Đa trị liệu trong động kinh

[2004]• Khuyến cáo của Hội Thần kinh Hoa Kì/Hội Động Kinh Hoa Kì AAN/AES sử dụng thuốc chống động kinh thứ hai với động kinh kháng trị... ĐẠI CƯƠNG• Đơn trị liệu vẫn chiếm ưu thế vì các

ĐA TRỊ LIỆU TRONG ĐỘNG KINH

BS Lê Thụy Minh An

BM Thần Kinh - Đại học Y Dược TP HCM

“The combination of bromide with other drugs are of much value in

the treatment of epilepsy In many cases a greater effect is produced by the combination than by other drugs given alone”

(William Gowers, 1881)

ĐẠI CƯƠNG

Mục tiêu của điều trị bệnh động kinh

Shorvon S The Choice of Drugs and Approach to Drug Treatment in Partial Epilepsy In: Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E (eds) The Treatment of Epilepsy 2nd Edit Oxford: Blackwell Publishing, 2004; pp 317-333

bệnh nhân, cân bằng giữa hiệu quả giảm cơn động kinh và tác dụngphụ [2004]

• Khuyến cáo của Hội Thần kinh Hoa Kì/Hội Động Kinh Hoa Kì

(AAN/AES) sử dụng thuốc chống động kinh thứ hai với động kinh

kháng trị

ĐẠI CƯƠNG

• Đơn trị liệu vẫn chiếm ưu thế vì các ưu điểm:

• Không có tương tác thuốc

• Tăng cường việc tuân thủ điều trị

• Giảm tác dụng phụ

• Giảm nguy cơ dị tật thai nhi

• Hiện tại vẫn chưa có bằng chứng điều trị đa trị liệu trên động kinhmới chẩn đoán

ĐẠI CƯƠNG

• Thuật ngữ: Đa trị liệu hợp lý “Rational polytherapy”

• Điều trị với nhiều hơn một thuốc, danh từ này được dùng đầu tiêntrong điều trị động kinh

• Sự phối hợp đa trị liệu hợp lý, khoa học của các thuốc có cơ chếtác dụng khác nhau

Tuy cơ chế tác dụng của một số thuốc chống động kinh còn chưa rõ nhưng việc phối hợp thuốc chống động kinh khác cơ chế là nguyên tắc cơ bản khi phối hợp thuốc

Phối hợp Desirability Rationale

Phenytoin hay Carbamazepine, phối hợp

Lamotrigine - Các thuốc cảm ứng men giảm nồng độ LTG, tăng độc tính

thần kinh

Oxcarbazepine - Các thuốc cảm ứng men giảm nồng độ OXC, OXC ức chế CYP

2C19 và tăng nồng độ PHT, tăng tác dụng độc thần kinh

Topiramate - Các thuốc cảm ứng men giảm nồng độ TPM, TPM ức chế CYP

2C19 và tang nồng độ PHT, tăng tác dụng độc thần kinh Levetiracetam + Hiệp đồng với CBZ

Phối hợp Desirability Rationale

Lamotrigine hay Oxcarbazepine, với

Gabapentine ++ Hiệp đồng

Pregabalin ++ Hiệp đồng

Levetiracetam ++ Hiệp đồng

Topiramate + Hiệp đồng

Zonisamide +/- Có thể tương hỗ, cơ chế tác dụng tương tự

Erik K St Louis, Truly “Rational” Polytherapy: Maximizing Efficacy and Minimizing Drug, Current

Neuropharmacology,2009,7,96-105

Phối hợp Desirability Rationale

Valproate, với

Phenytoin - Tăng nồng độ PHT tự do và tác dụng phụ thần kinh,

tuy nhiên một số nghiên cứu hồi cứu cho thấy tác dụng hiệp đồng

Carbamazepine - VPA tăng CBZ-epoxide, cơ chế tác dụng tương tự

Lamotrigine +/- Nghiên cứu lâm sàng cho thấy hiệu quả, tuy nhiên

tăng nguy cơ dị ứng da

Topiramate +/- Có thể triệt tiêu tác dụng phụ tăng cân, tăng tác dụng

phụ độc thần kinh Levetiracetam ++ Hiệp đồng

Zonisamide + Hiệp đồng

NGHIÊN CỨU VỀ ĐA TRỊ LIỆU

• Về lý thuyết thì có nhiều lợi điểm khi phối hợp thuốc, nhưng thực tế ít có các nghiên cứu chứng minh hiệu quả của đa trị liệu.

