Mối liên quan cấu trúc tính chất và tác dụng sinh học

NGUYỄN ĐÌNH THÀNH MèI LI£N QUAN CÊU TRóC, TÝNH CHÊT Và TáC DụNG SINH học (Dnh cho sinh viờn, hc viên cao học nghiên cứu sinh chuyên ngành Hoá học Hữu Hoá Dược) NHÀ XUẤT BẢN ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI MỤC LỤC Chương MỞ ĐẦU 1.1 GIỚI THIỆU CHUNG 1.2 ỨNG DỤNG CỦA THIẾT KẾ PHÂN TỬ VỚI TRỢ GIÚP MÁY TÍNH 10 1.2.1 Các tác dụng sinh vật .10 1.2.2 Một số ví dụ ứng dụng QSAR 11 Chương CẤU TRÚC HÌNH HỌC CỦA PHÂN TỬ HỢP CHẤT HỮU CƠ TỰ DO 13 2.1 HYDROCARBON KHÔNG VÒNG 13 2.1.1 Các hydrocarbon no mạch thẳng .13 2.1.1.1 Độ dài liên kết 13 2.1.1.2 Góc liên kết 14 2.1.2 Các hydrocarbon no phân nhánh .16 2.1.3 Alken cumulen 17 2.1.3.1 Độ dài liên kết 17 2.1.3.2 Góc hóa trị 18 2.1.3.3 Cấu dạng 19 2.1.4 Alkyn 20 2.1.5 Hợp chất có liên kết liên hợp 21 2.1.5.1 Các hydrocarbon với liên kết đôi liên hợp 21 2.1.5.2 Các hợp chất với hệ liên kết liên hợp C=C−C=O O=C−C=O 22 2.1.5.3 Cấu dạng phân tử với hệ liên kết đôi liên hợp 22 2.2 HYDROCARBON THƠM .24 2.2.1 Benzen đồng đẳng .24 2.2.2 Diphenyl dẫn xuất .25 2.2.3 Các hydrocarbon thơm ngưng tụ .27 2.3 HYDROCARBON ĐỒNG VÒNG 27 2.3.1 Hydrocarbon đơn vòng no 27 2.3.1.1 Độ dài liên kết 27 2.3.1.2 Góc hóa trị 28 2.3.2 Hydrocarbon đơn vịng khơng no .29 2.3.2.1 Liên kết bội vòng 29 2.3.2.2 Liên kết bội mạch nhánh 31 2.3.3 Spiran 33 2.3.4 Bicyclohydrocarbon .34 2.3.4.1 Bixcloro[m.n.0]alkan (alken) 34 2.3.4.2 Bixcloro[m.n.1]alkan (alken) 35 2.4 DẪN XUẤT HALOGEN CỦA HYDROCARBON 37 2.4.1 Quy luật giá trị độ dài liên kết góc hóa trị 38 2.4.2 Một số vấn đề cấu dạng dẫn xuất halogen hydrocarbon 44 2.5 HỢP CHẤT CHỨA OXY 44 2.5.1 Alcohol ether .44 2.5.2 Aldehyd keton 48 2.5.2.1 Formaldehyd, acetaldehyd, aceton 48 2.5.2.2 Các dẫn xuất halide aceton acetylaceton 49 2.5.2.3 Acetyl halide 50 2.5.2.4 Keten 52 2.5.3 Acid carboxylic, dimer anhydrid .52 2.5.3.1 Acid carboxylic dimer 52 2.5.3.2 Acid carboxylic α 53 2.5.3.3 Anhydrid acid carboxylic 54 2.6 HỢP CHẤT CHỨA NITROGEN .54 2.6.1 Các amin béo thơm đơn giản 55 2.6.1.1 Amoniac methylamin 55 2.6.1.2 Các dẫn xuất hydrazin 57 2.6.1.3 Các amin thơm 57 2.6.2 Cấu trúc phân tử amid acid carboxylic 58 2.6.3 Các hợp chất với nguyên tử nitrogen phối trí 60 2.6.4 Nitril dẫn xuất cyanamid 62 2.6.5 Hợp chất nitro 63 2.7 HỢP CHẤT DỊ VÒNG .65 2.7.1 Cấu trúc hợp chất dị vòng với số nguyên tử vòng từ đến 65 2.7.2 Bàn luận số liệu cấu trúc 66 2.7.2.1 Các hợp chất dị vòng no 66 2.7.2.2 Các dị vòng cạnh 68 2.7.2.3 Các dị vòng cạnh 69 2.7.2.4 Các dị vòng cạnh 69 2.7.2.5 Các dị vòng thơm 70 Chương