MỐI LIÊN QUAN CẤU TRÚC, TÍNH CHẤT VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC

Chương 1. MỞ ĐẦU 1.1. GIỚI THIỆU CHUNG 1.2. ỨNG DỤNG CỦA THIẾT KẾ PHÂN TỬ VỚI TRỢ GIÚP MÁY TÍNH 1.2.1. Các tác dụng sinh vật 1.2.2. Một số ví dụ về ứng dụng QSAR Chương 2. CẤU TRÚC HÌNH HỌC CỦA PHÂN TỬ HỢP CHẤT HỮU CƠ TỰ DO 2.1. HYDROCARBON KHÔNG VÒNG 2.1.1. Các hydrocarbon no mạch thẳng 2.1.1.1. Độ dài liên kết 2.1.1.2. Góc liên kết 2.1.2. Các hydrocarbon no phân nhánh 2.1.3. Alken và cumulen 2.1.3.1. Độ dài liên kết 2.1.3.2. Góc hóa trị 2.1.3.3. Cấu dạng 2.1.4. Alkyn 2.1.5. Hợp chất có liên kết liên hợp 2.1.5.1. Các hydrocarbon với liên kết đôi liên hợp 2.1.5.2. Các hợp chất với hệ liên kết liên hợp C=C−C=O và O=C−C=O 2.1.5.3. Cấu dạng của phân tử với hệ liên kết đôi liên hợp 2.2. HYDROCARBON THƠM 2.2.1. Benzen và đồng đẳng 2.2.2. Diphenyl và dẫn xuất 2.2.3. Các hydrocarbon thơm ngưng tụ 2.3. HYDROCARBON ĐỒNG VÒNG 2.3.1. Hydrocarbon đơn vòng no 2.3.1.1. Độ dài liên kết 2.3.1.2. Góc hóa trị 2.3.2. Hydrocarbon đơn vòng không no 2.3.2.1. Liên kết bội trong vòng 2.3.2.2. Liên kết bội trong mạch nhánh 2.3.3. Spiran 2.3.4. Bicyclohydrocarbon 4 2.3.4.1. Bixcloro[m.n.0]alkan (alken) 2.3.4.2. Bixcloro[m.n.1]alkan (alken) 2.4. DẪN XUẤT HALOGEN CỦA HYDROCARBON 2.4.1. Quy luật về giá trị độ dài liên kết và góc hóa trị 2.4.2. Một số vấn đề về cấu dạng ở các dẫn xuất halogen của hydrocarbon 2.5. HỢP CHẤT CHỨA OXY 2.5.1. Alcohol và ether 2.5.2. Aldehyd và keton 2.5.2.1. Formaldehyd, acetaldehyd, aceton 2.5.2.2. Các dẫn xuất halide của aceton và acetylaceton 2.5.2.3. Acetyl halide 2.5.2.4. Keten 2.5.3. Acid carboxylic, dimer và anhydrid của nó 2.5.3.1. Acid carboxylic và dimer của nó 2.5.3.2. Acid carboxylic thế αƯ 2.5.3.3. Anhydrid của các acid carboxylic 2.6. HỢP CHẤT CHỨA NITROGEN 2.6.1. Các amin béo và thơm đơn giản nhất 2.6.1.1. Amoniac và methylamin 2.6.1.2. Các dẫn xuất của hydrazin 2.6.1.3. Các amin thơm 2.6.2. Cấu trúc các phân tử amid của acid carboxylic 2.6.3. Các hợp chất với nguyên tử nitrogen phối trí 2 2.6.4. Nitril và các dẫn xuất của cyanamid 2.6.5. Hợp chất nitro 2.7. HỢP CHẤT DỊ VÒNG 2.7.1. Cấu trúc của các hợp chất dị vòng với số nguyên tử trong vòng từ 3 đến 6 2.7.2. Bàn luận các số liệu cấu trúc 2.7.2.1. Các hợp chất dị vòng no 2.7.2.2. Các dị vòng 4 cạnh 2.7.2.3. Các dị vòng 5 cạnh 2.7.2.4. Các dị vòng 6 cạnh 2.7.2.5. Các dị vòng thơm Chương 3. CÁC THAM SỐ CẤU TRÚC 3.1. THÔNG SỐ ELECTRON 3.1.1. Hằng số σĐ Hammett 3.1.2. Moenyme dipol 3.1.3. Mật độ điện tích 3.1.4. Thế tĩnh điện phân tử 3.1.5. Năng lượng orbital 5 3.1.6. Thế ion hóa 3.1.7. Thang độ âm điện 3.2. THÔNG SỐ HÓA LÝ 3.2.1. Hệ số phân bố octanol-nước 3.2.1.1. Bản chất của hệ số phân bố 3.2.1.2. Tính toán logP theo phương pháp kinh nghiệm 3.2.1.3. Ứng dụng phương pháp hóa lượng tử trong tính toán logP 3.2.2. Thông số ưa dầu 3.3. THÔNG SỐ KHÔNG GIAN 3.3.1. Thông số không gian Taft 3.3.2. Thông số STERIMOL 3.3.3. Độ khúc xạ phân tử gam (đối với chất lỏng) 3.3.4. Thể tích phân tử 3.3.5. Độ khả phân cực Chương 4. MỐI TƯƠNG QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC-HOẠT TÍNH 4.1. CÁC THÔNG SỐ QSAR 4.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC 4.2.1. Tác dụng của thuốc và chất thụ cảm 4.2.1.1. Khái niệm về chất thụ cảm 4.2.1.2. Tác dụng của thuốc và chất thụ cảm 4.2.2. Các nhóm có tác dụng sinh học 4.2.3. Sự biến đổi cấu trúc và tác dụng 4.2.3.1. Dãy đồng đẳng 4.2.3.2. Đồng phân vị trí nhóm chức 4.2.3.3. Đồng phân hình học 4.2.3.4. Đồng phân cấu dạng 4.2.3.5. Đồng phân quang học 4.2.3.6. Sự thế tương đồng lập thể 4.3. BẢN CHẤT HÓA HỌC CỦA QUÁ TRÌNH DỊ HOÁ THUỐC 4.3.1. Các phản ứng biến hóa sinh học giai đoạn I 4.3.1.1. Phản ứng oxy hóa 4.3.1.2. Phản ứng khử hóa 4.3.1.3. Phản ứng thủy phân 4.3.2. Các phản ứng biến hóa sinh học giai đoạn II 4.3.2.1. Methyl hóa 4.3.2.2. Acetyl hóa 4.3.2.3. Kết hợp với sulfat 4.3.2.4. Kết hợp với acid glucuronic 4.3.2.5. Kết hợp với αƯ-aminoacid 6 4.4. GIỚI THIỆU VỀ MỐI LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC-TÁC DỤNG (QSAR) 4.5. MÔ HÌNH TOÁN CỘNG TÍNH 4.5.1. Mở đầu 4.5.2. Mô hình toán cộng tính Free-Wilson 4.5.2.1. Giới thiệu 4.5.2.2. Mô hình Free-Wilson 4.5.2.3. Mô hình Fujita-Ban 4.5.2.4. Mô hình Cammarata 4.5.2.5. Mô hình Kopecký 4.5.2.6. Xác định mối quan hệ giữa cấu trúc và họat tính 4.5.3. Phép phân tích hồi quy tuyến tính đa biến. Phương pháp Hansch 4.5.3.1. Mô hình phân bố cân bằng Furguson 4.5.3.2. Mô hình Hansch 4.5.3.3. Tính hợp lệ của phương trình hồi quy tuyến tính đa biến 4.4. THUYẾT LƯỢNG TỬ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC 4.4.1. Thuyết Inuoye. “Hai điểm họat động” trên chất thụ cảm 4.4.2. Thuyết nhiều electron của Klopmann-Hudson 4.4.2.1. Phức chất bị kiểm tra bởi obitan biên 4.4.2.2. Phức chất điều khiển bởi điện tích 4.4.2.3. Khảo sát obitan phân tử của tính ưa dầu 4.4.2.4. Quan hệ “gần đúng” thực nghiệm 4.4.3. Nghiên cứu thăm dò thuốc nhờ hóa lượng tử 4.4.3.1. Mối quan hệ định lượng giữa tác dụng sinh học và các tham số hóa lượng tử. Thuyết “liên kết hai điện dương” của Pullman 4.4.3.2. Các chất kìm hãm acetylcholinesterraza Chương 5. THỰC HÀNH TÍNH TOÁN TRONG HYPERCHEM Phần I. CƠ SỞ HYPERCHEM Bài 5.1. Công cụ trong HyperChem Bài 5.2. Khởi tạo các phân tử nhỏ ở dạng 2D và 3D Bài 5.3. Di chuyển, quay và đặt lại phân tử Bài 5.4. Đo lường các tính chất cấu trúc Bài 5.5. Lập chuỗi polypeptit Bài 5.6. Chọn và hiển thị các tập hợp con Bài 5.7. Làm việc với đại phân tử Phần II. TÍNH TOÁN TRONG HYPERCHEM Bài 5.8. Cực tiểu hóa năng lượng của hệ phân tử Bài 5.9. Động lực học mô phỏng và các tính chất cân bằng 7 Bài 5.10. Tính toán obitan nguyên tử Bài 5.11. Tương tác của nước với N-methyl−acetamid Phần bài tập Phần I - CÁC BÀI TẬP VỀ QSAR Phần II- CÁC BÀI TẬP VỀ TRƯỜNG LỰC Phần III- CÁC BÀI TẬP CƠ BẢN Phần phụ lục PHỤ LỤC 1. CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ DÙNG TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ TRỢ GIÚP MÁY TÍNH PHỤ LỤC 2. MỘT SỐ ĐẠI LƯỢNG VẬT LÝ PHỤ LỤC 3. MỘT SỐ PHẦN MỀM THÔNG DỤNG DÙNG TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ PHỤ LỤC 4. MỘT SỐ TRƯỜNG LỰC TRONG CƠ HỌC PHÂN TỬ PHỤ LỤC 5. TÓM TẮT MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HOÁ LƯỢNG TỬ

