Corticoid và suy giảm miễn dịch

Tổng quan về corticoid và các ảnh hưởng của nó lên hệ miễn dịch bao gồm các phần: 1. Sơ lược về corticoid2. Tác dụng của corticoid3. Sơ lược quá trình viêm4. Ảnh hưởng nội bào5. Ảnh hưởng hiện tượng thoát mạch6. Ảnh hưởng hệ miễn dịch bẩm sinh7. Ảnh hưởng hệ miễn dịch đáp ứng8. Tác động ức chế miễn dịch nhanh9. Nguy cơ nhiễm trùng do sử dụng corticoid

MỤC LỤC Trang Danh mục chữ viết tắt DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AA Arachidonic acid AF-1 Activation function-1 AP-1 Activator Protein-1 C1q Complement fragment C1q COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease CXCL-8 α-chemokine interleukin-8 DAMP Damage-associated molecular pattern DBD DNA-binding domain DC Dendritic cells Dex Dexamethasone GC Glucocorticoid GILZ Glucocorticoid-inducible leucine zipper GR Glucocorticoid Receptor GRE Glucocorticoid-responsive element GRE Glucocorticoid Response Element HAT Histone acetyltransferase HDAC Histone deacetylase HLA-DR Human leukocyte antigen-DR HSP Heat shock proteins ICAM-1 Intercellular Adhesion Molecule IFN Interferon IFNγ Interferon-gamma IL Interleukin IκB Inhibitor of κB LBD Ligand Binding Domain LFA-1 Leukocyte function-associated antigen-1 LPS Lipopolysaccharide MAPK Mitogen activated protein kinase MCP-1 Monocyte chemotactic protein-1 MHC Major histocompatibility complex MKP-1 Mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 NF-κB Nuclear factor kappa beta NLR NOD-like receptor NTD N-termininal domain PAMP Pathogen-associated molecular pattern PECAM-1 Platelet endothelial cell adhesion molecule SLPI Secretory leukocyte protease inhibitor TH1 Helper CD4+ T cells TLR Toll-like receptor TNFα Tumour necrosis factor alpha Sơ lược corticoid Corticoid nội tiết tố có cấu trúc hóa học steroid vỏ thượng thận tiết (corticosteroid), nên gọi tắt corticoid Corticoid sản xuất vùng vỏ thượng thận: − Vùng cuộn phía ngoài, sản xuất corticoid điều hòa thăng điện giải (mineralocorticoid), đại diện aldosteron, chịu kiểm soát hệ renin-angiotensin − Vùng bó vùng lưới phía trong, sản xuất corticoid điều hòa glucose (glucocorticoid), bao gồm hydrocortison (cortisol), cortisone androgen, chịu kiểm tra ACTH tuyến yên Kể từ công trình nghiên cứu Hench cộng cách 50 năm phát lượng nhỏ cortisone làm cải thiện đáng kể triệu chứng bệnh nhân mắc viêm khớp dạng thấp [24], hàng loạt loại glucocorticoid (GC) tổng hợp sử dụng làm thuốc điều trị kháng viêm ức chế miễn dịch, tác dụng phụ nhóm thuốc GC mang lại hiệu điều trị cao nhiều bệnh lý viêm chẳng hạn viêm khớp dạng thấp, viêm đường ruột, hen suyễn nhờ chế tác động lên nhiều loại tế bào viêm nhiều đường truyền tín hiệu khác Những tiến khoa học gần việc tìm hiểu chế tác động GC cấp độ tế bào phân tử phần giải thích hoạt động kháng viêm hiệu nhóm thuốc Tác dụng glucocorticoid − Trên chuyển hóa: Chuyển hóa glucid (thúc đẩy tạo glucose từ protid, tăng tập trung glycogen gan, giảm sử dụng glucose mô, tăng glucose máu), chuyển hóa protid (giảm nhập acid amin vào tế bào, tăng acid amin tuần hoàn, tăng dị hóa protid), chuyển hóa lipid (hủy lipid tế bào mỡ, tăng acid béo tự do, phân bố lại lipid thể), chuyển hóa nước điện giải (tăng tái hấp thu Na+ nước ống thận, tăng thải K + (và H+), tăng thải Ca2+ qua thận, giảm hấp thu Ca2+ ruột) − Trên quan, mô: Kích thích thần kinh trung ương (gây lạc quan, bứt rứt, bồn chồn, lo âu, khó ngủ, gây thèm ăn), hệ tuần hoàn (tăng đông máu, tăng số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, giảm số lượng tế bào lympho), hệ tiêu hóa (tăng tiết dịch vị acid pepsin, làm giảm sản xuất chất nhầy, giảm tổng hợp prostaglandin E1, E2), mô (ức chế cấu tạo nguyên bào sợi, ức chế mô hạt) − Tác dụng điều trị: Ba tác dụng dùng điều trị kháng viêm, kháng dị ứng ức chế miễn dịch 5 Sơ lược trình viêm Vì chế hoạt động GC gắn liền với trình viêm thể người, việc tìm hiểu trình viêm điều cần thiết Viêm trình sinh lý học thể nghiên cứu từ lâu, nhiên nhiều vấn đề liên quan đến chế hình thành viêm chưa làm sáng tỏ kỷ trước Cho đến năm cuối kỷ 20 đầu kỷ 21 thành tựu sinh học phân tử phần làm sáng tỏ điểm chưa rõ ràng Toàn trình viêm tóm tắt hình đây: Hình Các giai đoạn trình viêm (a) Các tác nhân gây viêm: Nếu tác nhân vi sinh vật gây bệnh yếu tố có độc lực gây viêm phân tử liên quan tác nhân gây bệnh (PAMPs); Nếu tác nhân tổn thương mô phân tử ngoại lai yếu tố ô nhiễm gây viêm phân tử liên quan phá hủy (DAMPs) (b) Giai đoạn nhận biết tác nhân gây viêm: thụ thể giống Toll (TLRs) nằm xen kẽ màng hầu hết loại tế bào thể gắn kết với PAMPs thụ thể giống NOD (NLRs) nằm nội bào gắn kết với DAMPs 6 (c) Giai đoạn truyền tín hiệu: TLRs kích hoạt đường truyền tín hiệu phụ thuộc MyD88, phóng thích NF-κB (bị ức chế protein IκB) NF-κB vào nhân tế bào gắn kết với gen viêm để tiến hành phiên mã tổng hợp protein gây viêm NLRs truyền tín hiệu đến hạt gây viêm, kích hoạt caspase-1 chuyển cytokines thành dạng hoạt động (IL-1β IL-18), cytokine hoạt động sau gây viêm phóng thích khỏi tế bào (d) Giai đoạn phóng thích cytokine tiền viêm: Một loạt cytokine tiền viêm chemokines sản xuất phóng thích để kích thích chức gây viêm (e) Giai đoạn hoạt động tế bào gây viêm: Các bạch cầu trung tính tế bào đơn nhân máu bị thu hút đến vị trí tổn thương histamin, leukotrienes, prostaglandins tế bào mast đại thực bào mô tổn thương tiết (hiện tượng thoát mạch) Những chất gây ảnh hưởng tức thời lên hệ mạch (giãn mạch tăng tính thấm thành mạch) Các bạch cầu trung tính tiết phân tử gây độc bao gồm ROS, RNS, số proteases, chất không đặc hiệu gây hại cho tác nhân vật chủ Tế bào đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào tế bào hình tham gia vào thực bào kháng nguyên tế bào bạch cầu chết theo chương trình (f ) Giai đoạn biệt hóa tế bào gây viêm: Các tế bào trình diện kháng nguyên di chuyển đến mô lympho tế bào T chưa biệt hóa (Th0) bắt đầu biệt hóa Các tế bào Th0 phân hóa thành số dòng tế bào đáp ứng dòng tế bào vận hành: Các tế bào Th1 (tiền viêm), tế bào Th2 (kháng viêm), tế bào Tregs (vận hành) tế bào Th17 (tiền viêm) Tùy vào loại tác nhân số yếu tố khác, số lượng tế bào biệt hóa Th chuyển thành tiền viêm, kháng viêm, loại vận hành Các cytokine sản xuất Th1 Th2 ức chế lẫn nhau, cytokine sản xuất tế bào Treg ức chế đáp ứng Th1 Th2 Th17 tế bào tiền viêm biệt hóa cao vận hành nhóm Th khác (g) Giai đoạn tiêu viêm: Quá trình tiêu viêm xảy bạch cầu trung tính kích thích chuyển đổi leukotrienes sản xuất đại thực bào tế bào khác mô tổn thương thành lipoxins, chất kích hoạt trình loại trừ viêm Các fas ligand, resolvins, protectins kích thích chương trình chết bạch cầu trung tính Các đại thực bào tiêu hủy bạch cầu chết theo chương trình mảnh thừa tế bào (Nguồn: Noah TA, Zachary MW, et al (2012) "Inflammation: Mechanisms, Costs, and Natural Variation" Annu Rev Ecol Evol Syst, 43, 385–406 [39]) Ảnh hưởng nội bào glucocorticoid 4.1 Ảnh hưởng glucocorticoid lên trình phiên mã nhân tế bào Để hiểu chế GC lên trình phiên mã gen tổng hợp protein tiền viêm, cần tìm hiểu thụ thể glucocorticoid 4.1.1 Thụ thể glucocorticoid gì? Thụ thể glucocorticoid (GR) protein tồn tế bào chất nhiều loại tế bào miễn dịch bao gồm tế bào đơn nhân/đại thực bào, tế bào hạt, tất loại tế bào lympho [22] GR có hai dạng đồng phân α β với trọng lượng phân tử 97 kilo-Dalton 94 kilo-Dalton Trong hai dạng GRα thụ thể đóng vai trò yếu tố phiên mã phụ thuộc gốc kết hợp, GRβ đóng vai trò chi phối hoạt động phiên mã GRα [28] GRα phân chia thành nhiều vùng với chức khác nhau: − Vùng đầu cuối N (NTD) có vị trí từ amino acid 77-262 vùng phụ thuộc gốc kết hợp, đóng vai trò tương tác thụ thể với phân tử cần thiết cho khởi đầu phiên mã, gọi vùng chức hoạt hóa (AF-1) [18] − Vùng gắn kết ADN (DBD) có vị trí từ amino acid 420-480 chứa hai vòng kết nối Zn giúp thụ thể gắn kết với trình tự AND đặc hiệu, yếu tố đáp ứng glucocorticoid (GRE) vùng hoạt hóa gen đích [18] − Vùng lề (vùng D) vùng linh động nằm vùng DBD vùng gắn kết gốc kết hợp (LBD) Các amino tận vùng phần thiếu vùng DBD tham gia vào trình nhị trùng hóa thụ thể Chính cấu trúc linh động vùng giúp cho phân tử thụ thể tương tác với nhiều GRE [18] − Vùng gắn gốc kết hợp (LBD) có vị trí từ amino acid 481-777, có nhiệm vụ gắn kết với gốc kết hợp mà quan trọng GC, đóng vai trò quan trọng trình hoạt hóa thông qua gốc kết hợp thụ thể Vùng chứa vùng chức hoạt hóa thứ hai gọi AF-2 trình tự đóng vai trò quan trọng việc nhị trùng hóa thụ thể, di chuyển vào nhân thụ thể, gắn kết thụ thể với protein sốc nhiệt tương tác với yếu tố đồng kích hoạt [18] 8 Hình Các phân vùng thụ thể glucocorticoid (Nguồn: Nicolas C, Nicolaides ZG (2010 ) "The Human Glucocorticoid Receptor: Molecular Basis of Biologic Function " Steroids, 75, (1), [38]) Khi chưa gắn kết với gốc kết hợp, GR diện tế bào chất gắn kết với phức hợp nhiều protein bao gồm protein sốc nhiệt (HSP) HSP90, 70 50, immunophilins, protein khác [42] Phức hợp (quan trọng HSP90) ngăn chặn GR di chuyển vào nhân tế bào thực trình phiên mã Chỉ GR gắn kết với gốc kết hợp, GR tách rời phức hợp protein di chuyển vào nhân tế bào [42] Tại đây, phức hợp thực chức quan trọng bao gồm hoạt hóa chéo ức chế chéo 4.1.2 Hoạt động