Bào chế là môn học nghiên cứu cơ sở lý luận và kỹ thuật thực hành về pha chế, sản xuất các dạng thuốc; về tiêu chuẩn chất lượng, cách đóng gói và bảo quản các dạng thuốc đó nhằm phát huy ca
Bệnh liên cầu khuẩn ở lợn (Streptococcus suis)Khái niệm: Streptoccocus suis nhiễm phổ biến ở lợn con một vài tuần tuổi đến sau cai sữa vài tuần. Đặc trưng lâm sàng của bệnh là nhiễm trùng huyết, viêm màng não, viêm khớp và viêm phế quản phổi. Streptoccocus suis típ 2 có thể gây bệnh cho người.Dịch tễ họcSự xuất hiện bệnh: Bệnh gây ra do Streptoccocus suis xảy ra ở những nơi nuôi lợn trên khắp thế giới. Lợn con sơ sinh đến 22 tuần tuổi có thể bị mắc. Nhiều trường hợp xảy ra sau khi cai sữa liên quan đến yếu tố stress như vận chuyển, xáo trộn đàn, mật độ quá cao, không đủ thông gió. Streptoccocus suis típ 2 gây ra nhiều ổ dịch viêm màng não lợn con 10 – 14 ngày sau cai sữa. Gần đây, bệnh hay xảy ra ở lợn sau cai sữa chăn nuôi tập trung với mật độ cao.Vi khuẩn còn phân lập được ở bò, dê, cừu, ngựa khi viêm màng não.Sự lưu hành vi khuẩn: bằng nhiều phương pháp khác nhau người ta đã xác định được sự lưu hành của vi khuẩn trong đàn lợn như nuôi cấy phát hiện vi khuẩn từ các mô lấy từ lò giết mổ, từ lợn con theo mẹ các lứa tuổi và phản ứng huyết thanh học đối với lợn lớn. Streptoccocus suis típ 2 được phát hiện ở hầu hết các nước có chăn nuôi lợn. Một nghiên cứu ở lò mổ lợn của Úc và Niu-di-lân cho thấy ở hạch amidan đã phát hiện thấy 54% số mẫu nhiễm Streptoccocus suis típ 1 và 73% nhiễm với Str. suis típ 2; 3% phát hiện thấy vi khuẩn này trong máu lợn khi giết mổ. Có thể phân lập được vi khuẩn ở nhiều mô khác nhau, trong đó có cả ở đường sinh dục con cái, nhưng không thấy ở con đực. Vi khuẩn có thể phân lập từ âm đạo con nái điều này làm cho con non bị nhiễm trong khi sinh. Nhiễm từ môi trường bên ngoài cũng chiếm tỷ lệ cao.Năm 1990, đã xác định có ít nhất 23 serotip. Ở Canada phân lập được tất cả 23 típ, trong đó típ 2 chiếm tỷ lệ cao nhất với 32%. Str. suis típ 2 lưu hành phổ biến ở các nước. Trong một nghiên cứu điều tra ở Quebec đối với lợn con khoẻ mạnh về lâm sàng 4 – 8 tuần tuổi cho kết quả 94% số lợn phân lập được vi khuẩn và 98% số trại bị nhiễm. Những serotip thường thấy theo thứ tự giảm dần là 3, 4, 8 và 2; có 32% số lợn con phát hiện nhiễm 2 serotip phân biệt, nhiễm 3 serotip là 1%. Serotip 1 và 2 phân lập từ lợn con viêm màng não và viêm phổi hoá mủ. Ở Đan Mạch serotip 7 phát hiện nhiều hơn các serotip khác, chiếm 75%. Ở Phần Lan, phân lập từ lợn chết thấy nhiều nhất là serotip 7 sau đó là 3 và 2, thường phân lập từ lợn viêm phổi. Ở Hà Lan, Str Suis típ 2 phân lập phổ biến nhất ở lợn viêm màng não. Xét nghiệm từ hạch amidan lợn ở lò mổ (lợn khoẻ mạnh) ở vùng trước đó có nhiễm liên cầu típ 2 thấy 45% số mẫu dương tính, ở vùng không có bệnh là 38%. Ở Úc liên cầu típ 9 và típ 2 cho là nguyên nhân gây ra nhiễm trùng huyết và viêm màng não ở lợn cai sữa. Ở Canada trong số lợn bệnh phát hiện thấy nhiều nhất là Str. suis típ 2 sau đó là típ 3, 5 và 7.Tỷ lệ mắc và chếtTỷ lệ mắc có biểu hiện lâm sàng từ 0 đến 15%. Điều tra tại một trại