NGUYỄN ĐÌNH THÀNH

MèI LI£N QUAN CÊU TRóC, TÝNH CHÊT Vµ T¸C DôNG SINH häc

(Dành cho sinh viên, học viên cao học

và nghiên cứu sinh chuyên ngành Hoá học Hữu cơ và Hoá Dược)

NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

MỤC LỤC

Chương 1 MỞ ĐẦU 9

1.1 GIỚI THIỆU CHUNG 9

1.2 ỨNG DỤNG CỦA THIẾT KẾ PHÂN TỬ VỚI TRỢ GIÚP MÁY TÍNH 10

1.2.1 Các tác dụng sinh vật 10

1.2.2 Một số ví dụ về ứng dụng QSAR 11

Chương 2 CẤU TRÚC HÌNH HỌC CỦA PHÂN TỬ HỢP CHẤT HỮU CƠ TỰ DO 13

2.1 HYDROCARBON KHÔNG VÒNG 13

2.1.1 Các hydrocarbon no mạch thẳng 13

2.1.1.1 Độ dài liên kết 13

2.1.1.2 Góc liên kết 14

2.1.2 Các hydrocarbon no phân nhánh 16

2.1.3 Alken và cumulen 17

2.1.3.1 Độ dài liên kết 17

2.1.3.2 Góc hóa trị 18

2.1.3.3 Cấu dạng 19

2.1.4 Alkyn 20

2.1.5 Hợp chất có liên kết liên hợp 21

2.1.5.1 Các hydrocarbon với liên kết đôi liên hợp 21

2.1.5.2 Các hợp chất với hệ liên kết liên hợp C=C−C=O và O=C−C=O 22

2.1.5.3 Cấu dạng của phân tử với hệ liên kết đôi liên hợp 22

2.2 HYDROCARBON THƠM 24

2.2.1 Benzen và đồng đẳng 24

2.2.2 Diphenyl và dẫn xuất 25

2.2.3 Các hydrocarbon thơm ngưng tụ 27

2.3 HYDROCARBON ĐỒNG VÒNG 27

2.3.1 Hydrocarbon đơn vòng no 27

2.3.1.1 Độ dài liên kết 27

2.3.1.2 Góc hóa trị 28

2.3.2 Hydrocarbon đơn vòng không no 29

2.3.2.1 Liên kết bội trong vòng 29

2.3.2.2 Liên kết bội trong mạch nhánh 31

2.3.3 Spiran 33

2.3.4 Bicyclohydrocarbon 34

2.3.4.1 Bixcloro[m.n.0]alkan (alken) 34

2.3.4.2 Bixcloro[m.n.1]alkan (alken) 35

2.4 DẪN XUẤT HALOGEN CỦA HYDROCARBON 37

2.4.1 Quy luật về giá trị độ dài liên kết và góc hóa trị 38

2.4.2 Một số vấn đề về cấu dạng ở các dẫn xuất halogen của hydrocarbon 44

2.5 HỢP CHẤT CHỨA OXY 44

2.5.1 Alcohol và ether 44

2.5.2 Aldehyd và keton 48

2.5.2.1 Formaldehyd, acetaldehyd, aceton 48

2.5.2.2 Các dẫn xuất halide của aceton và acetylaceton 49

2.5.2.3 Acetyl halide 50

2.5.2.4 Keten 52

2.5.3 Acid carboxylic, dimer và anhydrid của nó 52

2.5.3.1 Acid carboxylic và dimer của nó 52

2.5.3.2 Acid carboxylic thế α 53

2.5.3.3 Anhydrid của các acid carboxylic 54

2.6 HỢP CHẤT CHỨA NITROGEN 54

2.6.1 Các amin béo và thơm đơn giản nhất 55

2.6.1.1 Amoniac và methylamin 55

2.6.1.2 Các dẫn xuất của hydrazin 57

2.6.1.3 Các amin thơm 57

2.6.2 Cấu trúc các phân tử amid của acid carboxylic 58

2.6.3 Các hợp chất với nguyên tử nitrogen phối trí 2 60

2.6.4 Nitril và các dẫn xuất của cyanamid 62

2.6.5 Hợp chất nitro 63

2.7 HỢP CHẤT DỊ VÒNG 65

2.7.1 Cấu trúc của các hợp chất dị vòng với số nguyên tử trong vòng từ 3 đến 6 65

2.7.2 Bàn luận các số liệu cấu trúc 66

2.7.2.1 Các hợp chất dị vòng no 66

2.7.2.2 Các dị vòng 4 cạnh 68

2.7.2.3 Các dị vòng 5 cạnh 69

2.7.2.4 Các dị vòng 6 cạnh 69

2.7.2.5 Các dị vòng thơm 70

Chương 3 CÁC THAM SỐ CẤU TRÚC 72

3.1 THÔNG SỐ ELECTRON 72

3.1.1 Hằng số σ Hammett 72

3.1.2 Moenyme dipol 75

3.1.3 Mật độ điện tích 81

3.1.4 Thế tĩnh điện phân tử 81

3.1.5 Năng lượng orbital 81

3.1.6 Thế ion hóa 82

3.1.7 Thang độ âm điện 83

3.2 THÔNG SỐ HÓA LÝ 85

3.2.1 Hệ số phân bố octanol-nước 85

3.2.1.1 Bản chất của hệ số phân bố 85

3.2.1.2 Tính toán logP theo phương pháp kinh nghiệm 87

3.2.1.3 Ứng dụng phương pháp hóa lượng tử trong tính toán logP 90

3.2.2 Thông số ưa dầu 93

3.3 THÔNG SỐ KHÔNG GIAN 96

3.3.1 Thông số không gian Taft 96

3.3.2 Thông số STERIMOL 97

3.3.3 Độ khúc xạ phân tử gam (đối với chất lỏng) 98

3.3.4 Thể tích phân tử 100

3.3.5 Độ khả phân cực 100

Chương 4 MỐI TƯƠNG QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC-HOẠT TÍNH 102