ức chế chéo glucocorticoid GC, đóng vai trò gốc kết hợp, dễ dàng qua màng tế bào, vào tế bào chất kết hợp với GRα Phức hợp GC/GRα sau di chuyển vào nhân tế bào kết hợp với yếu tố phiên mã gen tiền viêm tạo tượng ức chế chéo (cơ chế giải thích cho tác dụng ức chế miễn dịch GC) Cơ chế tượng diễn giải sau: − Để tổng hợp cytokine (IL-1, TNFα, GM-CSF), chemokine (IL-8, MIP-1α), enzyme viêm, thụ thể viêm, cần phải bộc lộ gen viêm ADN − Việc bộc lộ gen viêm ADN cần có yếu tố phiên mã protein hoạt hóa (AP1), yếu tố nhân-қB (NF-қB) hoạt hóa protein đồng kích hoạt (CBP, p300) Các protein đồng kích hoạt có chế acetyl hóa histon (HATs) có tác dụng làm giãn sợi nhiễm sắc thể lộ nhân histon gen viêm khởi trình phiên mã [2] Bên cạnh protein đồng kích hoạt có protein đồng ức chế (HDACs, NcoR) với chế khử acetyl hóa có tác dụng làm co sợi nhiễm sắc thể ức chế trình phiên mã [8] − Phức hợp GC/GRα gây ức chế chéo việc biểu lộ gen viêm theo đường: (1) Cạnh tranh với AP1 NF-қB để gắn kết với protein đồng kích hoạt; (2) Trực tiếp ức chế hoạt động HAT protein đồng kích hoạt; (3) Lôi kéo protein đồng ức chế để đảo ngược trình acetyl hóa histone [13, 44] Hình Hoạt động ức chế chéo glucocorticoid lên trình phiên mã gen viêm (Nguồn: McColl A (2009) "Characterisation of the Molecular Mechanism Required for Glucocorticoid Augmentation of Macrophage Phagocytosis of Apoptotic Neutrophils" Presented for the degree of Doctor of Philosophy, The University of Edinburgh.[35]) 4.1.3 Hoạt động hoạt hóa chéo glucocorticoid Bên cạnh hoạt động ức chế chéo, đa số phức hợp GC/GRα vào nhân tế bào bắt cặp với tạo thành nhị phân tử phức hợp GC/GRα để gắn kết với vùng hoạt hóa gen đáp ứng glucocorticoid gọi GRE để tiến hành trình phiên mã [4] Các gen biểu lộ để thực trình phiên mã tác động GC bao gồm gen tổng hợp phân tử kháng viêm C1q, annexin-1, SLPI, IL-10 [14] Một số protein khác tăng cường tổng hợp tác dụng GC MKP-1 (có tác dụng khử phosphoryl hóa bất hoạt p38 MAPK từ ức chế tổng hợp Cox-2, IFNγ, TNFα IL-1 đại thực bào[1]), IκB (chất ức chế NF-қB, ngăn chặn NF-қB di chuyển vào nhân tế bào thực trình phiên mã [6]), GILZ (tương tác với AP1 NF-қB dẫn đến ức chế chức hoạt hóa chéo phân tử này[7]) Đây chế tạo nên tác dụng kháng viêm GC 10 Không hoạt hóa biểu lộ gen kháng viêm để tổng hợp phân tử kháng viêm, nhị phức hợp GC/GRα gây biểu lộ gen tổng hợp phân tử đóng vai trò quan trọng chế chuyển hóa (ví dụ men tạo đường), hoạt động GC gọi hoạt hóa chéo Chính khả hoạt hóa chéo dẫn đến nhiều tác dụng phụ GC lên chuyển hóa, quan mô sử dụng Hình Hoạt động ức chế chéo hoạt hóa chéo glucocorticoid (Nguồn: Nicolas C, Nicolaides ZG (2010 ) "The Human Glucocorticoid Receptor: Molecular Basis of Biologic Function " Steroids, 75, (1), [38]) 4.2 Ảnh hưởng glucocorticoid lên hoạt động sau phiên mã Các nghiên cứu cho thấy GC tác dụng ức chế trình phiên mã gen tiền viêm mà can thiệp vào trình dịch mã nhiều gen khác có số gen liên quan đến trình viêm chẳng hạn gen tổng hợp IL-1α, IL-6, CXCL8 (IL-8), IFN-β, GM-CSF [5] Trong số gen này, ngày có nhiều gen tổng hợp chemokine phát bị ức chế GC, điều gợi ý chế tác dụng sau phiên mã đóng vai trò quan trọng tác dụng kháng viêm GC Ảnh hưởng glucocorticoid lên tượng thoát mạch tế bào bạch cầu Tác động GC lên tượng thoát mạch bạch cầu trung tính tóm tắt sau: − GC ức chế giãn mạch tiểu động mạch mạng mao mạch, ngăn việc tăng lưu lượng máu chảy đến vị trí tổn thương GC ngăn chặn tăng tính thấm mao mạch tiểu tĩnh mạch, làm giảm tượng hình thành dịch viêm [41] 11 − Các đại thực bào vị trí viêm tiết cytokine TNFα IL-1 kích hoạt tế bào nội mạch bộc lộ phân tử kết dính Bạch cầu trung tính gắn kết yếu với phân tử kết dính P-selectin E-selectin bề mặt tế bào nội mạch giúp bạch cầu trung tính lăn tròn dọc bề mặt thành mạch Dưới kích hoạt chemokine IL-8, phân tử LFA-1 chuyển thành dạng có lực cao, gắn với ICAM-1 bề mặt tế bào nội mạch, dẫn đến gắn kết chặt bạch cầu trung tính vào thành mạch − Chemokine IL-8 làm trung gian gây tượng thoát mạch cách kích thích việc nối phân tử CD31(PECAM-1) tồn bạch cầu trung tính mối nối nội bào tế bào nội mạch − Các bạch cầu trung tính xâm nhập vào màng đáy cách phóng thích men tiêu hủy protein di chuyển dần theo xu hướng hóa hướng động đến vị trí viêm, chúng thực chức thực bào − GC gây tác dụng sau lên tượng thoát mạch bạch cầu trung tính: tăng bộc lộ annexin A1, tăng khả tách rời bạch cầu trung tính khỏi thành mạch, ức chế di chuyển bạch cầu trung tính dọc thành mạch, giảm biểu lộ phân tử kết dính thành mạch, giảm bộc lộ L-selectin Hình Ảnh hưởng GC lên tượng