• Hầu hết những nghiên cứu đa trị liệu là nghiên cứu hồi cứu, không nhóm chứng.

• Nghiên cứu của Brodie và Kwan trên 470 bệnh nhân động kinh mới chẩn đoán

• Đơn trị liệu với thuốc thứ 1: 47% hết cơn

• Đơn trị liệu với thuốc thứ 2: 13% hết cơn

• Đơn trị liệu với thuốc thứ 3: 1% hết cơn

• Phối hợp hai thuốc 3% hết cơn

• Tổng số 64% hết cơn

Kwan P, Brodie MJ Early identification of refractory epilepsy N Engl J Med 2000;342:314–319

Nghiên cứu Cramer (1983)

• 89 bệnh nhân là các trường hợp đã kháng trị với đơn trị liệu bằngmột thuốc chống động kinh được sử dụng với liều tối đa chấp

• Brodie và cs nghiên cứu 357 BN chưa đáp ứng với đơn trị liệu sodium

valproate (VPA, n=117), carbamazepine (CBZ, n=129), phenytoin

(PHT, n=92) or phenobarbital (PB, n=9) sẽ được thay thế dần bằng

lamotrigine (LTG) (1997)

Seizure - European Journal of Epilepsy 2011 20, 369-375DOI: (10.1016/j.seizure.2011.01.004)

Fig 2

• Một nghiên cứu tiền cứu so sánh đơn trị liệu và phối hợp hai thuốcCarbamazepine và Valproate trong điều trị bệnh nhân mới bị độngkinh được thực hiện bởi Deckers và cộng sự (2001)

• Phối hợp thuốc cho cùng hiệu quả như đơn trị liệu nhưng với liềuthấp hơn

• Không có khác biệt về tác dụng phụ so với đơn trị liệu

• Tuy nhiên số bệnh nhân quá ít (130 bn)

• Nghiên cứu này lại bị chỉ trích vì thực hiện trên bệnh nhân mới bịđộng kinh, đây không phải là đối tượng của đa trị liệu

L P Deckers Monotherapy versus Polytherapy for Epilepsy: A Multicenter Double-Blind Randomized Study,

Epilepsia, 42(11):1387–1394, 2001

• Cochrane đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của gabapentine trongđiều trị phối hợp động kinh cục bộ kháng thuốc qua một nghiên cứugộp.

• Kết quả: Hiệu quả giảm trên 50% tần số cơn động kinh gấp 1.89 lầnnhóm chứng

• Nghiên cứu của Murri và cs (1995) trên 40 BN động kinh cục bộ đangđiều trị carbamazepine Vigabatrin là thuốc phối hợp đầu tiên trong 6 tháng.

• Kết quả: Có sự giảm rõ rệt số cơn động kinh từ trung bình 13 cơn/ tháng còn 3 cơn/tháng vào tháng cuối (p<0.01) 7 BN hết cơn (17,5%)

L Murri et al.,Vigabatrin as First Add-On Treatment in Carbamazepine-Resistant Epilepsy Patients,

Acta Neurol Scand Suppl 162, 40-42 1995

Nghiên cứu của Goel và Mittal trên 2249 BN động kinh từ 2001 đến

2010 cho thấy:

• 1324 (58.9%) hết cơn với đơn trị liệu

• 532 (23.7%) hết cơn khi dùng hai thuốc

• Chỉ 45 (2%) kiểm soát tốt hơn với nhiều hơn 2 thuốc

• Carbamazepine/Oxcarbazepine là thuốc chọn lựa đầu tiên nhiều nhất(50.55%), sau đó là Valproate và Phenytoin

• Phối hợp thuốc phổ biến nhất là Valproate và Lamotrigine, sau đó làPhenytoin và Phenobarbitone