4.1 CÁC THÔNG SỐ QSAR 102

4.2 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC 108

4.2.1 Tác dụng của thuốc và chất thụ cảm 108

4.2.1.1 Khái niệm về chất thụ cảm 108

4.2.1.2 Tác dụng của thuốc và chất thụ cảm 109

4.2.2 Các nhóm có tác dụng sinh học 111

4.2.3 Sự biến đổi cấu trúc và tác dụng 114

4.2.3.1 Dãy đồng đẳng 114

4.2.3.2 Đồng phân vị trí nhóm chức 124

4.2.3.3 Đồng phân hình học 125

4.2.3.4 Đồng phân cấu dạng 126

4.2.3.5 Đồng phân quang học 126

4.2.3.6 Sự thế tương đồng lập thể 128

4.3 BẢN CHẤT HÓA HỌC CỦA QUÁ TRÌNH DỊ HOÁ THUỐC 132

4.3.1 Các phản ứng biến hóa sinh học giai đoạn I 132

4.3.1.1 Phản ứng oxy hóa 132

4.3.1.2 Phản ứng khử hóa 142

4.3.1.3 Phản ứng thủy phân 143

4.3.2 Các phản ứng biến hóa sinh học giai đoạn II 145

4.3.2.1 Methyl hóa 145

4.3.2.2 Acetyl hóa 146

4.3.2.3 Kết hợp với sulfat 147

4.3.2.4 Kết hợp với acid glucuronic 147

4.3.2.5 Kết hợp với α-aminoacid 148

4.4 GIỚI THIỆU VỀ MỐI LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC-TÁC DỤNG

(QSAR) 148

4.5 MÔ HÌNH TOÁN CỘNG TÍNH 150

4.5.1 Mở đầu 150

4.5.2 Mô hình toán cộng tính Free-Wilson 151

4.5.2.1 Giới thiệu 151

4.5.2.2 Mô hình Free-Wilson 157

4.5.2.3 Mô hình Fujita-Ban 161

4.5.2.4 Mô hình Cammarata 163

4.5.2.5 Mô hình Kopecký 165

4.5.2.6 Xác định mối quan hệ giữa cấu trúc và họat tính 166

4.5.3 Phép phân tích hồi quy tuyến tính đa biến Phương pháp Hansch 168

4.5.3.1 Mô hình phân bố cân bằng Furguson 168

4.5.3.2 Mô hình Hansch 168

4.5.3.3 Tính hợp lệ của phương trình hồi quy tuyến tính đa biến 183

4.4 THUYẾT LƯỢNG TỬ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC 186

4.4.1 Thuyết Inuoye “Hai điểm họat động” trên chất thụ cảm 187

4.4.2 Thuyết nhiều electron của Klopmann-Hudson 189

4.4.2.1 Phức chất bị kiểm tra bởi obitan biên 190

4.4.2.2 Phức chất điều khiển bởi điện tích 191

4.4.2.3 Khảo sát obitan phân tử của tính ưa dầu 191

4.4.2.4 Quan hệ “gần đúng” thực nghiệm 192

4.4.3 Nghiên cứu thăm dò thuốc nhờ hóa lượng tử 193

4.4.3.1 Mối quan hệ định lượng giữa tác dụng sinh học và các tham số hóa lượng tử Thuyết “liên kết hai điện dương” của Pullman 193

4.4.3.2 Các chất kìm hãm acetylcholinesterraza 194

Chương 5 THỰC HÀNH TÍNH TOÁN TRONG HYPERCHEM 196

Phần I CƠ SỞ HYPERCHEM 196

Bài 5.1 Công cụ trong HyperChem 196

Bài 5.2 Khởi tạo các phân tử nhỏ ở dạng 2D và 3D 210

Bài 5.3 Di chuyển, quay và đặt lại phân tử 215

Bài 5.4 Đo lường các tính chất cấu trúc 220

Bài 5.5 Lập chuỗi polypeptit 229

Bài 5.6 Chọn và hiển thị các tập hợp con 235

Bài 5.7 Làm việc với đại phân tử 243

Phần II TÍNH TOÁN TRONG HYPERCHEM 256

Bài 5.8 Cực tiểu hóa năng lượng của hệ phân tử 256

Bài 5.9 Động lực học mô phỏng và các tính chất cân bằng 268

Bài 5.10 Tính toán obitan nguyên tử 287

Bài 5.11 Tương tác của nước với N-methyl−acetamid 300

Phần bài tập 308

Phần I - CÁC BÀI TẬP VỀ QSAR 308

Phần II- CÁC BÀI TẬP VỀ TRƯỜNG LỰC 316

Phần III- CÁC BÀI TẬP CƠ BẢN 317

Phần phụ lục 335

PHỤ LỤC 1 CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ DÙNG TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ TRỢ GIÚP MÁY TÍNH 335

PHỤ LỤC 2 MỘT SỐ ĐẠI LƯỢNG VẬT LÝ 347

PHỤ LỤC 3 MỘT SỐ PHẦN MỀM THÔNG DỤNG DÙNG TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ 349

PHỤ LỤC 4 MỘT SỐ TRƯỜNG LỰC TRONG CƠ HỌC PHÂN TỬ 355

PHỤ LỤC 5 TÓM TẮT MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HOÁ LƯỢNG TỬ 358

TÀI LIỆU THAM KHẢO 365

Chương 1

MỞ ĐẦU 1.1 GIỚI THIỆU CHUNG

Trong vài thập kỉ gần đây, với sự phát triển vượt bậc của ngành tin học, với tốc độ

xử lý của bộ xử lý trung tâm (Central Processor Unit-CPU) ngày càng tăng, sự thâm

nhập của tin học vào các ngành khoa học nói chung, và hóa học nói riêng ngày càng sâu

sắc Các ngành khoa học trong hóa học với sự trợ giúp của máy tính (Computer-assisted

Chemistry), trong đó đặc biệt là ngành hóa lý thuyết, đặc biệt phát triển Hoá tin học (Computational Chemistry) có thể nói là một ngành mới Sự xuất hiện và tính phổ biến

của nó song song với sự tiến bộ về năng lực tính toán trong mấy thập kỉ qua Cũng như các ngành khác trong hóa học, hóa tin sử dụng các công cụ riêng của mình để hiểu các phản ứng và quá trình hóa học: Các nhà khoa học sử dụng các phần mềm máy tính để hiểu rõ các quá trình hóa học này và mối quan tâm đầu tiên là để mở mang các hiểu biết

về hóa học Trong ngành hóa tin học, có thể có các hướng chính như sau:

- Hoá lượng tử (Quantum Chemistry) nghiên cứu giải phương trình Schrödinger

theo các phương pháp khác nhau để hiểu được các thông tin về electron trong phân tử

- Cơ học phân tử (Molecular Mechanics) xem xét thế năng của phân tử bằng cách

sử dụng các phương trình của cơ học cổ điển để mô tả các bề mặt thế năng và các tính chất vật lý của nguyên tử

- Động học phân tử (Molecular Dynamics) tính toán vị trí và tốc độ của các

nguyên tử và phân tử trong phản ứng hóa học hoặc trong một số quá trình hoá lí

- Đồ họa phân tử (Molecular Graphics): hiển thị phân tử

Thiết kế phân tử với trợ giúp máy tính (Computer-Assisted Molecular

Design-CAMD) nói chung, và thiết kế thuốc với trợ giúp máy tính (Computer-Assited Drug Design-CADD) nói riêng là sự kết hợp các hiểu biết về các hướng trên của hóa tin học

và các công cụ toán học cần thiết khác (như thống kê ) để nghiên cứu về mô hình phân

tử các hợp chất hữu cơ mới có các tính chất hóa lý hay họat tính sinh học mong muốn

có thể dự đoán được trước Cả hai đều dựa trên cùng một cơ sở là các mô hình mối tương quan định lượng giữa cấu trúc-tác dụng và cấu trúc-tính chất, được xác định dưới hình thức các mô hình toán học của thống kê toán nhờ sự trợ giúp của máy tính

Tóm lại, việc nghiên cứu mối tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng

(QSAR-Quantitative Structure-Activity Relationships) và mối tương quan định lượng cấu

trúc-tính chất (QSPR-Quantitative Structure-Activity Relationships) cần thiết cả kiến thức và

kinh nghiệm chuyên môn và cả các kiến thức về tin học

1.2 ỨNG DỤNG CỦA THIẾT KẾ PHÂN TỬ VỚI TRỢ GIÚP MÁY TÍNH

1.2.2 Một số ví dụ về ứng dụng QSAR

Vào năm 1980, hãng Searle đã đưa ra thiết kế 63 hợp chất mới, nhưng thực tế đã tổng hợp được 57 hợp chất và tiến hành thử họat tính sinh học Kết quả cuối cùng là 24 hợp chất có họat tính như dự đoán, với tỷ lệ đúng 42%

Ngoài ra, các hợp chất đã được tìm ra nhờ thiết kế phân tử còn được gạn lọc kỹ

lưỡng bằng các thử nghiệm sinh học sau các thử nghiệm in vitro và in vivo (các thử

nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng), do vậy chỉ có một số ít trong hàng ngàn hợp chất đó được sản xuất và bán ra trên thị trường Sau đây là một số ví dụ khác

Ví dụ 1: Từ những năm 1960 người ta đã biết rằng nhiều hợp chất dị vòng, anilit và

phenol thế, có tác dụng diệt cỏ Draber và cộng tác ở hãng Bayer (Đức) đã tiến hành thăm dò tác dụng diệt cỏ của các dẫn xuất thế khác nhau của 4-amino-1,2,4-triazin-5-on (hợp chất a) Các tác giả đã sử dụng hệ số phân bố octanol/nước làm tham số trong mô

hình Hansch và đến năm 1968 đã tìm ra hợp chất mới có tên gọi Metamidron (hay

Goltix) (hợp chất b) Hợp chất mới này được sử dụng rộng rãi ở châu Âu để diệt cỏ cho

N

CH3

Ví dụ 2: Acid nalidixic (a) có tính kháng vi khuẩn Gram-(-) Từ những năm 1960

hợp chất này đã được dùng dưới dạng thuốc uống để điều trị bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu Sau đó, Koga và cộng tác (1970) đã tiến hành thăm dò các dẫn xuất khác nhau của acid này bằng mô hình mối liên quan định lượng giữa các tính chất hóa lý và tác dụng kháng khuẩn nhờ phép hồi quy đa tham số Và 70 dẫn xuất mới được thiết kế và

tổng hợp, sau cùng, họat chất mới với tên gọi norfloxacin (hay AM-75) và có tính kháng

khuẩn mạnh gấp 500 lần hợp chất mẫu acid nalidixic ban đầu, được sản xuất và bán trên thị trường Nhật, Mỹ, Ý,