thoát mạch tế bào bạch cầu (Nguồn: Mauro Perretti, Fulvio D'Acquisto (2009) "Annexin A1 and glucocorticoids as effectors of the resolution of inflammation" Nature Reviews Immunology, 9, 62-70 [34]) Ảnh hưởng glucocorticoid lên hệ miễn dịch bẩm sinh 6.1 Ảnh hưởng glucocorticoid lên bạch cầu trung tính 12 GC ảnh hưởng đến khả sống sót bạch cầu trung tính giai đoạn tiêu viêm Trong giai đoạn bạch cầu trung tính sau thoát mạch đến vị trí viêm, thực chức thực bào tiến hành trình chết tế bào lập trình sẵn [40] Các nghiên cứu ống nghiệm cho thấy tiêm loại dexamethasone GC tổng hợp (Dex), methylprednisolone, hydrocortisone tất loại thuốc kéo dài khả sống bạch cầu trung tính lên đến 12-48 thông qua việc làm trì hoãn chương trình chết tế bào bạch cầu trung tính [30, 33, 36] Tác dụng ức chế chương trình chết tế bào bạch cầu trung tính GC mang tính chất đáp ứng liều lượng với ngưỡng hiệu tối đa Dex 10 -6 M [15, 36] Cơ chế ức chế chương trình chết tế bào bạch cầu trung tính GC hoàn toàn thông qua GR đảo ngược cách sử dụng chất ức chế tổng hợp protein chất chặn việc truyền tín hiệu NFκB [36] Mặc dù tăng khả sống sót bạch cầu trung tính GC lại có tác dụng ức chế hoạt tính chức bạch cầu trung tính chẳng hạn hóa hướng động, khả bắt dính, thực bào tiết cytokine [15, 23] Tuy nhiên, nhìn chung việc phát tác dụng tăng cường khả sống sót bạch cầu trung tính GC mở đường điều trị bệnh lý liên quan đến viêm [45, 51] giải thích phần chế kháng GC số bệnh lý viêm bệnh COPD [55] 6.2 Ảnh hưởng glucocorticoid lên bạch cầu toan GC có tác dụng ức chế tổng hợp cytokines giúp kéo dài khả sống sót bạch cầu toan, ức chế di chuyển bạch cầu toan làm giảm nhiễm bạch cầu toan máu mô Ngoài GC chứng minh ức chế hoạt động cytokine kéo dài khả sống sót bạch cầu bạch cầu toan trưởng thành [29] Sử dụng GC dạng hít chứng minh có khả làm giảm số lượng bạch cầu máu mô bệnh nhân hen suyễn [9] Cơ chế tượng liên quan đến chương trình chết bạch cầu toan GC có khả thúc đẩy bạch cầu toan tiến hành chết theo chương trình nhiều đồng thời làm đảo nghịch hoạt động cytokine kéo dài khả sống sót bạch cầu toan Các nghiên cứu cho thấy GC làm tăng số lượng bạch cầu toan chết theo chương trình gấp 1,1-2,1 lần so với loại tế bào khác [17, 57] 6.3 Ảnh hưởng glucocorticoid lên đại thực bào Một số nghiên cứu gần cho thấy GC chi phối khả thực bào bạch cầu trung tính chết theo chương trình đại thực bào môi trường ống nghiệm có nhiều khả thể sống Một vài loại thuốc thuộc nhóm GC (methylprednisolone, hydrocortisone 13 Dex) cho thấy có khả làm tăng cường đáng kể khả thực bào đại thực bào môi trường nuôi cấy vòng ngày mang lại hiệu cao dòng tế bào đơn nhân chưa biệt hóa thành đại thực bào [21, 31] GC không làm tăng khả thực bào đại thực bào tế bào bạch cầu trung tính mà tế bào chết theo chương trình khác tế bào T Jurkat bạch cầu toan, đồng thời tăng khả thực bào bạch cầu trung tính thể thực bào khác tế bào gian mạch cầu thận [31] Điều quan trọng GC tăng khả thực bào đại thực bào không làm tăng tiết chất trung gian tiền viêm chẳng hạn MCP-1 IL-8 làm đẩy nhanh trình tiêu viêm [31] 6.4 Ảnh hưởng glucocorticoid lên tế bào mast bạch cầu kiềm Ngay có kích thích viêm, tế bào mast tế bào đáp ứng lại cách hạt tiết chất trung gian histamine prostaglandin D2 Tế bào mast bạch cầu kiềm xem nguồn tiết cytokine viêm chẳng hạn IL-4 IL-5 GC chứng minh làm giảm số lượng tế bào mast mẫu bệnh phẩm sinh thiết từ niêm mạc đường hô hấp bệnh nhân mắc hen suyễn dị ứng nhẹ [26] Các nhà khoa học phát cho bạch cầu kiềm tiếp xúc với steroid thời gian dài ống nghiệm (12-24 giờ) ức chế bạch cầu kiềm tiết histamine qua trung gian IgE [48] cho tế bào mast tiếp xúc với steroid khoảng thời gian không làm thay đổi khả tiết histamine, prostaglandin D2, leukotriene C [47] Một nghiên cứu động vật thí nghiệm cho kết GC có tác dụng đến hạt việc tiết chất trung gian viêm tế bào mast [50] Từ nghiên cứu rút kết luận GC làm giảm số lượng không tác động đến khả tiết chất trung gian viêm tế bào mast Ảnh hưởng glucocorticoid lên hệ miễn dịch đáp ứng 7.1 Ảnh hưởng glucocorticoid lên tế bào hình Trong trình viêm, tế bào hình (DC) đóng vai trò tế bào bắt lấy kháng nguyên lạ, xử lý trình diện kháng nguyên để từ bắt đầu đáp ứng miễn dịch đặc hiệu qua trung gian tế bào T Các nghiên cứu cho thấy GC không ảnh hưởng đến biệt hóa, trưởng thành DC mà tác động đến chức chúng Một nghiên cứu vào năm 1995 cho thấy môi trường ống nghiệm, Dex tác động đến khả sống sót DC, làm suy giảm có chọn lọc biểu phân tử đồng kích hoạt khả sống sót DC, làm giảm đáng kể đặc tính kích thích tạo miễn dịch DC Trong