giống trong 2 năm cho thấy tỷ lệ mắc liên cầu típ 2 là 3,8%, tỷ lệ chết là 9,1%. Ở Anh quốc, tỷ lệ mắc bệnh tăng đáng kể trong những năm gần đây.Cách truyền lâyVi khuẩn khu trú ở hạch amidan và mũi lợn khoẻ, vi khuẩn từ con khoẻ này truyền cho lợn không bị nhiễm có thể xảy ra trong vòng 5 ngày sau khi nhốt chung. Việc đưa những con nái hậu bị từ đàn nhiễm bệnh có thể gây bệnh cho lợn con theo mẹ và lợn choai ở đàn tiếp nhận. Có thể phát hiện tỷ lệ mang trùng ở lợn các lứa tuổi khác nhau từ 0 đến 80% và cao nhất ở nhóm tuổi sau cai sữa từ 4 đến 10 tuần tuổi. Trong một đàn có thể có tới 80% số lợn nái là con mang trùng không thể hiện triệu chứng bệnh. Những con mang trùng đã cai sữa sẽ truyền vi khuẩn cho những con không bị nhiễm khác khi nhập đàn. Vi khuẩn tồn tại ở hạch amidan lợn mang trùng hơn 1 năm, ngay cả khi có các yếu tố thực bào, kháng thể và bổ sung kháng sinh phù hợp trong thức ăn. Điều này cho thấy vi khuẩn mang tính địa phương ở một số đàn nhưng không thể hiện bệnh lâm sàng. Ruồi nhà có thể mang vi khuẩn ít nhất 5 ngày có thể gây nhiễm vào thức ăn ít nhất 4 ngày.Streptoccocus suis típ 2 có thể phân lập được từ các mẫu thu thập ở đàn nhiễm khuẩn tại các lò mổ lợn. Trong một số điều tra ở lò mổ cho thấy tỷ lệ mang trùng từ 32 – 50% lợn từ 4 đến 6 tháng tuổi. Điều này có thể giải thích tỷ lệ mắc viêm màng não cao ở người Hà Lan do Streptoccocus suis típ 2. Vi khuẩn này là nguy cơ lớn đối với công nhân giết mổ lợn, đặc biệt là những người xử lý nội tạng, người cắt bỏ thanh quản và phổi. Họ phơi nhiễm cao hơn so với những công nhân giết mổ khác.Streptoccocus suis típ 2 cũng được phát hiện từ lợn viêm phế quản phổi, như vai trò thứ phát đối với bệnh suyễn, viêm khớp, viêm âm đạo, thai bị sẩy, lợn sơ sinh 1 – 2 ngày tuổi bị chết do nhiễm trùng huyết. Ở Bắc Mỹ vi khuẩn phát hiện thấy nhiều hơn trong bệnh viêm phổi so với các nước khác.Yếu tố nguy cơYếu tố vật chủ làm cho lợn mắc bệnh lâm sàng còn chưa biết. Người ta cho rằng các chủng Str. suis típ 2 có khác nhau về khả năng gây bệnh, đồng thời sự xuất hiện bệnh phụ thuộc vào sự phơi nhiễm với chủng gây bệnh và những tác nhân bội nhiễm còn chưa xác định. Lứa tuổi mắc cao nhất từ 5 đến 10 tuần tuổi, như vậy có thể các tác nhân stress của cai sữa đã làm cho tính mẫn cảm với bệnh tăng lên.Tác nhân môi trường: Tỷ lệ mắc bệnh lâm sàng phụ thuộc vào tác nhân môi trường như không đủ thông thoáng, mật độ đàn cao và các stress khác. Việc xáo trộn và vận chuyển lợn cũng hay làm bệnh phát ra. Sự lây lan được truyền trực tiếp từ con mẹ mang trùng cho lợn con, từ lợn con này lại truyền cho lợn con mẫn cảm khác.Yếu tố mầm bệnh: Hiện được biết có ít nhất 28 serotip Str. suis. Vi khuẩn được chia ra thành các nhóm serotip đặc trưng bởi kháng nguyên vỏ bọc polysaccharide. Ở Canada, 94% lợn con 4 -8 tuần tuổi khoẻ mạnh về lâm sàng có chứa vi khuẩn ở xoang mũi.Str. suis típ 2 có thể sống trong phân ở nhiệt độ 0oC tới 104 ngày, 10 ngày ở 9oC, 8 ngày ở 22 – 25oC; có thể sống ở bụi 25 ngày ở 9oC, nhưng không phân lập được ở bụi nhiệt độ trong phòng (18 - 20oC) trong 24 giờ. Vi khuẩn bị