N N

H

N N

O

C2H5

COOH

Ví dụ 3: Các dẫn xuất n-alkyl của aminonacetonitril (a) cũng có tác dụng diệt cỏ

dại Kirino và cộng sự ở hãng Sumitomo đã nghiên cứu các dẫn xuất với nhóm thế R

khác nhau và thấy rằng trong trường hợp này, tham số không gian Es và tính ưa dầu (logP) cần thiết trong mô hình tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng Họ đã thiết kế

và thử nghiệm hơn 74 dẫn xuất mới và tìm ra một dẫn xuất n-benzyl của butanamid (b)

có tác dụng diệt được nhiều cỏ dại, nhưng an toàn đối với lúa Dẫn xuất mới này được

sản xuất và bán ở Nhật từ năm 1987 dưới tên gọi Bromobutid (hay S-47 hoặc

Ví dụ 4: Với mục đích tìm ra các chất diệt nấm trong nông nghiệp, Fujimoto và

cộng sự ở hãng Rohm & Haas (Mỹ) đã tiến hành nghiên cứu 67 dẫn xuất khác nhau của 2-(2,4-diclorophenyl)-1-(1-imodazolyl)hexan (a) Mật độ điện tích nguyên tử được tính

từ phương pháp MNDO đã được dùng cùng với các thông số khác, như thông số ưa dầu (logP), thông số lập thể Es và tham số Hammett, để thiết lập mô hình tương quan định

lượng cấu trúc-tác dụng Sản phẩm với tên gọi Myclorobutanil (hay Systhane, Rally,

RH-3866) (hợp chất b) được sản xuất và dùng ở châu Âu (từ 1986) và Mỹ (từ 1989) để

trị bệnh nấm cho cây nho

R4

R2X N

N

Cl

C

N N

N N

CH3

Chương 2

CẤU TRÚC HÌNH HỌC CỦA PHÂN TỬ HỢP CHẤT HỮU CƠ TỰ DO

2.1 HYDROCARBON KHÔNG VÒNG

2.1.1 Các hydrocarbon no mạch thẳng

Các hydrocarbon no có công thức chung CnH2n+2, hiện nay người ta đã nghiên cứu

tỉ mỉ tất cả các các hợp chất của dãy đồng đẳng từ methan đến heptan, và cả hexadecan Bảng 2.1 dẫn ra các thông số cấu trúc của methan và một số đồng đẳng của nó Từ đó

người ta cho rằng trong các hydrocarbon bão hòa thì độ dài liên kết r(C−C)=1,54 Å, còn

góc hóa trị ∠CCC=109,5o, nhưng điều đó không hoàn toàn đúng đối với các hydrocarbon khác nhau

Bảng 2.1 Các thông số cấu trúc của các phân tử alkan mạch thẳng

Nguyên nhân kéo dài r(C−C) trong kim cương có thể là do tương tác không hóa trị ở các hướng gauche không thuận lợi về mặt năng lượng

Sự không phụ thuộc của r(C−C) vào độ dài của mạch carbon trong các alkan ngắn

(từ C2 đến C7) bị phá vỡ khi chuyển sang phân tử hexadecan phức tạp hơn Khoảng cách C−C (1,542Å) tăng gần ~0,01Å

Các thông số hình học của C2H6 và C2D6 chứng tỏ rằng khi thế các đồng vị thì

không chỉ độ dài liên kết r(C−H) thay đổi (hiệu ứng đồng vị bậc 1) mà cả độ dài liên kết

r(C−C) cũng thay đổi (hiệu ứng đồng vị bậc 2) Hiệu ứng bậc 1 (0,0050±0,0006Å) thể hiện rõ rệt hơn hiệu ứng bậc 2 (0,0016±0,0007Å) Những thay đổi này được giải thích bởi các tương tác không hóa trị

Liên kết C−H được đặc trưng bởi khuynh hướng kéo dài độ dài liên kết khi tăng số

nguyên tử carbon trong phân tử Điều đó phù hợp với sự tăng r(C−H) khi thay đổi các

nhóm thế của nguyên tử carbon theo thứ tự: bậc nhất → bậc hai → bậc ba

2.1.1.2 Góc liên kết

1) Góc hóa trị ∠CCC

Góc hóa trị 109o28' là hiện tượng hiếm có trong hóa học lập thể của các hợp chất hữu cơ, bởi vì đó là đặc trưng của phân tử tứ diện đều Tọa độ của nguyên tử trung tâm như vậy phù hợp với cách xa tương hỗ cực đại của các nhóm thế với năng lượng tương tác cực tiểu giữa chúng Đây là cơ sở của lý thuyết va chạm của các cặp electron hóa trị thường được dùng để giải thích các góc hóa trị trong các phân tử khác nhau

Khi chuyển từ methan sang các hydrocarbon khác, sự đối xứng tứ diện bị mất và không một góc hóa trị nào (∠CCC, ∠CCH, ∠HCH) có thể đạt chính xác bằng 109o28', mặc dù sự lệch về phía lớn hơn hay nhỏ hơn thường không lớn và bằng 2-4o Từ Bảng 2.1 ta thấy rằng góc ∠CCC trong tất cả các alkan mạch thẳng đều lớn hơn góc tứ diện

và trung bình bằng 112,7o(0,1) Giá trị này cùng với độ dài liên kết r(C−C)=1,533Å là

các đặc trưng hình học quan trọng nhất của các alkan mạch thẳng

số liệu ở các phân tử khác xác nhận đặc tính thay đổi các góc hóa trị ∠CCC và ∠HCH trong một khoảng rộng và được mô tả bằng phương trình tuyến tính sau:

∠HCH =126,1-0,175(∠CCC)

3) Góc nhị diện hay cấu dạng

Ethan là hydrocarbon đơn giản nhất mà giá trị khoảng cách giữa các nguyên tử và góc hóa trị của nó không đủ để mô tả duy nhất hình học của phân tử Để mô tả hình học phân tử cần dùng giá trị góc nhị diện Dưới đây nhờ phép chiếu Newmen có thể chỉ ra

sự phân sắp xếp đối xứng của các nguyên tử trong phân tử ethan:

(I) (II)

Góc nhị diện trong hai dạng này bằng 60, 180 và 0, 120o Sự quay của nhóm methyl đi 60o so với liên kết C−C dẫn đến sự chuyển từ dạng này sang dạng khác Sự sắp xếp không đồng nhất của các nguyên tử trong phân tử sinh ra khi quay một hay một

số liên kết một cách tương đối gọi là cấu dạng Cấu dạng (I) gọi là cấu dạng "xen kẽ" và

có thế năng cực tiểu, tức là nó thực sự tồn tại, cấu dạng (II) gọi là cấu dạng "che khuất"

và có thế năng cực đại Sự thay đổi thế năng của phân tử ethan khi phụ thuộc vào góc ϕ được cho bởi phương trình Pitser:

V( ) 1V (10 cos 3 )

2

ở đây V0 là độ lớn của hàng rào năng lượng

Phương pháp nhiễu xạ electron ít thích hợp để giải quyết bài toán cấu dạng của các phân tử như ethan Điều cần thiết là phải đo chính xác khoảng cách H H tương ứng cho các nhóm methyl khác nhau Nhưng khi thay thế tất cả các nguyên tử hydro bằng các nguyên tử cloro thì cho phép không những xác định được cấu dạng bền vững, mà còn xác định được chiều cao hàng rào năng lượng của sự quay nội phân tử

Phân tử ethan ở cấu dạng khuất có sức căng cực đại, sức căng này làm tăng khoảng

cách giữa các nguyên tử hydro, và đạt được bằng sự tăng độ dài liên kết r(C−C) thêm

0,00281Å và sự giảm góc hóa trị ∠HCH đi 0,05o

Đối với các dẫn xuất đối xứng của ethan dạng CH2XCH2X thì tồn tại một loạt các cấu dạng xen kẽ khác nhau như sau:

X

X

X X

(T) (G) (G')

Cấu dạng đầu tiên với các nhóm thế nằm cách xa nhau nhất gọi là cấu dạng trans hay anti và được kí hiệu là T Hai cấu dạng còn lại, tương đương nhau về khoảng cách giữa các nhóm thế, được gọi là cấu dạng gauche, và có thể kí hiệu chúng là G và G', hay

có thể cho rằng đồng phân cấu dạng gauche có mặt trong hỗn hợp với trọng lượng thống

kê bằng 2 Việc xác định hàm lượng các đồng phân cấu dạng gauche và trans cho phép

tính toán độ bền tương đối của chúng

0 1 2 3 4 5

r.10 , m

f(r)

10

C-H C-C

C H.