thử nghiệm động vật sống, liều tiêm Dex động vật thử nghiệm dẫn đến suy giảm chức trình diện kháng nguyên DC đồng thời làm giảm số lượng DC lách [37] Đối với phát triển DC, GC 14 có tác dụng tăng biểu lộ thụ thể TLR2, TLR3, TLR4 (các thụ thể đóng vai trò mở đầu cho chương trình phát triển thành dạng trưởng thành DC) lại không thúc đẩy trưởng thành DC Ngược lại GC làm suy giảm đáng kể việc tiết IL-12 p70 TNF khả kích thích tế bào T DC [46] Một nghiên cứu gần cho thấy GC ức chế trưởng thành DC-CD34 thông qua imiquimod đồng vận TLR7 3M-002 đồng vận TLR8 GC làm giảm biểu lộ CD86, CD40, CD83, CCR7, HLA-DR DC ức chế việc sản xuất IL-6 IL-12p40 DC kích thích TLR7 TLR8 Nghiên cứu gợi ý GC làm thay đổi trưởng thành tế bào hình cách tác động đến TLR7 TLR8 thông qua chế liên quan đến hoạt động phiên mã GR [3] 7.2 Ảnh hưởng glucocorticoid lên tế bào T Ảnh hưởng GC tế bào T, đặc biệt tế bào T tuyến ức (các tế bào chưa tiếp xúc với kháng nguyên), chủ đề nghiên cứu nhiều năm, nhiều tranh cãi quanh vấn đề Trong suốt trình phát triển tế bào T, tế bào T chưa trưởng thành tuyến ức phát triển từ dạng tế bào nhị âm tính (thiếu hai thành phần CD4 CD8) thành dạng tế bào nhị dương tính (có hai thành phần CD4 + CD8+) phải trải qua trình chọn lọc dương tính (chỉ tế bào có phức hợp MHC gắn kết với tự kháng nguyên sống sót) trình chọn lọc âm tính (đào thải tế bào tương tác mạnh với tự kháng nguyên) trưởng thành trở thành dòng tế bào T CD4 + T CD8+ Các tế bào T nhị dương tính, chiếm phần lớn số lượng tế bào tuyến ức có tính nhạy cảm cao với chương trình chết tế bào GC gây ra, đáp ứng cao với nồng độ GC sinh lý thể [43] Mặc dù nhiều nghiên cứu ống nghiệm GC có khả chi phối số lượng tế bào T, số lượng dòng tế bào chức tế bào T tuyến ức, nghiên cứu động vật sống lại cho kết trái ngược Các nghiên cứu chuột thiếu GR khả nhị trùng hợp GR cho thấy số lượng chủng loại tế bào tuyến ức không thay đổi tế bào kháng lại với GC [25] Ở chuột tăng cường số lượng chức GR, số lượng chủng loại tế bào tuyến ức không thay đổi tế bào tăng tính nhạy cảm với GC [56] Tuy nhiên, chuột cấy ghép gen tăng cường GR tế bào T lại cho thấy có sụt giảm số lượng dòng tế bào tuyến ức độ nhạy cảm với GC tế bào tăng lên Đối với tế bào T quan mô ngoại biên, GC thông qua GR tế bào T có tác dụng định lên chương trình chết tế bào chức chúng Một nghiên cứu gần cho thấy chuột bị đột biến GR khởi phát bệnh xơ hóa sớm khó chữa trị 15 dexamethasone so với chuột nhóm chứng có GR nguyên vẹn Chuột nhóm chứng điều trị GC thúc đẩy chương trình chết tế bào tế bào T hạch lympho ngoại biên đồng thời làm giảm khả kết dính phân tử, dẫn đến giảm khả di động tế bào T đến vị trí viêm [58] 7.3 Ảnh hưởng glucocorticoid lên tế bào tủy xương GR tế bào tủy xương cần thiết để thực chức ức chế miễn dịch tiếp xúc với dị ứng nguyên GC [53] Ở tế bào T thiếu GR không ảnh hưởng đến chức ức chế miễn dịch GC, tế bào tủy xương việc GR dẫn đến hẳn chức ức chế miễn dịch GC gây tình trạng thâm nhiễm tế bào lympho dai dẳng vị trí viêm làm suy giảm chức ức chế tiết IL-1β, MCP-1 MIP-2 GC đại thực bào [53] Tác động ức chế miễn dịch nhanh glucocorticoid Bên cạnh tác dụng kháng viêm ức chế miễn dịch chậm GC theo đường nội bào, ngày có nhiều nghiên cứu cho thấy GC cho hiệu kháng viêm nhanh vòng vài phút sử dụng Các chế dẫn đến tác dụng nhanh không theo đường di truyền cổ điển, nên gọi chế hoạt động không liên quan di truyền GC 8.1 Glucocorticoid tương tác với màng tế bào GC có tác động nhanh đến màng sinh học, đặc biệt màng sinh chất màng ty thể Các nghiên cứu chứng minh GC nồng độ cao xen vào lớp màng sinh học dẫn đến biến đổi đặc tính hóa lý hoạt động protein màng tế bào [10, 12] Điều dẫn đến giảm tuần hoàn Ca K qua màng sinh chất tế bào miễn dịch góp phần gây ức chế miễn dịch nhanh dẫn đến giảm trình viêm [10] Bên cạnh đó, nhà khoa học nhận thấy GC làm tăng rò rỉ proton ty thể điều dẫn đến giảm sản xuất ATP Các ảnh hưởng lên màng ty thể dẫn đến biểu lâm sàng cụ thể, ATP đóng vai trò quan trọng hoạt động đề kháng tế bào miễn dịch chức đáp ứng đặc hiệu chúng chẳng hạn tổng hợp cytokine, di chuyển đến vị trí viêm, thực bào, xử lý trình diện kháng nguyên 8.2 Glucocorticoid gắn kết thụ thể glucocorticoid tế bào chất Như trình bày trước gắn kết với GC, GR tồn dạng bất hoạt gắn kết với phức hợp protein Khi GC vào tế bào chất gắn kết với GR, phức hợp protein tách rời GR Ngay tách rời, phức hợp protein phóng thích phân tử truyền tín hiệu chẳng hạn Src chất cho gây tác dụng nhanh GC [16] 16 Một chất cho chịu ảnh hưởng hoạt động ức chế GC thông qua gắn kết với GR nhân tế bào