BỆNH THIẾU hụt CITRIN

BỆNH THIẾU HỤT CITRIN Thiếu hụt citrin (Citrin deficiency) bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường, đột biến gen SLC25A13 nằm cánh dài NST số qui định (7q21.3) Citrin - protein vận chuyển Aspartate-Glutamate (Aspartate Glutamate Carrier), đóng vai trò thiết yếu trình tổng hợp ure kênh vận chuyển aspartate-malate (aspartate-malate shuttle-MA shuttle) Sự thiếu hụt Citrin ảnh hưởng đến trình tổng hợp protein, tái tạo glucose sinh tổng hợp nucleotit Ở khu vực Đông Á, tần suất người mang gen bệnh quần thể không đồng đều: Nhật Bản: 1/65; Trung Quốc: 1/63; Hàn Quốc: 1/108 Hiện chưa có nghiên cứu tần suất người mang gen bệnh Việt Nam Triệu chứng lâm sàng: Thiếu hụt Citrin chia thành hai thể lâm sàng dựa vào độ tuổi khởi phát: • Viêm gan ứ mật sơ sinh (Neonatal intrahepatic cholestatic hepatitis caused by citrin deficiency - NICCD) • Tăng citrullin typ II khởi phát tuổi trưởng thành (Adult-onset type II Citrullinemia CTLN2) Ngoại trừ số ca bị rối loạn chức gan nghiêm trọng cần phải ghép gan, NICCD thường không nghiêm trọng triệu chứng biến trẻ đầy tuổi Tuy nhiên, sau 10 năm lâu nữa, số bệnh nhân chuyển sang CTLN2 với triệu chứng liên quan đến thần kinh, nguy hiểm đến tính mạng Ngoài ra, triệu chứng, kỹ thuật sử dụng chẩn đoán xác định bệnh thiếu hụt Citrin xét nghiệm sinh hóa thường không đặc hiệu Hiện nay, kỹ thuật sinh học phân tử phương pháp để chẩn đoán xác định bệnh nhân nghi ngờ mắc thiếu hụt Citrin, góp phần quan trọng phát sớm ngăn chặn NICCD chuyển sang CTLN2 • NICCD: Xuất trẻ sơ sinh với vàng da kéo dài, rối loạn chức gan với viêm mật, viêm gan Từ 0-6 tháng tuổi: axit amin tăng cao bao gồm citrullin, threonin, methionin, tyrosin, phenylalanine, arginin; bilirubin, tăng axit mật tổng số (Total bile axit-TBA), tăng α - fetoprotein; galactosemia; hypoproteinemia; hypoglycemia • CTLN2: Khởi phát cách đột ngột tuổi trưởng thành Xuất triệu chứng thần kinh bao gồm phương hướng, tập tính bất thường: gây gổ, cáu bẳn, tăng động, hôn mê, tử vong hôn mê não Thích ăn thực phẩm giàu protein, không thích ăn thực phẩm giàu cacbonhydrat Cơ thể mảnh khảnh, rối loạn chức gan: viêm gan, viêm mật Tăng citrullin, amoniac máu, PSTI (Pancreatic secretory trypsin inhibitor) Giảm ASS (Arginosuccinate synthetase); giảm tỉ lệ Fischer (tỉ lệ Val+Leu+Ile/Tyr+Phe) Cơ sở phân tử: Gen gây bệnh hai thể lâm sàng nằm cánh dài nhiễm sắc thể số (7q21.3), có kích thước khoảng 200 kb, gồm 18 exon mã hóa cho 675 axit amin (aa), cấu tạo thành Citrin Citrin chủ yếu biểu gan quan đóng vai trò chuyển hóa nhiều chất khác Nhiều đột biến tìm thấy gen SLC25A13, nhiên, số đột biến thường gặp: đột biến số I (851del4), đột biến số III (1638ins23), đột biến số X (IVS6+5 G→A) đột biến số XIX (IVS16ins3kb) Cơ chế di truyền: Thiếu hụt Citrin bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường Tỷ lệ mắc bệnh hai giới nam nữ Bố mẹ mang gen dị hợp tử với đột biến, nguy lần sinh sau: • 50% số người lành mang gen bệnh • 25% số người hoàn toàn khỏe mạnh không mang gen bệnh • 25% số mắc bệnh thiếu hụt Citrin Chẩn đoán xác định: • Triệu chứng lâm sàng • Xét nghiệm gen SLC25A13 Phương pháp xét nghiệm: Phân tích đột biến gen SLC25A13 • Tách chiết ADN • Kĩ thuật PCR: Để xác định đột biến gen SLC25A13, ADN genome bệnh nhân dùng làm khuôn cho phản ứng PCR nhờ cặp mồi đặc hiệu thiết kế sẵn • PCR-RFLP: Dựa vào vị trí nhận biết enzyme giới hạn, sản phẩm PCR đột biến số I, X, XIX cắt enzyme điều kiện thích hợp: đột biến số I, số X nhận biết cắt enzyme • Điện di: Sản phẩm PCR đột biến số III sản phẩm cắt enzyme đột biến lại điện di thạch agarose 2% để nhận biết kích thước Tài liệu tham khảo: Kobayashi K, Saheki T (2003) Aspartate glutamate carrier (citrin) deficiency In: Broer S and Wagner CS (eds) Membrane Transporter Diseases Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, pp 147-60 Kobayashi K, Sinasac DS, Iijima M, Boright AP, Begum L, Lee JR, Yasuda T, Ikeda S, Hirano R, Terazono H, Crackower MA, Kondo I, Tsui LC, Scherer SW, Saheki T The gene mutated in adult-onset type II citrullinaemia encodes a putative mitochondrial carrier protein Nat Genet 1999; 22: 159–63 Kobayashi K, Lu YB, Li MX, Nishi I, Hsiao KJ, Choeh K, Yang Y, Hwu WL, Reichardt JKV, Palmieri F, Okano Y, Saheki T Screening of nine SLC25A13 mutations: their frequency in patiens with citrin deficiency and high carrier rates in Asian populations Molecular Genetics and Metabolism 2003; 80 pp 356-359 Kobayashi K, Ushikai M, Song Y-Z, Sheng J-S, Tabata A, Gao H-G, Okumura F, Saheki T Overview of citrin deficiency: SLC25A13 mutations and the frequency J Appl Clin Pediatr  ... truyền: Thiếu hụt Citrin bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường Tỷ lệ mắc bệnh hai giới nam nữ Bố mẹ mang gen dị hợp tử với đột biến, nguy lần sinh sau: • 50% số người lành mang gen bệnh • 25%... lâu nữa, số bệnh nhân chuyển sang CTLN2 với triệu chứng liên quan đến thần kinh, nguy hiểm đến tính mạng Ngoài ra, triệu chứng, kỹ thuật sử dụng chẩn đoán xác định bệnh thiếu hụt Citrin xét nghiệm... 50% số người lành mang gen bệnh • 25% số người hoàn toàn khỏe mạnh không mang gen bệnh • 25% số mắc bệnh thiếu hụt Citrin Chẩn đoán xác định: • Triệu chứng lâm sàng • Xét nghiệm gen SLC25A13 Phương