CÁC THAM SỐ CẤU TRÚC 72 3.1 THÔNG SỐ ELECTRON 72 3.1.1 Hằng số σ Hammett .72 3.1.2 Moenyme dipol .75 3.1.3 Mật độ điện tích .81 3.1.4 Thế tĩnh điện phân tử 81 3.1.5 Năng lượng orbital 81 3.1.6 Thế ion hóa 82 3.1.7 Thang độ âm điện 83 3.2 THƠNG SỐ HĨA LÝ 85 3.2.1 Hệ số phân bố octanol-nước 85 3.2.1.1 Bản chất hệ số phân bố 85 3.2.1.2 Tính tốn logP theo phương pháp kinh nghiệm 87 3.2.1.3 Ứng dụng phương pháp hóa lượng tử tính tốn logP 90 3.2.2 Thông số ưa dầu 93 3.3 THÔNG SỐ KHÔNG GIAN 96 3.3.1 Thông số không gian Taft .96 3.3.2 Thông số STERIMOL 97 3.3.3 Độ khúc xạ phân tử gam (đối với chất lỏng) 98 3.3.4 Thể tích phân tử .100 3.3.5 Độ khả phân cực 100 Chương MỐI TƯƠNG QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC-HOẠT TÍNH 102 4.1 CÁC THƠNG SỐ QSAR 102 4.2 MỐI LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC 108 4.2.1 Tác dụng thuốc chất thụ cảm 108 4.2.1.1 Khái niệm chất thụ cảm 108 4.2.1.2 Tác dụng thuốc chất thụ cảm 109 4.2.2 Các nhóm có tác dụng sinh học .111 4.2.3 Sự biến đổi cấu trúc tác dụng .114 4.2.3.1 Dãy đồng đẳng 114 4.2.3.2 Đồng phân vị trí nhóm chức 124 4.2.3.3 Đồng phân hình học 125 4.2.3.4 Đồng phân cấu dạng 126 4.2.3.5 Đồng phân quang học 126 4.2.3.6 Sự tương đồng lập thể 128 4.3 BẢN CHẤT HĨA HỌC CỦA Q TRÌNH DỊ HỐ THUỐC 132 4.3.1 Các phản ứng biến hóa sinh học giai đoạn I 132 4.3.1.1 Phản ứng oxy hóa 132 4.3.1.2 Phản ứng khử hóa 142 4.3.1.3 Phản ứng thủy phân 143 4.3.2 Các phản ứng biến hóa sinh học giai đoạn II 145 4.3.2.1 Methyl hóa 145 4.3.2.2 Acetyl hóa 146 4.3.2.3 Kết hợp với sulfat 147 4.3.2.4 Kết hợp với acid glucuronic 147 4.3.2.5 Kết hợp với α-aminoacid 148 4.4 GIỚI THIỆU VỀ MỐI LIÊN QUAN ĐỊNH LƯỢNG CẤU TRÚC-TÁC DỤNG (QSAR) 148 4.5 MƠ HÌNH TỐN CỘNG TÍNH 150 4.5.1 Mở đầu 150 4.5.2 Mơ hình tốn cộng tính Free-Wilson .151 4.5.2.1 Giới thiệu 151 4.5.2.2 Mơ hình Free-Wilson 157 4.5.2.3 Mô hình Fujita-Ban 161 4.5.2.4 Mơ hình Cammarata 163 4.5.2.5 Mơ hình Kopecký 165 4.5.2.6 Xác định mối quan hệ cấu trúc họat tính 166 4.5.3 Phép phân tích hồi quy tuyến tính đa biến Phương pháp Hansch 168 4.5.3.1 Mơ hình phân bố cân Furguson 168 4.5.3.2 Mơ hình Hansch 168 4.5.3.3 Tính hợp lệ phương trình hồi quy tuyến tính đa biến 183 4.4 THUYẾT LƯỢNG TỬ VÀ TÁC DỤNG SINH HỌC 186 4.4.1 Thuyết Inuoye “Hai điểm họat động” chất thụ cảm 187 4.4.2 Thuyết nhiều electron Klopmann-Hudson .189 4.4.2.1 Phức chất bị kiểm tra obitan biên 190 4.4.2.2 Phức chất điều khiển điện tích 191 4.4.2.3 Khảo sát obitan phân tử tính ưa dầu 191 4.4.2.4 Quan hệ “gần đúng” thực nghiệm 192 4.4.3 Nghiên cứu thăm dị thuốc