arachidonic acid (AA) AA chất trung gian thiết yếu cho tăng trưởng tế bào số phản ứng chuyển hóa phản ứng viêm Sự phóng thích AA từ phospholipids màng tế bào chịu chi phối chất trung gian hóa học khác chẳng hạn yếu tố tăng trưởng, protein đáp ứng, MAPK lipocortin bị ức chế việc gắn kết GC với GR [16] Như thấy GR không đóng vai trò quan trọng trình phiên mã mà liên quan đến chế ức chế nhanh GC 8.3 Glucocorticoid gắn kết với thụ thể glucocorticoid màng tế bào Trong chế này, GC tác động trực tiếp lên mGR, GR nằm màng tế bào Các thụ thể lần phát màng tế bào động vật lưỡng cư tế bào lympho [20] Sự biểu lộ GR tế bào chất không ảnh hưởng đến mGR có giả thuyết cho mGR đồng phân GR tổng hợp theo chế hoàn toàn khác so với GR tế bào chất Nguồn gốc mGR chưa rõ cần tìm hiểu thêm Nhiều nghiên cứu cho thấy mGR có liên quan chặt chẽ đến tình trạng bệnh lý viêm chẳng hạn viêm khớp dạng thấp, lupus ban đỏ Một nghiên cứu cho thấy, bệnh nhân mắc viêm khớp dạng thấp có tăng cao số lượng tế bào đơn nhân tế bào lympho B có mang mGR với hoạt động tăng cao bệnh [11] Một nghiên cứu khác cho thấy bệnh nhân mắc bệnh lupus ban đỏ có tượng tăng cao số tế bào đơn nhân mang mGR, chí cao bệnh nhân mắc bệnh viêm khớp dạng thấp [52] mGR không liên quan đến tình trạng bệnh lý viêm mà chi phối đến chương trình chết theo tế bào tế bào miễn dịch thông qua tương tác với GC [20] Từ kết nghiên cứu thấy mGR đóng vai trò chất bảo vệ thể khỏi tác nhân gây viêm, mở hướng việc tìm hiểu hiệu ức chế miễn dịch GC 17 Hình Ba chế giải thích hoạt động ức chế miễn dịch nhanh glucocorticoid (Nguồn: Lowenberg Mark, et al (2004) "Glucocorticoid signaling: a nongenomic mechanism for Tcell immunosuppression" TRENDS in Molecular Medicine, 13 (4), 159-163 [32]) Nguy nhiễm trùng tác dụng ức chế miễn dịch sử dụng glucocorticoid Việc sử dụng GC liều cao ghi nhận làm tăng nguy biến chứng nhiễm trùng bệnh nhân Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu 2.108 bệnh nhân nội trú điều trị viêm đa khớp dạng thấp GC nhận thấy nguy nhiễm khuẩn bệnh nhân cao gấp 2,2 lần so với bệnh nhân không mắc bệnh [19] Một khảo sát Mỹ 16.000 bệnh nhân mắc bệnh viêm khớp theo dõi tình trạng viêm phổi phải nhập viện vòng 3,5 năm Kết nghiên cứu cho thấy bệnh nhân điều trị GC có tỷ lệ nhập viện viêm phổi cao gấp 1,7 lần so với bệnh nhân không điều trị GC Khảo sát ghi nhận nguy mắc viêm phổi bệnh nhân sử dụng liều GC < mg/ngày [HR 1,4, CI95% 1,1–1,6], nguy mắc tăng cao với liều 10–15 mg/ngày (HR 2.3, 95% CI 1,6–3,2) Ngoài ra, nghiên cứu bệnh nhân có nguy mắc bệnh nhiễm khuẩn nặng vòng 90 ngày kể từ điều trị GC [RR 2,99, 95% CI 1,60–5,60] [54] Một nghiên cứu đoàn hệ 15.597 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cho thấy sử dụng GC làm tăng gấp đôi nguy mắc bệnh nhiễm khuẩn nặng so với sử dụng methotrexate (RR 2,1, 95% CI 1,5–3,1), nguy tăng cao liều GC tăng lên > mg/ngày (≤ mg/ngày, RR 1,34; 6–9 mg/ngày, RR 1,53; 10–19 mg/ngày, RR 2,97; ≥ 20 mg/ngày, RR 5.48) Một nghiên cứu hồi cứu 6.290 bệnh nhân mắc bệnh Crohn sử dụng prednisone cho thấy có mối liên quan việc sử dụng thuốc tình trạng nhiễm khuẩn nặng bệnh nhân [OR 2,21; 95% CI 1,46–3,34; p < 0.001] [49] 18 Khuyến cáo việc sử dụng GC dẫn đến mắc lao thể tiềm ẩn hoạt tính chấp nhận giới nhiên liệu dịch tễ chứng minh cho khuyến cáo hạn chế Một nghiên cứu quy mô lớn dựa sở liệu ca mắc lao toàn nước Anh từ năm 1990-2001 cho thấy bệnh nhân mắc lao có khả sử dụng GC vào thời điểm chẩn đoán cao gấp lần so với nhóm chứng (OR 4,9, 95% CI 2,9–8,3) OR hiệu chỉnh liều prednisone < 15 mg/ngày ≥ 15 mg/ngày 2,8 (95% CI 1,0–7,9) 7.7 (95% CI 2,8–21,4) Những mối kết hợp độc lập với yếu tố nguy khác chẳng hạn số BMI thấp, hút thuốc lá, đái tháo đường, bệnh phổi [27] TÀI LIỆU THAM KHẢO Abraham SM, Clark AR (2006) "Dual-specificity phosphatase 1: a critical regulator of innate immune responses" Biochem Soc Trans, 34, 1018-23 Adcock IM, et al (2004) "Glucocorticoids: effects on gene transcription" Proc Am Thorac Soc, 1, 247-54 Alexandre L, Diane A, et al (2012) "Glucocorticoids inhibit dendritic cell maturation induced by Toll-like receptor and Toll-like receptor 8" J Leukoc Biol, 91, 105–117 Almawi WY, Melemedjian OK (2002 ) "Molecular mechanisms of glucocorticoid antiproliferative effects: antagonism of transcription factor activity by glucocorticoid receptor." J Leukoc Biol, 71, (1), 9-15 Amano Y, Lee SW, Allison AC (1993) "Inhibition by glucocorticoids of the formation of interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-6: mediation by decreased mRNA stability" Mol Pharmacol, 43, 176–182 