vô hoạt nhanh chóng bằng các thuốc sát trùng dùng phổ biến ở các trại chăn nuôi. Nước xà phòng nồng độ 1/500 có thể diệt vi khuẩn trong vòng 1 phút. Vi khuẩn có thể sống trong xác lợn chết ở 40oC trong 6 tuần, đây có thể là nguồn lây nhiễm cho con người.Có sự khác nhau về khả năng gây bệnh giữa các serotip; ở Anh quốc, khả năng gây bệnh của típ 1 và 2 khác nhau, típ 1 gây bệnh ít trầm trọng ở lợn con, trong khi đó típ 2 gây bệnh nặng hơn và gây bệnh cấp tính ở lợn lớn hơn và lợn nuôi vỗ béo. Sự phân biệt giữa các chủng của Str. suis típ 2 là về khả năng gây viêm màng não.Yếu tố độc lực của vi khuẩn bao gồm cấu trúc các protein hoạt hoá men muramidasa và thành phần mặt ngoài màng tế bào vi khuẩn. Sự phân biệt độc lực giữa các chủng của cùng serotip dựa trên có hay không protein hoạt hoá men muramidase. Chất liệu vỏ bọc của vi khuẩn tạo ra sự khác biệt giữa các serotip về hình thái học. Một số chủng có đặc tính ngưng kết hồng cầu. Liên cầu típ 2 có yếu tố bám dính phát hiện ở phổi lợn. Kỹ thuật phân tích nhân sử dụng để xác định cấu trúc gen vi khuẩn. Yếu tố độc lực của vi khuẩn Str. suis típ 2 được xác định là do protein có trọng lượng phân tử 44 kDa, sự có mặt của kháng thể chống lại protein này có thể bảo vệ con vật chống lại bệnh.Sự nhiễm bệnh trên ngườiNgười nhiễm phổ biến với Str. suis típ 2 và thường xảy ra với người tiếp xúc với lợn hoặc sản phẩm tươi sống của chúng. Ở Anh quốc tỷ lệ nhiễm Str. suis típ 2 cao nhất là người bán thịt lợn và công nhân giết mổ lợn, lây truyền chủ yếu qua vết thương xây sát trên da. Biểu hiện lâm sàng ở người bao gồm viêm màng não, nhiễm trùng huyết kèm theo viêm khớp, nội võng mạc và viêm tắc mạch máu. Viêm nội tâm mạc và viêm dạ dày ruột cấp tính cũng có thể xảy ra. Trong số 35 người mắc bệnh viêm màng não do Str. suis típ 2 ở Anh quốc cho thấy 50% số bệnh nhân bị điếc, 30% chóng mặt và mất phối hợp, 53% viêm khớp; 13% tử vong. Vi khuẩn ở trong đại thực bào xâm nhập vào dịch não tuỷ, theo cơ chế “nội công” (ý nói vi khuẩn ở trong đại thực bào mới vào được dịch não tuỷ). Điếc là do vi khuẩn xâm nhập từ bề mặt dưới lưới nhện vào phần dịch ở chỗ phân cách màng và xương búa của tai trong. Lợn nhiễm khuẩn không thể hiện lâm sàng đưa vào lò giết mổ là nguồn lây nhiễm tiềm tàng cho công nhân giết mổ; những người xử lý nội tạng, cắt bỏ phổi và thanh quản có nguy cơ cao hơn so với công nhân giết mổ khác. Trong các đàn lợn nhiễm bệnh ở Niu-di-lân, tới 100% lợn mang trùng, việc lây nhiễm Str. suis típ 2 có thể là một trong những vi khuẩn lây bệnh cho người cao nhất ở Niu-di-lân, mặc dù rất ít khi gây bệnh có biểu hiện lâm sàng. Tỷ lệ nhiễm không thể hiện lâm sàng, nhưng có phát hiện kháng thể hàng năm ở công nhân chăn nuôi lợn khoảng 28% ở Niu-di-lân.Cách sinh bệnhVi khuẩn khu trú ở các hốc của hạch amidan, sau đó xâm nhập vào hệ tuần hoàn gây ra bệnh ở một số lợn. Lợn con thường bị chết do nhiễm trùng máu cấp tính, lợn lớn hơn vi khuẩn có thể khu trú ở các xoang hoạt dịch, nội tâm mạc, mắt, màng não. Thời gian nhiễm khuẩn huyết là pha quan trọng trong quá trình phát sinh viêm màng não do Str. suis