [2004] • Đa trị liệu khuyến cáo nên xem xét đơn trị liệu không hết Nếu thử nghiệm phối hợp thuốc không mang lại lợi ích rõ ràng, điều trị nên xem xét lại (đơn hay đa trị liệu) để phù hợp với bệnh nhân, cân hiệu giảm động kinh tác dụng phụ [2004] • Khuyến cáo Hội Thần kinh Hoa Kì/Hội Động Kinh Hoa Kì (AAN/AES) sử dụng thuốc chống động kinh thứ hai với động kinh kháng trị ĐẠI CƯƠNG • Đơn trị liệu chiếm ưu ưu điểm: • Không có tương tác thuốc • Tăng cường việc tuân thủ điều trị • Giảm tác dụng phụ • Giảm nguy dị tật thai nhi • Hiện chưa có chứng điều trị đa trị liệu động kinh chẩn đoán ĐẠI CƯƠNG • Thuật ngữ: Đa trị liệu hợp lý “Rational polytherapy” • Điều trị với nhiều thuốc, danh từ dùng điều trị động kinh • Sự phối hợp đa trị liệu hợp lý, khoa học thuốc có chế tác dụng khác Erik K St Louis, Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug, Current Neuropharmacology,2009,7,96-105 Tuy chế tác dụng số thuốc chống động kinh chưa rõ việc phối hợp thuốc chống động kinh khác chế nguyên tắc phối hợp thuốc • Thuốc tác dụng kênh Ion • Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine • Thuốc tác dụng tăng cường hệ thống GABA • Phenobarbital, Vigabatrine, Valproate • Thuốc tác dụng ức chế Glutamate • Felbamate • Cơ chế tác dụng khác nhiều chế phối hợp • Levetiracetam, Topiramate Phối hợp Desirability Rationale Phenytoin hay Carbamazepine, phối hợp Lamotrigine - Các thuốc cảm ứng men giảm nồng độ LTG, tăng độc tính thần kinh Oxcarbazepine - Các thuốc cảm ứng men giảm nồng độ OXC, OXC ức chế CYP 2C19 tăng nồng độ PHT, tăng tác dụng độc thần kinh Topiramate - Các thuốc cảm ứng men giảm nồng độ TPM, TPM ức chế CYP 2C19 tang nồng độ PHT, tăng tác dụng độc thần kinh Levetiracetam + Hiệp đồng với CBZ Erik K St Louis, Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug, Current Neuropharmacology,2009,7,96-105 Phối hợp Desirability Rationale Lamotrigine hay Oxcarbazepine, với Gabapentine ++ Hiệp đồng Pregabalin ++ Hiệp đồng Levetiracetam ++ Hiệp đồng Topiramate + Hiệp đồng Zonisamide +/- Có thể tương hỗ, chế tác dụng tương tự Erik K St Louis, Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug, Current Neuropharmacology,2009,7,96-105 Phối hợp Desirability Rationale Valproate, với Phenytoin - Tăng nồng độ PHT tự tác dụng phụ thần kinh, nhiên số nghiên cứu hồi cứu cho thấy tác dụng hiệp đồng Carbamazepine - VPA tăng CBZ-epoxide, chế tác dụng tương tự Lamotrigine +/- Nghiên cứu lâm sàng cho thấy hiệu quả, nhiên tăng nguy dị ứng da Topiramate +/- Có thể triệt tiêu tác dụng phụ tăng cân, tăng tác dụng phụ độc thần kinh Levetiracetam ++ Hiệp đồng Zonisamide + Hiệp đồng Erik K St Louis, Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug, Current Neuropharmacology,2009,7,96-105 • Brodie cs nghiên cứu 357 BN chưa đáp ứng với đơn trị liệu sodium valproate (VPA, n=117), carbamazepine (CBZ, n=129), phenytoin (PHT, n=92) or phenobarbital (PB, n=9) thay dần lamotrigine (LTG) (1997) Seizure - European Journal of Epilepsy 2011 20, 369-375DOI: (10.1016/j.seizure.2011.01.004) Fig Seizure - European Journal of Epilepsy 2011 20, 369-375DOI: (10.1016/j.seizure.2011.01.004) Copyright © 2011 British Epilepsy Association Terms and Conditions • Một nghiên cứu tiền cứu so sánh đơn trị liệu phối hợp hai thuốc Carbamazepine Valproate điều trị bệnh nhân bị động kinh thực Deckers cộng (2001) • Phối hợp thuốc cho hiệu đơn trị liệu với liều thấp • Không có khác biệt tác dụng phụ so với đơn trị liệu • Tuy nhiên số bệnh nhân (130 bn) • Nghiên cứu lại bị trích thực bệnh nhân bị động kinh, đối tượng đa trị liệu L P Deckers Monotherapy versus Polytherapy for Epilepsy: A Multicenter Double-Blind Randomized Study, Epilepsia, 42(11):1387–1394, 2001 • Cochrane đánh giá hiệu tác dụng phụ gabapentine điều trị phối hợp động kinh cục kháng thuốc qua nghiên cứu gộp • Kết quả: Hiệu giảm 50% tần số động kinh gấp 1.89 lần nhóm chứng Al-Bachari S, Pulman J, Hutton JL, Marson AG Gabapentin add-on for drug-resistant partial epilepsy Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue Art No.: CD001415 DOI: 10.1002/14651858.CD001415.pub2 • Nghiên cứu Murri cs (1995) 40 BN động kinh cục điều trị carbamazepine Vigabatrin thuốc phối hợp tháng • Kết quả: Có giảm rõ rệt số động kinh từ trung bình 13 cơn/ tháng cơn/tháng vào tháng cuối (p