Auphan N, DiDonato JA, et al (1995 ) "Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NFkappa B activity through induction of I kappa B synthesis." Science, 270, (5234), 286-90 Ayroldi E, Riccardi C (2009) "Glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ): a new important mediator of glucocorticoid action" FASEB J, 23, 3649–3658 Barnes PJ (1998) "Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms" Clin Sci (Lond), 94, 557-72 Barnes PJ, et al (1998) "Efficacy and Safety of Inhaled Corticosteriods: New Developments " American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 157, S1-S53 10 Buttgereit F, Scheffold A (2002) "Rapid glucocorticoid effects on immune cells" Steroids 67, 529-34 11 Buttgereit F, et al (2005) "The molecular basis for the effectiveness, toxicity, and resistance to glucocorticoids: focus on the treatment of rheumatoid arthritis" Scand J Rheumatol 34, 14-21 12 Buttgereit F, Straub R.H, et al (2004) "Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action" Arthritis Rheum, 50, 3408-17 13 Clark AR (2007 ) "Review Anti-inflammatory functions of glucocorticoid-induced genes." Mol Cell Endocrinol., 275, (1-2), 79-97 14 Couper K.N, Blount D.G, Riley E.M (2008) "IL-10: the master regulator of immunity to infection." J Immunol., 180, 5771–5777 15 Cox G (1995) "Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils Separation of survival and activation outcomes" J Immunol, 154, 4719-25 16 Croxtall J.D, Choudhury Q., Flower R.J (2000) "Glucocorticoids act within minutes to inhibit recruitment of signalling factors to activated EGF receptors through a receptor-dependent, transcription-independent mechanism" Br J Pharmacol 130, 289-98 17 Druilhe A, et al (2003) "Glucocorticoid-induced apoptosis in human eosinophils: Mechanisms of action" Apoptosis, 8, (5), 481-495 18 Duma D, Jewell CM, Cidlowski JA (2006) "Multiple glucocorticoid receptor isoforms and mechanisms of post-translational modification" J Steroid Biochem Mol Biol, 102, (1–5), 11–21 19 Franklin J, Lunt M, Bunn D, et al (2007) "Risk and predictors of infection leading to hospitalisation in a large primary-care-derived cohort of patients with inflammatory polyarthritis." Ann Rheum Dis, 66, 308–312 20 Gametchu B, F Chen, et al (1999) "Plasma membrane-resident glucocorticoid receptors in rodent lymphoma and human leukemia models" Steroids 64, 107-19 21 Giles KM (2001) "Glucocorticoid augmentation of macrophage capacity for phagocytosis of apoptotic cells is associated with reduced p130Cas expression, loss of paxillin/pyk2 phosphorylation, and high levels of active Rac" J Immunol, 167, 976-86 22 Goulding NJ, et al (1989) "Autoantibodies to recombinant lipocortin-1 in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus" Ann Rheum Dis, 48, 843-50 23 Goulding NJ, et al (1998) "Novel pathways for glucocorticoid effects on neutrophils in chronic inflammation" Inflamm Res, 47 (3), S158-65 24 Hench PS, et al (1949) "Adrenocortical Hormone in Arthritis : Preliminary Report" Ann Rheum Dis, 8, 97-104 25 Herold M J, McPherson K G, Reichardt H M (2006 ) "Glucocorticoids in T cell apoptosis and function" Cell Mol Life Sci, 63, (1), 60–72 26 Jeffery PK, Godfrey RW, et al (1992) "Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma: a quantitative light and electron microscopic study" Am Rev Respir Dis, 145, 890–899 27 Jick SS, Lieberman ES, Rahman MU, Choi HK, et al (2006) "Glucocorticoid use, other associated factors, and the risk of tuberculosis." Arthritis Rheum, 55, 19–26 28 Kino T, Manoli I, et al (2009) "Glucocorticoid receptor (GR) β has intrinsic, Gα-independent transcriptional activity" Biochem Biophys Res Commun., 381, (4), 671–675 29 Leiferman KM (2001) "A role for eosinophils in atopic dermatitis" Journal of the American Academy of Dermatology, 45, (1), S21-S24 30 Liles WC, et al (1995) "Glucocorticoids inhibit apoptosis of human neutrophils" Blood, 86, 3181-8 31 Liu Y, et al (1999) "Glucocorticoids promote nonphlogistic phagocytosis of apoptotic leukocytes." J Immunol, 162, 3639-46 32 Lowenberg Mark, et al (2004) "Glucocorticoid signaling: a nongenomic mechanism for T-cell immunosuppression" TRENDS in Molecular Medicine Vol.No., 13 (4), 159-163 33 Madsen-bouterse SA, et al (2006) "Glucocorticoid modulation of Bcl-2 family members A1 and Bak during delayed spontaneous apoptosis of bovine blood neutrophils" Endocrinology, 147, 382634 34 Mauro Perretti, Fulvio D'Acquisto (2009) "Annexin A1 and glucocorticoids as effectors of the resolution of inflammation" Nature Reviews