C C

T G

1 2 3 4

Hình 2.1 Đường cong thực nghiệm của sự phân bố hướng tâm ở butan

với sự chỉ ra sự đóng góp của các đồng phân cấu dạng gauche (G) và trans (T)

Trên Hình 2.1 chỉ ra đường cong phân bố hướng tâm của butan với sự chỉ ra khoảng cách C C đối với các đồng phân quay riêng biệt Từ tỉ lệ diện tích dưới các pic

ta nhận thấy rằng hàm lượng đồng phân cấu dạng trans là gần bằng 60% Các kết quả

nhận được khi thay thế các số liệu này vào phương trình nG/nT=2exp(−∆Go/RT) chứng

tỏ rằng đồng phân trans bền hơn đồng phân gauche với sự khác nhau về năng lượng là

2635,92±1464,40 J/mol (hay 630±350 cal/mol) ở T≈278K

Phân tử butan là hydrocarbon đơn giản nhất cho phép làm rõ quy luật cơ bản về đặc tính cấu dạng của phân tử kiểu này Khi làm phức tạp thêm phân tử thì cần thiết chỉ tính

đến tất cả sự kết hợp có thể có theo các hướng trans và gauche Chẳng hạn đối với

pentan C1−C2−C3−C4−C5 thì sự quay tương đối của hai liên kết C2−C3 và C3−C4 là có thể xảy ra Khi đó sinh ra 3 tổ hợp: TT, TG và GG; số lượng của chúng tăng lên nhanh khi làm phức tạp thêm phân tử và đạt đến 10 tổ hợp khác nhau ở heptan

2.1.2 Các hydrocarbon no phân nhánh

Mạch nhánh làm cho phân tử hydrocarbon có sức căng và sức căng này có ảnh hưởng đến tất cả các thông số cấu trúc Khoảng cách C−C tăng lên khi chuyển từ ethan

và propan sang các dẫn xuất thế của ethan, isobutan, neopentan, và CHn(tert-C4H9)4-n

(n=1,2), tức là khi xuất hiện các nguyên tử carbon bậc 3 và bậc 4 như được chỉ ra ở dưới:

C C

C

C C C

C C C

C C

C

C C C C

C C

C C C C C

C C

C C C C

C C C

C C

C C C C

Phân tử hydrocarbon không vòng trong đó có sự cản trở không gian lớn chính là

tri-tert-butylmethan Tất cả các thông số cấu trúc của phân tử này phản ánh sự có mặt của các tương tác đẩy mạnh Giá trị độ dài liên kết r(C−C)=1,611Å, lớn hơn 0,078Å so

với khoảng cách chuẩn trong các alkan Đây là liên kết dài nhất trong các hydrocarbon không vòng Góc hóa trị cũng bị lệch khỏi giá trị bình thường 112,7o Chẳng hạn sự tương tác giữa các nhóm butyl bậc ba làm mở góc ở nguyên tử carbon trung tâm đến 116,0o còn góc liên kết ∠CCC ở bản thân các nhóm butyl thì giảm xuống còn 105,7o

Phân tử đáng chú ý nữa là isobutan Khoảng cách Cbậc ba−H =1,122Å lớn hơn nhiều

so với khoảng cách C−H ở các nhóm methyl (1,113Å), nhưng đặc trưng chủ yếu của isobutan là góc hóa trị ∠CCC Việc thay thế 2 nguyên tử hydro trong methan bằng các nhóm methyl sẽ làm tăng góc hóa trị của nguyên tử carbon, như vậy việc đưa nhóm methyl thứ 3 phải mở rộng góc hóa trị ∠CCC:

Bảng 2.2 Các thông số hình học của phân tử ethylen, các dẫn xuất thế methyl của nó và các cumulen

1,119(7)(CH 3 )

122,2(0,2)a 121,3(1,5)b

• Khoảng cách C=C ngắn nhất là ở ethylen; khi thế lần lượt các nguyên tử hydro bằng các nhóm methyl thì khoảng cách này dần dần tăng lên; sự tăng giới hạn đến 0,016Å tìm thấy ở tetramethylethylen

• Khoảng cách C−C gắn với liên kết đôi cũng có khuynh hướng tăng lên khi gắn các nhóm methyl vào phân tử; nhưng hiệu ứng này thể hiện ít và chỉ vào khoảng 0,002Å khi thế một nguyên tử hydro bằng nhóm methyl; giá trị này trùng với sai số của phép đo; chẳng hạn, sự khác nhau lớn nhất ở propylen (1,506±0,003) và tetramethylethylen (1,511±0,002) là 0,005Å

r (Å) r(Å) r(Å)

C=C 1,337 C=C= 1,313 =C=C= 1,283

C−C 1,534 C−C= 1,506 =C−C= 1,465 Khi có mặt của liên kết C=O thì độ dài của liên kết C−C ngắn lại từ 0,01-0,06Å

(xem phần hợp chất carbonyl)

2.1.3.2 Góc hóa trị

Người ta đã biết rằng nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp2 đặc trưng bởi góc hóa trị 120o Từ Bảng 2.2 ta thấy rằng giá trị góc này không có ở ethylen và các dẫn xuất của nó

B F

H

CH

CH2

H3CC

H3C

CH2

H3CC

∠XCX, tương tác giữa các phần khác của phân tử cũng có giá trị xác định Sự thay thế nhóm C=CH2 bằng nhóm C=O thực tế không gây nên sự thay đổi của góc hóa trị

Một trong những vấn đề quan trọng nhất của hóa lập thể cumulen là sự không thẳng của mạch C=C=C, C=C=C=C, v.v

2.1.3.3 Cấu dạng

Propylen là olefin đơn giản nhất thú vị về quan điểm phân tích cấu dạng Nếu đưa ý tưởng về độ bền của cấu dạng xen kẽ ở alkan vào alken thì đối với propylen có thể có hai cấu dạng có thể có như sau:

CH2

(I)

CH2

(II)

Do sự đối xứng của nhóm vinyl làm xuất hiện sự che khuất không thể tránh khỏi trong mỗi cấu dạng, do vậy sự tương tự hoàn toàn với ethan không đạt được và việc chọn lựa giữa các cấu dạng I và II là khó khăn

Trên cơ sở các số liệu về nhiệt động học đã đưa ra giả thiết về độ bền lớn hơn của cấu dạng I Ở đây có lẽ xảy ra sự uốn cong của liên kết đôi, và đối với trường hợp propylen có hai dạng như sau:

Liên kết ba là liên kết carbon−carbon ngắn nhất, và liên kết ≡ C−H cũng vậy

Obtan lai hóa của nguyên tử carbon ở acetylen (a) chứa 50% đặc tính s, ở ethylen (e) là

33%, còn ở nguyên tử carbon của hydrocarbon no (n) là 25%, từ đó có thể dự đoán rằng liên kết C−H bị co lại theo thứ tự n→e→a Sự co lại trong trường hợp n→e có thể gần 2 lần nhỏ hơn sự co lại trong trường hợp e→a tương ứng với sự giảm đặc tính s Chẳng

hạn, so sánh r(C−H) trong các hydrocarbon sau:

H H

H H H

2.1.5 Hợp chất có liên kết liên hợp

Trong lý thuyết cấu tạo hóa học, hai liên kết bội được ngăn cách bởi một liên kết đơn được xem như là liên kết liên hợp Sự có mặt của hệ liên hợp trong phân tử dẫn đến một đặc trưng cấu trúc duy nhất, dù cho khác nhau ở dạng nguyên tử tạo thành liên kết bội (C, O, N, v.v ) Trước hết, đó là sự thay đổi độ dài của liên kết đơn nằm giữa các liên kết kết bội và sự sắp xếp ưu tiên của hệ các nối đôi liên hợp trong một mặt phẳng

2.1.5.1 Các hydrocarbon với liên kết đôi liên hợp

Từ các số liệu phổ nhiễu xạ electron, người ta thấy rằng độ dài của liên kết (I) ở hệ liên hợp nhỏ hơn 0,03-0,04Å so với liên kết (II) trong alken và giá trị 1,47Å của nó chính là đặc trưng cho các hydrocarbon liên hợp:

Liªn kÕt liªn hîp (I)

Liªn kÕt olefin (II)

Để giải thích sự co ngắn lại của liên kết (I) người ta thường sử dụng các khái niệm lai hóa, liên hợp và tương tác của các nguyên tử không liên kết với nhau Mặc dù chuyển từ phân tử này sang phân tử khác, độ dài của liên kết (I) có thay đổi chút ít, nhưng nói chung giá trị của nó khác ít so với giá trị trung bình Chẳng hạn, trong 3 đồng phân của 3,4-dimethyl-2,4-hexadien giá trị của liên kết (I) là như nhau, mặc dù phân tử

của đồng phân cis,cis- là phẳng, còn phân tử của 2 đồng phân kia cis,trans- và

trans,trans- là không phẳng, tức là độ dài liên kết không thay đổi khi thay đổi góc quay