TÌNH HÌNH ĐA TRỊ LIỆU TẠI

VIỆT NAM

Nghiên cứu của Lê Văn Tuấn (2002) khảo sát 79 BN nhập viện được chẩn đoán động kinh:

60 BN xuất viện với 1 thuốc (75,9%) và 19 BN xuất viện với 2 thuốc

Dạng thuốc phối hợp nhiều nhất là Phehytoin – Phenobarrbital

Hết cơn động kinh tại bệnh viện: 69 trường hợp (87,3%)

• Nghiên cứu của Lê Thị Ngọc Dung và Lê Thị Khánh Vân tại BV Nhi

Đồng 2 trên 152 trẻ chẩn đoán động kinh, trong đó:

• Đơn trị liệu 90,13%

• Depakin là thuốc được sử dụng nhiều nhất (67,76%)

• Kết quả: 54,61% cắt cơn hoàn toàn, giảm cơn 34,21%, như cũ 7,24%, tăng cơn 7,9%

5 Lê Thị Khánh Vân, Lê Thị Ngọc Dung, Nguyễn Hoài Phong (2010) ĐẶC ĐIỂM CỦA HỘI CHỨNG ĐỘNG

KINH TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 2 Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, tập 14 (1), 186.

• Nghiên cứu của Trần Thị Mai Thy và Vũ Anh Nhị khảo sát 300 bệnhnhân trên 60 tuổi được chẩn đoán động kinh

• Đơn trị liệu chiếm 91%

• Thuốc được dùng nhiều nhất là Valproat và Phenytoin

• Nghiên cứu của L.V.Tuấn và T.T.Trường khảo sát 223 bệnh nhân độngkinh tại Vũng Tàu

• Đơn trị liệu chiếm 81,2%

• Đa trị liệu chiếm 18,8%

Thuốc Tần số Tỷ lệ (%)

Phenobarbital 81 36,6 Valproic acid 97 43,6 Carbamazepine 3 1,3 Phenobarbital và Valproic acid 15 6,8 Phenobarbital và Carbamazepine 7 3,2 Phenobarbital và Trileptal 1 0,4 Phenobarbital và Topiramate 3 1,3 Valproic acid và Topiramate 2 0,9 Valproic acid và Carbamazepine 7 3,2 Keppra và Trileptal 1 0,4

• Nghiên cứu cắt ngang mô tả loạt ca của Phạm Thành Trung và Lê VănTuấn khảo sát 84 trẻ động kinh sử dụng hai thuốc chống động kinhtrở lên tại phòng khám BV Nhi Đồng 2.

• Khởi đầu đơn trị liệu chiếm 70,2%

• Khởi đầu đa trị liệu chiếm 29,8%

• Có mối liên quan giữa lựa chọn đơn hay đa trị liệu đầu tay và đặc

điểm có hay không bệnh lý hệ thần kinh trung ương đi kèm và việclựa chọn đơn hay đa trị liệu đầu tay (p=0,004)

• Valproate là thuốc được chọn lựa nhiều nhất

Phạm Thành Trung, Lê Văn Tuấn (2016) ĐẶC ĐIỂM TRỊ LIỆU ĐẦU TAY Ở BỆNH NHÂN ĐỘNG KINH NHI

SỬ DỤNG ĐA TRỊ LIỆU Luận văn tốt nghiệp BS nội trú

• Hầu hết là nghiên cứu cắt ngang mô tả hàng loạt ca

• Đơn trị liệu vẫn chiếm ưu thế, phù hợp với xu hướng quốc tế

• Đa trị liệu chiếm tỷ lệ từ 9% đến 24,1%

• Valproate là thuốc được chọn lựa nhiều nhất kể cả đơn trị liệu và đatrị liệu

• Chưa có nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa đơn trị liệu và đa trị liệu

KẾT LUẬN

• Đa trị liệu vẫn còn là vấn đề thách thức trong điều trị động kinh

• Không có phối hợp thuốc nào là tối ưu

• Phối hợp thuốc vẫn dựa vào các nguyên tắc cơ bản và chọn lựa từngtrường hợp cụ thể

• Cần thêm những nghiên cứu về hiệu quả của đa trị liệu