Immunology, 9, 62-70 35 McColl A (2009) "Characterisation of the Molecular Mechanism Required for Glucocorticoid Augmentation of Macrophage Phagocytosis of Apoptotic Neutrophils" Presented for the degree of Doctor of Philosophy, The University of Edinburgh 36 Meagher LC, et al (1996) "Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilic and eosinophilic granulocytes." J Immunol, 156, 4422-8 37 Moser M, et al (1995 ) "Glucocorticoids down-regulate dendritic cell function in vitro and in vivo." Eur J Immunol., 25, (10), 2818-24 38 Nicolas C, Nicolaides ZG (2010 ) "The Human Glucocorticoid Receptor: Molecular Basis of Biologic Function " Steroids, 75, (1), 39 Noah TA, Zachary MW, et al (2012) "Inflammation: Mechanisms, Costs, and Natural Variation" Annu Rev Ecol Evol Syst, 43, 385–406 40 Payne CM, et al (1994) "Programmed cell death of the normal human neutrophil: an in vitro model of senescence" Microsc Res Tech, 28, 327-44 41 Perretti M, Ahluwalia A (2000 ) "The microcirculation and inflammation: site of action for glucocorticoids" Microcirculation, 7, (3), 147-61 42 Pratt WB (1993) "The role of heat shock proteins in regulating the function, folding, and trafficking of the glucocorticoid receptor" J Biol Chem, 268, (29), 21455–21458 43 Purton J.F, et al (2004) "Expression of the glucocorticoid receptor from the 1A promoter correlates with T lymphocyte sensitivity to glucocorticoid-induced cell death." J Immunol., 173, 3816–3824 44 Reily MM, Pantoja C, et al (2006) "The GRIP1:IRF3 interaction as a target for glucocorticoid receptor-mediated immunosuppression" Embo J, 25, 108-17 45 Rossi AG, et al (2007) "Modulation of granulocyte apoptosis can influence the resolution of inflammation" Biochem Soc Trans, 35, 288-91 46 Rozkova D, et al (2006 ) "Glucocorticoids severely impair differentiation and antigen presenting function of dendritic cells despite upregulation of Toll-like receptors." Clin Immunol., 120, (3), 26071 47 Schleimer RP, Schulman ES, et al (1983) " Effects of dexamethasone on mediator release from human lung fragments and purified human lung mast cells." J Clin Invest, 71, 1830–1835 48 Schleimer RP, Lichtenstein LM, Gillespie E (1981) "Inhibition of basophil histamine release by anti-inflammatory steroids" Nature, 292, 454–455 49 Schneeweiss S, Setoguchi S, Weinblatt ME, et al (2007) "Antitumor necrosis factor alpha therapy and the risk of serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis" Arthritis Rheum, 56, 1754–1764 50 Schroeder JT, et al (1997) "Regulation of IgE-dependent IL-4 generation by human basophils treated with glucocorticoids" J Immunol, 158, 5448–5454 51 Serhan CN, et al (2007) "Resolution of inflammation: state of the art, definitions and terms" Faseb J, 21, 325-32 52 Spies C.M, et al (2006) "Membrane glucocorticoid receptors are down regulated by glucocorticoids in patients with systemiclupus erythematosus and use a caveolin-1-independent expression pathway" Ann Rheum Dis, 65, 1139-46 53 Tuckermann J.P, et al (2007) "Macrophages and neutrophils are the targets for immune suppression by glucocorticoids in contact allergy" J Clin Invest., 117, 1381–1390 54 Wolfe F, Caplan L, Michaud K (2006) "Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with prednisone, diseasemodifying antirheumatic drugs, and antitumor necrosis factor therapy" Arthritis Rheum, 54, 628–634 55 Zainudin B (1997) "Steroid therapy in obstructive airway diseases" Respirology, 2, 17-31 56 Zhang J, et al (2009) "Characterization of a novel gain of function glucocorticoid receptor knock-in mouse" J Biol Chem, 284, 6249–6259 57 Zhang X, et al (2000) "Enhancement of human eosinophil apoptosis by fluticasone propionate, budesonide, and beclomethasone" European Journal of Pharmacology, 406, (3), 325–332 58 Wust S, et al (2008) "Peripheral T cells are the therapeutic targets of glucocorticoids in experimental autoimmune encephalomyelitis." J Immunol, 180, 8434–8443  ... Gα-independent transcriptional activity" Biochem Biophys Res Commun., 381, (4), 671–675 29 Leiferman KM (2001) "A role for eosinophils in atopic dermatitis" Journal of the American Academy of Dermatology,... recruitment of signalling factors to activated EGF receptors through a receptor-dependent, transcription-independent mechanism" Br J Pharmacol 130, 289-98 17 Druilhe A, et al (2003) "Glucocorticoid-induced... serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis" Arthritis Rheum, 56, 1754–1764 50 Schroeder JT, et al (1997) "Regulation of IgE-dependent IL-4 generation by human basophils