típ 2. Những mẫu vi khuẩn Str. suis típ 2 gây bệnh phân lập được là loại có vỏ bọc và đề kháng khá cao với thực bào. Chúng có thể sống và nhân lên trong đại thực bào, vi khuẩn có thể xâm nhập vào dịch não tuỷ thông qua bạch cầu đơn nhân di chuyển qua lưới mao mạch. Cơ chế xâm nhập của vi khuẩn theo cách “nội công” cũng xảy ra ở một số vi rút gây bệnh ở hệ thần thần kinh trung ương. Bệnh có thể gây thực nghiệm ở lợn bằng cách tiêm ven, nhỏ mũi.Triệu chứng lâm sàngViêm màng não và viêm khớp có thể xảy ra riêng rẽ hoặc kết hợp phổ biến ở lợn 2 - 6 tuần tuổi, lợn con bị nhiễm trong cùng một ổ mắc nặng hơn. Viêm màng não với phản ứng toàn thân như sốt, biếng ăn và cơ thể suy sụp. Bước đi cứng nhắc, lợn con đứng trên đầu ngón chân, phần sau thân đu đưa, tai xuôi ép về phía thân; có thể bị mù, co giật cơ, mất cân bằng, nằm nghiêng một bên, chân đạp bơi chèo rồi chết. Một số trường hợp viêm rốn. Viêm nội tâm mạc ở lợn thường thấy khi hôn mê hoặc chết không có biểu hiện triệu chứng trước đó.Trong các đợt dịch viêm màng não do Str. suis típ 2, biểu hiện chết đột ngột một hoặc nhiều con có thể là dấu hiệu đầu tiên, những con còn sống mất phối hợp sau đó nhanh chóng chuyển sang nằm phủ phục. Có hiện tượng co giật nhãn cầu, đạp bơi chèo, rối loạn và chết dưới 4 giờ. Thường sốt tới 41oC. Ở Anh quốc Viêm màng não hay gặp nhất ở lợn mới cai sữa, viêm khớp hay gặp ở lợn non hơn. Ngoài ra còn thấy viêm van tim ở lợn 13 tuần tuổi nuôi vỗ béo ở trại lợn có tiền sử mắc viêm màng não do Streptococcus.Vi khuẩn có thể nuôi cấy từ dịch khớp, dịch não tuỷ, máu, mô não, phổi, mẫu swab từ hạch amidan lợn khoẻ.Bệnh tíchLợn chết do Str. suis típ 2, bệnh tích đại thể, vi thể bao gồm một hoặc nhiều ổ viêm tương mạc hoá mủ, viêm phổi và màng phổi xuất huyết hoặc viêm tơ huyết, viêm màng não mủ, viêm cơ tim thoái hoá xuất huyết, viêm van tim hai lá. Trong trường hợp viêm màng não, dịch não tuỷ bị đục, xung huyết và viêm màng não tích tụ thể trắng, ổ mủ ở vùng dưới nhện. Hầu hết các trường hợp lưới võng mạc nội mô bị ảnh hưởng nặng, các mạch máu ở tâm thất, não và tuỷ sống bị tắc nghẽn do dịch thẩm xuất, nhiều khi gây ra phù não. Mô thần kinh của tuỷ sống, tiểu não và cuống não có thể biểu hiện thoái hoá dạng lỏng.Chẩn đoánCó thể thấy viêm khớp rải rác ở lợn do tụ cầu trùng nhưng phổ biến hơn vẫn là liên cầu trùng. Viêm khớp do Mycoplasma hyorhinis sinh mủ ít hơn do đó cần phải nuôi cấy xác định. Bệnh Glasser (bệnh gây ra bởi Haemophilus spp biểu hiện viêm đa khớp cấp tính, viêm màng phổi, viêm bao tim và viêm phúc mạc) thường xảy ra ở lợn lớn hơn và kèm theo viêm màng phổi và phúc mạc. Bệnh Đóng dấu lợn ở lợn non thường biểu hiện nhiễm trùng huyết. Bệnh hệ thần kinh ở lợn con có thể kế tiếp viêm khớp nhẹ nhưng không sưng khớp và không biểu hiện què. Tuy nhiên, thể viêm màng não do nhiễm Streptococcus có thể dễ nhầm lẫn với viêm do vi rút. Viêm màng não ở bê non cũng có thể gây ra do Pasteurella multocida. Viêm đa khớp ở bê, cừu và lợn con cũng có thể gây ra do Actinomyces (Corynebacterium) pyogenes và Fusobacterium necrophorum. Str. suis típ 2 cũng có thể gây viêm màng não ở lợn lớn từ 10 – 14 tuần tuổi.