Giá trị độ dài liên kết r(C=C) trong các hydrocarbon dien liên hợp cũng giống như

trong alken Khi phân tích cẩn thận hơn có thể nhận thấy sự tăng lên thêm 0,008(2)Å

của r(C=C) trong butadien so với ethylen, điều này được giải thích bởi hiệu ứng liên

hợp trong butadien Trong các hệ trien liên hợp, như 1,3,5-hexatrien thì độ dài liên kết C=C cuối mạch cũng giống như ở ethylen, còn độ dài của liên kết C=C trung tâm cao

hơn 0,03Å so với độ dài của liên kết cuối mạch và là chính độ dài của liên kết đôi carbon−carbon trong các hydrocarbon vòng

Độ dài của các liên kết =C−CH3 giống như trong các olefin có nhóm thế methyl Góc hóa trị ∠C=CC trong các hydrocarbon liên hợp thường lớn hơn 120o Sức căng

không gian đáng kể trong các phân tử cis-1,3,5-hexatrien và 2-methyl-1,3,5-hexatrien

2.1.5.2 Các hợp chất với hệ liên kết liên hợp C=C−C=O và O=C−C=O

Trong Bảng 2.3 dẫn ra các số liệu cấu trúc của một số hợp chất với các liên kết liên hợp có chứa nhóm carbonyl nhận được từ phương pháp phổ nhiễu xạ electron

Giá trị của độ dài liên kết (I) (xem ở trên) trong các hợp chất có chứa nhóm

carbonyl tương đối lớn hơn liên kết này ở các hydrocarbon liên hợp Chẳng hạn:

số 1,18Å; trong trường này ảnh hưởng của các nguyên tử halogen (Cl, Br) là hoàn toàn hiển nhiên

Để có khái niệm đủ về hình học của các hợp với liên kết đôi liên hợp, ta dẫn ra các

thông số của hai hợp chất dãy thơm: 2-clorobenzaldehyd và para-benzoquinon:

2.1.5.3 Cấu dạng của phân tử với hệ liên kết đôi liên hợp

Đa số phân tử được dẫn ra trong Bảng 2.4 và 2.5 có cấu hình trans phẳng của các

liên kết đôi Điều này đặc trưng không những cho các hợp chất có liên kết C=C và C=O liên hợp, mà cả cho các hợp chất trong đó các liên kết C=N hay C=N và C=O liên hợp với nhau Chẳng hạn, đó là các hợp chất: acetaldazin (i), diazabutadien (ii), oximinoaceton (iii)

1,481(3)

1,344(2) 1,225(2)

116,9(0,9) 1,466(21)

1,396(2)(trung bçnh) 1,732(5)

CH3

C H

1,470 (5)

1,510 (7)

α1 122,4 (2,0)

α2 120 (1)

120 (1)

trans

2,3-Dimethyl-butadien

1,349 (6)

1,491(6) 1,511(6) 122,0

(1,0)

120,1 (0,8)

1,473 (5)

1,521 (2)

122,6 (0,8)

α122,3 (0,8)

trans

(10)

1,460 (20)

1,528 (10)

1,521 (3)

123,5 (1,0)

α121,4 (1,0)

gauche φ=113o

Nhưng trong một số phân tử sức căng không gian đáng kể sẽ dẫn đến cấu hình

gauche Điều đó xảy ra, chẳng hạn, trong các phân tử cis,trans- và

trans-3,4-dimethyl-2,4-hexadien, tính không đồng phẳng phát sinh do tương tác không gian mạnh giữa các nhóm methyl ở các nguyên tử carbon tạo thành liên kết trung tâm:

CH(CH3) CH(CH3)

CH3

CH3φ

có hỗn hợp các đồng phân: dạng trans- với sự phân bố phẳng các liên kết C=O và dạng

r(C C)=1,399Å trong benzen và phù hợp với khái niệm về độ bội của liên kết C−C bằng 1,5 trong benzen Chẳng hạn, hình học của toluen và hexamethylbenzen đã được nghiên cứu bằng phổ nhiễu xạ electron:

1,51(2) 1,39(5)

CH3

2.2.2 Diphenyl và dẫn xuất

Diphenyl và các dẫn xuất thế meta- và para- của nó cấu trúc phẳng ở trạng thái tinh

thể, còn trong pha khí thì các hợp chất này là không phẳng với góc quay xung quanh

liên kết trung tâm C C

từ 42-54o Các giá trị tính toán bán thực nghiệm đường cong thế năng cho cực tiểu năng lượng ở ϕ=40o và chiều cao hàng rào năng lượng ~8,4-17,0 kJ/mol (2-4 kcal/mol); cần thấy rằng hàng rào ở ϕ=0o cao hơn chút ít

so với ở ϕ=90o Sự khác nhau về cấu dạng trong pha khí và tinh thể cũng thấy ở phân tử triphenylbenzen và hexaphenylbenzen, mặc dù ở trạng thái tinh thể các phân tử này không đồng phẳng:

a=46 5o (kh Ý) a= 90o (kh Ý)

Trong pha khí các vòng ngoài của phân tử hexaphenylbenzen hầu như vuông góc với vòng trung tâm, nhưng do biên độ dao động xoắn lớn, độ lệch ra khỏi vị trí vuông góc lên tới ±10o

Cấu dạng không phẳng trong pha khí cũng đã được xác định ở một số phân tử tương tự diphenyl, như ở 4,4'-dipyridyl và 3,3'-dithienyl:

N 1,470 N

ϕ=37,2o

S

S ϕ=30o

cũng như cis- và trans-stylben:

và trong peclorodiphenyl thì góc ϕ tương đối lớn hơn trong diphenyl và các dẫn

xuất thế meta và para của nó Trong tất cả các dẫn xuất thế 2,2'-dihalogen của diphenyl, các nguyên tử halogen nằm gần vị trí cis (ϕ=0o) hơn là vị trí trans (ϕ=180o), ngược lại, các kết quả tính toán bán thực nghiệm đối với các hợp chất này cho cực tiểu thấp hơn đối với ϕ>90o, trừ 2,2'-iododiphenyl

Nếu thế nguyên tử hydro ở vị trí 2,2' bằng các nhóm thế có thể tích lớn hơn sẽ dẫn đến sự cản trở không gian lớn hơn và do đó làm tăng góc ϕ thì trong những hợp chất như 2,2'-dipyridyl và 2,2'-dithienyl:

S

S 1,489

ở đây nhóm CH được thay thế bằng các nguyên tử N hay S có thể chờ đợi sự giảm cản trở không gian và cấu dạng phẳng của phân tử Nhưng cấu dạng phẳng "chặt chẽ" không phù hợp với các số liệu thực nghiệm trong cả hai trường hợp Đối với 2,2'-dipyridyl, cấu dạng ưu tiên chưa xác định được, nhưng người ta nhận thấy rằng sự quay

xung quanh liên kết C C

tự do hơn so với trường hợp 4,4'-dipyridyl Ở dithienyl, góc quay trung bình ϕ≈34o, nhưng số liệu thực nghiệm lại phù hợp với sự quay hoàn toàn tự do với khoảng góc lớn Có lẽ, hàng rào quay trong các phân tử 2,2'-

2,2'-dipyridyl và 2,2'-dithienyl thấp hơn trong diphenyl thế meta và para và đồng đẳng của

nó

2.2.3 Các hydrocarbon thơm ngưng tụ

Trong các hợp chất với các vòng benzen ngưng tụ, các liên kết C C trong vòng

đều khác nhau Giá trị trung bình r(C C) tăng lên với sự tăng lên của kích thước

phân tử; trong benzen, naphtalen, antraxen và coronen r(C C) thứ tự là 1,397; 1,401; 1,408 và 1,415Å

antraxen naphtalen

Bảng 2.6 Độ dài liên kết C C trong các phân tử với các vòng benzen ngưng tụ

Liên kết Naphtalen Antraxen Coronen Perilen

Khoảng cách C−C trong các hydrocarbon vòng (CH2)n phụ thuộc nhiều vào kích

thước vòng n (xem Hình 2.3) Ở các vòng với n=3-6 thì r(C−C) thay đổi khá đặc thù: sự

tăng lên tuyến tính khi chuyển từ C6H12 sang C4H8 được kết thúc bởi sự co đột ngột trong phân tử C3H6 Từ Hình 2.3 ta thấy rõ rằng cyclopropan là phân tử duy nhất mà trong đó

r(C−C) nhỏ hơn giá trị bình thường, còn trong các trường hợp còn lại thì khoảng cách này luôn lớn hơn Quy luật tương tự cũng giữ nguyên ở các hợp chất dị vòng

Các vòng 3, 4, 5 và 6 cạnh là những đơn vị cấu trúc trong việc xây dựng các hydrocarbon đa vòng Khi đó kích thước trung bình của các đơn vị cấu trúc này bị thay đổi không nhiều và khoảng cách C−C trong các vòng 5 và 6 cạnh gần bằng khoảng cách bình thường trong các hydrocarbon không vòng; các vòng 3 cạnh được đặc trưng bởi sự

co ngắn liên kết C−C, còn các vòng 4 cạnh được đặc trưng bởi khoảng cách C−C được kéo dài

Bảng 2.7 Các thông số hình học của các phân tử hydrocarbon vòng

Cyclohexan 1,536(2) 1,121(4) 111,4(0,2) 107,5(1,5) ghế với góc xoắn

τ=54,9(0,4)

thuyền-ghế-thuyền

0 10

3 4 5 6 8 10 11

n

r(C-C).10 (m)

có dạng đường cong Giá trị giới hạn của ∠CCC gần với giá trị bình thường đặc trưng cho các hydrocarbon mạch hở

Trong Hình 2.3 và 2.4, vị trí vắng mặt là hai hydrocarbon: cyclopropan và cyclohexan Hydrocarbon đầu có sự sai lệch lớn nhất (luôn luôn về phía nhỏ hơn) các đặc trưng tiêu chuẩn Hydrocarbon thứ hai có các chỉ số không khác các alkan mạch thẳng

2.3.2 Hydrocarbon đơn vòng không no

2.3.2.1 Liên kết bội trong vòng

Độ dài liên kết trong các olefin không vòng và vòng gần giống nhau Các hydrocarbon có một liên kết đôi hay hai liên kết đôi riêng rẽ được so sánh với propylen như sau:

7 6

5 4

3 2

1,519(30) 1,546(35)

1,537(20)

1,515(20) 1,502(20) 1,344(4)

1,347(6) 1,350(4)

1,468(14)

1,342(3) 1,469(2) 1,345(2) 1,509(2)

11

50 60 70 80 90 100 110 120

n

C3H8

góc CCC, độ

Hình 2.4 Sự thay đổi góc hóa trị ∠CCC phụ thuộc vào kích thước của vòng (CH 2 ) n

Như đã thấy, các vòng nhỏ lại có tính đặc thù lớn nhất Liên kết C=C ngắn nhất (1,304Å) được tìm thấy ở cyclopropen, còn liên kết C–C dài nhất (1,566Å) là ở cyclobutan Sự thay đổi góc hóa trị ở liên kết đôi trong các cyclolefin được chỉ ra trong Hình 2.5 và 2.6

Hai phân tử có chứa liên kết ba trong vòng sau đã được nghiên cứu:

1,536 1,475 1,208 1,232(6)

1,459(12) 1,491(9)

1,584(9) 1,470 1,210

Khác với cyclotetradeca-1,8-diin, hình học của cycloctin không cho phép bảo toàn tính thẳng của nhóm −C≡C− và góc ở liên kết ba bằng 158,5(0,9)o

Việc đưa liên kết đôi vào trong phân tử các hydrocarbon vòng có ảnh hưởng chủ yếu đến cấu dạng của chúng Nói chung ảnh hưởng này bao gồm sự nén phẳng vòng, bởi vì sự quay tương đối của liên kết đôi thực tế là không thể được Chẳng hạn, điều đó thể hiện trong hệ vòng 4 cạnh: cyclobutan bị uốn cong với góc 35o, còn phân tử cyclobuten thì phẳng

Liên kết đôi trong vòng 5 cạnh bền hóa cấu dạng "phong bì" với góc lệch ra khỏi mặt phẳng 28,8o Việc đưa liên kết đôi thứ hai vào làm cho vòng 5 cạnh có cấu trúc phẳng

Sự xuất hiện liên kết đôi trong vòng 6 cạnh cũng kèm theo sự nén phẳng chung Hai liên kết đôi trong cyclohexadien-1,4 làm cho vòng hoàn toàn phẳng Cyclohexadien-1,3 liên hợp, giống với các hệ vòng 7 và 8 cạnh, thì không phẳng Giá trị góc nhị diện lớn nhất −C=C−C=C (56,3o) đạt được trong phân tử cycloctatetraen

3 4

5

6 7

100 110 120 130

góc C=CC,đ?

n

8 9

10

11

CH2=CHCH=CH2

Hình 2.5 Góc hóa trị ∠CC=C trong các

cyclolefin và các cyclodien không liên hợp

(so sánh với propylen ) Đường nằm ngang

tương ứng với góc hóa trị ∠CC=C trong

propylen

Hình 2.6 So sánh góc hóa trị ∠C=C−C(=C)

trong butadien và các cyclodien không liên hợp Đường nằm ngang tương ứng với góc hóa trị ∠CC=C trong butadien

Sự có mặt của liên kết đôi trong vòng cũng dẫn đến sự giới hạn số cấu dạng có thể

có, điều đó liên quan với khuynh hướng của 4 nguyên tử carbon C−C=C−C cùng nằm

trong một mặt phẳng Đồng thời một số quy tắc chung được tuân theo: cấu dạng của

cycloalken tương ứng với một trong những cấu dạng có thể có của cycloalkan với số nguyên tử carbon nhỏ hơn 1 đơn vị Chẳng hạn, đối với cyclohexen, tương tự với các

cấu dạng của cyclopentan, có thể đề nghị hai phương án với sự đối xứng Cs và C2:

+ +

+ -

2

Cấu dạng đầu kém bền hơn do sự có mặt của cấu dạng khuất trong mắt xích C−CH2−CH2−C được nâng lên khỏi mặt phẳng Cấu dạng thứ hai, cấu dạng nửa ghế, không có yếu tố bền hóa như vậy và chính cấu dạng này được có mặt ở cyclohexen

2.3.2.2 Liên kết bội trong mạch nhánh

Khoảng cách giữa các hạt nhân trong các hydrocarbon có các liên kết đôi ngoài vòng được dẫn ra dưới đây:

1,3317(14)

1,4570(14)

1,5415(3)

1,453(20) 1,343(20)

1,516(20) 1,335(3) 1,488(9) 1,357(5)

1,355

1,565 1,525

1,476 1,357(1) 1,468(1) 1,3485

Độ dài của liên kết đơn C−C phụ thuộc rõ rệt vào kích thước của vòng Khoảng cách nhỏ nhất được tìm thấy trong vòng 3 cạnh, độ dài C−C này ngắn hơn không chỉ ở cyclopropen (1,519Å) mà cả trong butadien (1,465Å) Ngoài ra, khoảng cách này không phụ thuộc vào số nhóm methylen kết hợp với vòng Khoảng cách lớn nhất đặc trưng cho các vòng 4 cạnh

Khi chuyển từ methylencyclopropan sang cyclopropanon, các thông số của vòng thay đổi chút ít: các phía mạch nhánh của vòng 3 cạnh tăng thêm ~0,02Å, còn các liên kết trong vòng tăng thêm 0,03Å Như vậy theo quan điểm ảnh hưởng đến độ lớn của vòng, các nhóm C=O và CH2= không đồng nhất Nhưng cần phải tính đến điều là các keton vòng được nghiên cứu tương đối kĩ hơn, bởi vậy có thể sử dụng các số liệu này để đánh giá kích thước và cấu dạng của các vòng carbon

Việc so sánh liên kết trung tâm C−C trong các phân tử sau

CH2 CH CH CH1,465 2 1,475CH CH2 CH31,506CH CH2

chỉ ra rằng vinylcyclopropan gần với butadien hơn là với propylen Liên kết C−C trong bicyclopropan cũng ngắn lại rõ rệt (1,499Å) Tương tự, có thể chờ đợi sự tương tác của vòng cyclopropan với liên kết ba khi so sánh các hợp chất sau:

CH2 CH C1,434 CH 1,466C CH CH31,470C CH

Thực tế tương tác như vậy hoặc là vắng mặt hoặc là rất nhỏ, bởi vì r(C−C) trong

hai phân tử sau gần như nhau

Để xem xét vấn đề cấu dạng của các phân tử bao gồm vòng cyclopropan và nhóm không no kết hợp với nó, thì có hai quan niệm sau: khái niệm về tính tương tự π của cyclopropan và khái niệm các liên kết bị uốn cong Phù hợp với khái niệm đầu, cấu dạng mà trong đó sự che phủ của các obitan π của vòng và nhóm không no là cực đại Trong trường hợp thứ hai, cần phải phân biệt các hướng liên kết che khuất và xen kẽ Đối với phân tử dạng này tồn tại 3 sự sắp xếp tương đối của nhóm không no đối với vòng cyclopropan:

Bảng 2.8 Thành phần đồng phân (%) của một số dẫn xuất cyclopropan

Phân tử trans cis gauche

Hai cấu dạng đầu tiên phù hợp với đặc tính π của cyclopropan; khái niệm về liên

kết bị cong thích hợp hơn với cấu dạng thứ nhất và thứ ba, bởi vì ở dạng cis thì xuất

hiện sự uốn cong liên kết

Các kết quả xác định thành phần cấu dạng của vinylcyclopropan và các hợp chất

giống nó được dẫn ra trong Bảng 2.8 Đặc điểm xác định của các nhóm không no là rõ

ràng bởi vì cấu dạng cis chỉ quan sát thấy ở trong các hợp chất carbonyl Sự khác biệt

một phần này được quyết định bởi hiệu ứng không gian, nhưng có thể cũng là sự tương

tác với cặp electron không chia xẻ

2.3.3 Spiran

Chỉ có một số spiran được nghiên cứu Người ta thấy rằng spiro[3,3]heptan có cấu

trúc không phẳng Nếu so sánh spiropentan với cyclopropan thì các liên kết được tạo

thành bởi nguyên tử trung tâm bị ngắn đi gần 0,04Å, còn các liên kết biên (peri) thì lại

dài thêm 0,01Å Mặt khác, các thông số cấu trúc của cyclopropan và cyclopentadien thực tế không bị thay đổi khi tạo thành phân tử spiro[2,4]hepta-4,6-dien

Cl Cl

Cl Cl

1,469 1,519

1,510

1,509

1,341 1,460

VI V

IV III

II I

1,473 1,344

1,546

1,554 1,5061,546

1,535 1,549

1,455

1,520

1,536 1,565

1,528 1,507 1,498

1,497

Các hydrocarbon có mảnh cyclobuten:

1,511

1,56 1,34 1,345

1,524 1,574

1,533

1,543 1,341

Ở các cycloalkan, r(C−C) trong cyclopropan (1,510Å) và cyclobutan (1,555Å)

khác nhau nhiều hơn, hiệu số của chúng là 0,045Å Trong phân tử của hydrocarbon II

có chứa các mảnh vòng 3 và 4 cạnh, khoảng cách lớn nhất (1,565Å) được tìm thấy trong mảnh vòng 4 cạnh, còn độ dài kiên kết nhỏ nhất thì ở trong mảnh vòng 3 cạnh Như vậy, hiệu số khoảng cách (0,058Å) tăng lên, nhưng cả hai hiệu ứng thực tế đã bổ chính cho liên kết chung (1,536Å)

Độ dài liên kết chung trong các hydrocarbon ngưng tụ không phải luôn luôn nằm giữa khoảng cách lớn nhất và khoảng cách nhỏ nhất trong phân tử, điều này có thể xảy

ra khi san bằng các hiệu ứng cạnh tranh Chẳng hạn trong hợp chất III và IV, khoảng

cách chung là cực tiểu và cực đại theo từng phân tử nói chung

2) Góc hóa trị

Góc hóa trị trung bình trong các hợp chất bicycloalkan gần bằng các giá trị đặc trưng cho các hydrocarbon đơn vòng: 60o trong các vòng 3 cạnh, ~90o trong các vòng 4 cạnh, ~104o trong các vòng 5 cạnh và ~111o trong các vòng 6 cạnh Sức căng góc trong các phân tử bicycloalkan phải tăng lên do sự xuất hiện của nguyên tử carbon bậc ba, bởi

vì thông thường tất cả các góc hóa trị của nó bị sai lệch so với giá trị bình thường (110,8o)

3) Cấu dạng

Trong dãy các hợp chất I-VIII, các vòng 3 và 4 cạnh là các đơn vị cấu trúc thường gặp nhất, vì vậy ta chỉ xem xét ảnh hưởng của chúng đến cấu dạng của các vòng mà chúng ngưng tụ với

Về một số đặc trưng, vòng cyclopropan giống với nối đôi Tính tương tự này có thể

mở rộng hơn nữa khi nhận thấy rằng cấu dạng của vòng lớn nhất trong phân tử

bicyclo[m.1.0]alkan trùng với cấu dạng của cyclolefin có chứa m+2 nguyên tử carbon

Quy tắc này đúng cho các cặp sau: II-cyclobuten, III-cyclopenten, Icyclohexen, cyclohexadien-1,3

V-Vòng 4 cạnh ngưng tụ, do tính uốn được của mình, giữ nguyên trong vòng kép khả năng quay nội phân tử so với liên kết chung Do vậy, sự thay đổi cấu dạng uyển chuyển hơn như thấy rõ theo các góc nhị diện của các vòng 4 cạnh được dẫn ra dưới đây:

0o

2.3.4.2 Bixcloro[m.n.1]alkan (alken)

Theo mức độ phức tạp hóa phân tử, khó khăn khi đo khoảng cách thực C−C tăng lên, mà khoảng cách này thường nhỏ Trong số các góc hóa trị ở trong phân tử bicycloalkan của lớp chất này, đáng chú ý là góc ở nguyên tử carbon cầu nối và sự thay đổi của nó theo sự lớn lên của vòng ở cả hai phía của vòng Đối với các

bicyclo[m.m.1]alkan đối xứng độ lớn của góc ∠CCC này tuân theo phương trình bán

kinh nghiệm sau:

∠CCC=0,1+18,6n (n=m+3=4,5,6)

Phương trình này cũng mô tả thích hợp cho các góc trong các hydrocabon không

đối xứng bicyclo[2.1.1]hexan và bicyclo[3.2.1]octan (xem Hình 2.7) Tất cả các giá trị

đo được phù hợp với các kết quả tính toán bán kinh nghiệm

Hệ vòng kép từ cyclobutan riêng rẽ có thể được tạo thành bằng cách nối vị trí 1,2 hay 1,3 Phương án đầu tiên luôn dẫn đến sự nén phẳng vòng 4 cạnh Ngược lại, sự kết hợp ở vị trí 1,3 kèm theo sự tăng lên của tính không phẳng:

1,2 1,3

11,5o

35o57,3o

60o

Hình 2.7 Sự thay đổi góc hóa trị ở nguyên tử carbon cầu nối trong bicyclo[m.m.1]alkan (|) theo phương trình trên và so sánh với các kết quả đối với hydrocarbon không đối xứng(„)

Góc nhị diện 60o ở bicyclo[1.1.1]pentan có được do sự đối xứng, nhưng khi thay thế vòng 4 cạnh bằng vòng 5 cạnh chỉ gây nên sự thay đổi không đáng kể góc, và chỉ trong sự kết hợp của vòng 6 cạnh thì góc này mới giảm xuống 42,7o:

Cấu dạng của mảnh vòng 6 cạnh dạng ghế tham gia vào thành phần của các hydrocarbon vòng kép được đặc trưng bởi hai góc nhị diện α1 và α2; đối với cyclohexan

tương tác của hydro-endo ở vị trí 3,7

Cấu dạng thuyền cũng có thể được đặc trưng bởi góc nhị diện được dẫn ra để so sánh trong hai nhóm hợp chất:

88,8o 73,7o 54,3o 71,4o 23,8o 79,1o 34,9o

Trong số đó, bicyclo[3.1.0]hexan được chú ý đặc biệt Trong hợp chất này cấu dạng thuyền được bền hóa bởi sức căng xoắn Trong khi đó tương tác đẩy bị yếu đi do

sự nén phẳng của mảnh vòng 5 cạnh

2.4 DẪN XUẤT HALOGEN CỦA HYDROCARBON

Trong các dẫn xuất halogen của hydrocarbon béo no và dẫn xuất của ethylen,

acetylen và benzen, độ dài liên kết carbon-halogen rất khác nhau Sự giảm r(C−Hal)

trong các dẫn xuất halogen của hydrocarbon không no được xem như là sự sai lệch khỏi

r(C−C) trong các hợp chất bão hòa và được giải thích bằng sự tăng lên của độ bội liên kết C−Hal (xem bảng 2.9)

Bảng 2.9 Giá trị trung bình r(C−Hal) của các dạng liên kết khác nhau

Dạng liên kết Hal

2.4.1 Quy luật về giá trị độ dài liên kết và góc hóa trị

Các số liệu dẫn ra trong Bảng 2.10-2.14 chỉ ra rằng quy luật chung trong sự thay

đổi của r(C−Hal) (Hal=F, Cl, Br, I) kèm theo sự thay đổi dạng liên kết được bảo toàn Nhưng dưới ảnh hưởng của các liên kết xung quanh, r(C−Hal) có thể có giá trị khác với

giá trị được xác định chỉ bởi trạng thái hóa trị của nguyên tử carbon Ảnh hưởng này của các nguyên tử và nhóm nguyên tử là đáng kể nhất đối với dạng liên kết tứ diện C−Hal

Người ta thấy rằng trong các dẫn xuất của methan, r(C−Hal) giảm khi tăng số

nguyên tử halogen kết hợp với nguyên tử carbon Sự thay đổi lớn nhất (đến 0,06Å) xảy

ra ở liên kết C−F trong các fluoromethan Trong dãy các cloromethan có thể sự ngắn lại

khá rõ của liên kết C−Cl khi chuyển từ CH3Cl sang CHCl3 Trong phân tử CH4-nBrn

(n=1-4), đặc trưng phụ thuộc của sự thay đổi khoảng cách C−Br vào số nguyên tử

bromo khác với các fluoromethan: liên kết C−Br trong CH2Br2 có giá trị nhỏ nhất