Điều trị Trong một vài thử nghiệm tính mẫn cảm kháng sinh cho thấy vi khuẩn mẫn cảm với Ampicillin, Penicillin, trimethoprim-sulfamethoxazole, kháng với lincomycin, erythromycin, neomycin, streptomycin và tetracyclin. Trong thí nghiệm khác lại cho thấy tất cả các mẫu vi khuẩn phân lập được mẫn cảm với Penicillin và ampicillin, 1/3 kháng với trimethoprim-sulfamethoxazole, kháng rất mạnh với gentamicin, nitrofuran và tetracyclin. Tính mẫn cảm của penicillin có thể không lâu dài với tất cả các chủng Str. suis vì vậy nếu dùng lâu phải đánh giá lại tính mẫn cảm. Điều trị lợn viêm màng não do Str. suis típ 2 có thể dùng với trimethoprim-sulfadiazin hoặc penicillin làm giảm tỷ lệ chết từ 55% xuống21%.Khống chếHiện tại, chưa có biện pháp đặc hiệu để phòng viêm não do nhiễm Str. suis típ 2 ở lợn con đang bú sữa, nhưng cần phải chú ý quản lý đàn và vệ sinh thú y. Dùng thuốc sớm ở lợn con theo mẹ và áp dụng các kỹ thuật làm sạch mầm bệnh áp dụng cho các đàn đã nhiễm khuẩn là biện pháp hiệu quả nhất trong chăn nuôi lợn. Không nhập những con mang trùng vào đàn sạch bệnh. Để thanh toán Str. suis típ 2 có thể loại con nái mang trùng, thay thế bằng đàn giống sạch bệnh, đồng thời quản lý đàn tốt và áp dụng các biện pháp an toàn sinh học.Dùng kháng sinh cho từng cá thể hoặc bổ sung trong thức ăn ở thời kỳ nguy cơ cao có thể giảm tỷ lệ mắc lâm sàng. Những ổ dịch ở đàn lợn con đang bú có thể tiêm benethamine penicillin cho tất cả lợn con trong 5 ngày trước lứa tuổi trung bình mắc bệnh lâm sàng. Thức ăn có chứa oxytetracyclin (400g/tấn) cho ăn 14 ngày ngay trước lúc bệnh thường xảy ra có thể khống chế được bệnh, dùng liều thấp hơn đối với lợn đã thôi bú. Thức ăn chứa trimethoprim-sulfadiazin (1/5) với tỷ lệ 500g/tấn ở 6 tuần đầu sau khi cai sữa không giảm tỷ lệ bệnh. Cho uống phòng bằng procain penicillin G hoặc hỗn hợp chlortetracyclin, sulfadimidin và procain penicillin G làm giảm tỷ lệ viêm màng não. Cho uống phenoxymethyl penicillin làm nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn. Phối hợp phenoxymethyl penicillin potassium (10%) với tỷ lệ 2kg/tấn thức ăn giảm đáng kể viêm màng não cho ăn trong 6 tuần từ 4 tuần đến 10 tuần tuổi.Tiamulin pha trong nước uống với mức 180mg/lít trong 5 ngày giảm đáng kể khi gây nhiễm thực nghiệm.Những nghiên cứu vắc xin từ liên cầu khuẩn ở lợn típ 2 đang được tiến hành. Tiêm ven vi khuẩn Str. suis típ 2 vô hoạt bằng focmalin đã tạo kháng thể với mức có thể phát hiện được và có khả năng chống lại bệnh khi công cường độc qua đường tiêm ven. tuy nhiên, mức kháng thể bảo hộ không thể tiêu diệt được vi khuẩn khu trú ở hạch amidan và khớp. Những thành phần khác nhau của vi khuẩn đang được kiểm tra để tìm ra phần phù hợp để chế vắc xin tiểu phần. . nghiên cứu ở lò mổ lợn của Úc và Niu-di-lân cho thấy ở hạch amidan đã phát hiện thấy 54% số mẫu nhiễm Streptoccocus suis típ 1 và 73% nhiễm với Str. suis. điếc, 30% chóng mặt và mất phối hợp, 53% viêm khớp; 13% tử vong. Vi khuẩn ở trong đại thực bào xâm nhập vào dịch não tuỷ, theo cơ chế “nội công” (ý nói