nhờ hóa lượng tử 193 4.4.3.1 Mối quan hệ định lượng tác dụng sinh học tham số hóa lượng tử Thuyết “liên kết hai điện dương” Pullman 193 4.4.3.2 Các chất kìm hãm acetylcholinesterraza 194 Chương THỰC HÀNH TÍNH TỐN TRONG HYPERCHEM 196 Phần I CƠ SỞ HYPERCHEM .196 Bài 5.1 Công cụ HyperChem 196 Bài 5.2 Khởi tạo phân tử nhỏ dạng 2D 3D 210 Bài 5.3 Di chuyển, quay đặt lại phân tử .215 Bài 5.4 Đo lường tính chất cấu trúc 220 Bài 5.5 Lập chuỗi polypeptit 229 Bài 5.6 Chọn hiển thị tập hợp 235 Bài 5.7 Làm việc với đại phân tử 243 Phần II TÍNH TỐN TRONG HYPERCHEM 256 Bài 5.8 Cực tiểu hóa lượng hệ phân tử 256 Bài 5.9 Động lực học mô tính chất cân .268 Bài 5.10 Tính tốn obitan ngun tử 287 Bài 5.11 Tương tác nước với N-methyl−acetamid 300 Phần tập 308 Phần I - CÁC BÀI TẬP VỀ QSAR 308 Phần II- CÁC BÀI TẬP VỀ TRƯỜNG LỰC 316 Phần III- CÁC BÀI TẬP CƠ BẢN 317 Phần phụ lục 335 PHỤ LỤC CHÚ GIẢI THUẬT NGỮ DÙNG TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ TRỢ GIÚP MÁY TÍNH .335 PHỤ LỤC MỘT SỐ ĐẠI LƯỢNG VẬT LÝ 347 PHỤ LỤC MỘT SỐ PHẦN MỀM THÔNG DỤNG DÙNG TRONG THIẾT KẾ PHÂN TỬ 349 PHỤ LỤC MỘT SỐ TRƯỜNG LỰC TRONG CƠ HỌC PHÂN TỬ 355 PHỤ LỤC TĨM TẮT MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP HỐ LƯỢNG TỬ 358 TÀI LIỆU THAM KHẢO 365 Chương MỞ ĐẦU 1.1 GIỚI THIỆU CHUNG Trong vài thập kỉ gần đây, với phát triển vượt bậc ngành tin học, với tốc độ xử lý xử lý trung tâm (Central Processor Unit-CPU) ngày tăng, thâm nhập tin học vào ngành khoa học nói chung, hóa học nói riêng ngày sâu sắc Các ngành khoa học hóa học với trợ giúp máy tính (Computer-assisted Chemistry), đặc biệt ngành hóa lý thuyết, đặc biệt phát triển Hoá tin học (Computational Chemistry) nói ngành Sự xuất tính phổ biến song song với tiến lực tính tốn thập kỉ qua Cũng ngành khác hóa học, hóa tin sử dụng cơng cụ riêng để hiểu phản ứng q trình hóa học: Các nhà khoa học sử dụng phần mềm máy tính để hiểu rõ q trình hóa học mối quan tâm để mở mang hiểu biết hóa học Trong ngành hóa tin học, có hướng sau: - Hoá lượng tử (Quantum Chemistry) nghiên cứu giải phương trình Schrưdinger theo phương pháp khác để hiểu thông tin electron phân tử - Cơ học phân tử (Molecular Mechanics) xem xét phân tử cách sử dụng phương trình học cổ điển để mô tả bề mặt tính chất vật lý nguyên tử - Động học phân tử (Molecular Dynamics) tính tốn vị trí tốc độ ngun tử phân tử phản ứng hóa học số q trình hố lí - Đồ họa phân tử (Molecular Graphics): hiển thị phân tử Thiết kế phân tử với trợ giúp máy tính (Computer-Assisted Molecular DesignCAMD) nói chung, thiết kế thuốc với trợ giúp máy tính (Computer-Assited Drug Design-CADD) nói riêng kết hợp hiểu biết hướng hóa tin học cơng cụ tốn học cần thiết khác (như thống kê ) để nghiên cứu mơ hình phân tử hợp chất hữu có tính chất hóa lý hay họat tính sinh học mong muốn dự đốn trước Cả hai dựa sở mơ hình mối tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng cấu trúc-tính chất, xác định hình thức mơ hình tốn học thống kê tốn nhờ trợ giúp máy tính Tóm lại, việc nghiên cứu mối tương quan định lượng cấu trúc-tác dụng (QSARQuantitative Structure-Activity Relationships) mối tương quan định lượng cấu trúctính chất (QSPR-Quantitative Structure-Activity Relationships) cần thiết kiến thức kinh nghiệm chuyên môn kiến thức tin học 1.2 ỨNG DỤNG CỦA THIẾT KẾ PHÂN TỬ VỚI TRỢ GIÚP MÁY TÍNH 1.2.1 Các tác dụng sinh vật Nhiều lớp hợp chất có tác dụng sinh vật dự đốn mơ hình mối tương quan cấu trúc-tác dụng tổng hợp thực tế Trong bảng dẫn số hợp chất lớp hợp chất tiêu biểu tác dụng sinh vật chúng (xem bảng dưới) Nhóm hợp chất Tác dụng sinh vật Các propynylamin Ức chế enzyme monoamin oxidase Erythromycin Kháng khuẩn Đồng đẳng acid fusaric Ức chế enzyme dopamin β-oxidase Dẫn xuất amid dopamin Thủy phân enzyme arylamin Các phenanthren Kháng sốt rét Các pyrimidon Ức chế phản ứng Hill Các pyridin-2-methanol Co giật Các arylamidinure Kháng sốt rét Rifamicin Kháng khuẩn Các cyclopropylamin Ức chế enzyme monoamin oxidase Các 3-carbamoylpiperidin Ức chế enzyme cholinesterrase Các azapurin-6-on Kháng dị ứng Các β-carbolin Ức chế enzyme monoamin oxidase Các sulfamid Kháng khuẩn Dẫn xuất clornidin Chống huyết áp cao Các phenyloxazolidon Chống tác dụng phóng xạ Các hydantoin Kháng ung thư 10 Bảng 3.8 Giá trị số nhóm kị nước hệ khác Hằng số π nhóm kị nước Nhóm H 2-Cl 2-Br 2-I 2-NO2 2-CH3 2-C2H5 2-CH3CO 2-OCH3 3-F 3-Br 3-Cl 3-I 3-NO2 3-CH3 3-C2H5 3-OCH3 3-CN 3-OH 3-COOH 3-C6H5 3,4-(CH3)2 3-NH2 4-F 4-Cl 4-Br 4-I 4-NO2 4-CH3 4-CH3CO 4-CN 4-OH 4-OCH3 Acid phenoxyacetic Acid benzoic Phenol Alcohol benzylic 0,00 0,59 0,75 0,92 -0,23 0,68 1,22 0,03 -0,34 0,13 0,95 0,76 1,17 0,11 0,51 0,62 0,11 -0,32 -0,51 0,16 1,91 0,14 0,70 1,02 1,26 0,24 0,52 -0,35 -0,31 -0,62 -0,04 0,00 0,81 0,22 0,80 1,01 1,17 0,04 0,43 -0,27 0,11 0,00 0,46 0,08 -0,70 0,90 0,89 1,09 0,46 0,44 - 0,00 0,84 0,11 0,50 -0,61 1,15 0,86 0,98 0,16 0,48 -0,85 0,00 3.2.1.2 Tính toán logP theo phương pháp bán kinh nghiệm 1) Khái niệm hệ chuyên gia Trung tâm hệ chuyên gia tập hợp quy tắc có liên quan với quy tắc hay hiểu biết gắn với “chuyên gia” 87 2) Tính tốn logP Một ứng dụng sớm hệ chuyên gia lĩnh vực QSAR việc phát triển sơ đồ tính tốn cho hệ số phân bố octanol/nước Mặc dù tính tốn với số π chúng nhiều có tính cộng tính, số dị thường xác định Thêm vào đó, để tính tốn giá trị logP từ số π cần thiết có giá trị logP đánh giá cho hợp chất gốc điều thường thực Bảng 3.8 Một số số mảnh thừa số hiệu chỉnh cho phương pháp dự đoán logP Rekker Mảnh Giá trị Mảnh Giá trị Br (Al) 0,249 COOH (Al) -0,938 Br (Ar) Cl (Al) Cl (Ar) NO2 (Al) NO2 (Ar) OH (Al) OH (Ar) 1,116 0,057 0,924 -0,920 -0,053 -1,470 -0,314 COOH (Ar) COOH (Al) COOH (Ar) CH3 C6H5 pyridin indolyl -0,071 -1,975 -1,108 0,701 1,840 0,520 1,884 Thừa số hiệu chỉnh Hiệu ứng kề, cách 2C Hiệu ứng kề, cách 1C H gắn với nhóm âm điện Liên hợp Ar-Ar x 0,28 x 0,28 0,27 0,31 Các hiệu ứng kề (thực nghiệm-là tổng mảnh thành phần) -COOH -CONH2 -NHCONH2 x 0,28 x 0,28 11 x 0,28 (Al - alkan; Ar - aren) Cách giải câu hỏi tính tốn logP từ cấu trúc hóa học phân tích số lớn giá trị logP đo để xác định đóng góp trung bình cộng mảnh cấu trúc hóa học Nys va Rekker đưa năm 1973 Các đóng góp mảnh tạo nên quy tắc hệ chuyên gia, đặc biệt quy tắc đưa dạng thừa số hiệu chỉnh Phép tính tốn hệ chun gia bao gồm số bước đơn giản sau (xem Bảng 3.8) : Phân nhỏ cấu trúc hóa học thành mảnh có mặt bảng mảnh Xác định thừa số hiệu chỉnh cần thiết Thêm giá trị mảnh áp dụng thừa số hiệu chỉnh cần thiết để nhận logP tính tốn 88 Bảng 3.8 đưa ví dụ vài đóng góp mảnh cho phương pháp này; đáng ý thừa số hiệu chỉnh ln ln chấp nhận giá trị 0,28 hay bội số nó, có tên “hằng số ma thuật” Hệ thống tính tốn logP Rekker dựa phân tích thống kê số lớn hệ số phân bố đo gọi phép gần đơn giản hóa Hansch Leo đưa phương pháp lựa chọn bao gồm số nhỏ giá trị mảnh “cơ sở” từ phép đo hệ số phân bố xác số tương đối nhỏ hợp chất Kỹ thuật xem phép gần giải thích địi hỏi số lớn thừa số hiệu chỉnh Bảng 3.9 3.10 Trong hai trường hợp, cách thức tính giá trị logP nhau; hợp chất phân nhỏ thành mảnh thích hợp, thừa số hiệu chỉnh xác định, mảnh giá trị thừa số hiệu chỉnh cộng lại Bảng 3.9 Một số giá trị mảnh thừa số hiệu chỉnh cho hệ dự đoán logP Hansch Leo Giá trị a Mảnh f fφ f φφ Br Cl NO2 OH COOH CONH2 -O-NH-CONH-CO2- 0,20 0,06 -1,16 -1,64 -1,11 -2,18 -1,82 -2,15 -2,71 -1,49 1,09 0,94 -0,03 -0,44 -0,03 -1,26 -0,61 -1,03 -1,81 -0,56 0,53 -0,09 -1,06 -0,09 Thừa số hiệu chỉnh Liên kết đôi thường -0,55 Liên hợp với φ -0,42 Chuỗi liên kết đơn -0,12 (tỉ lệ với độ dài chuỗi) Liên kết H phân tử 0,60 (đối với N) Liên kết H phân tử 1,0 (đối với O) a giá trị dẫn hydrocarbon no (f), thơm (f φ), mảnh hai hệ thống thơm (f φφ) Trong Bảng 3.10 trình bày q trình tính tốn cho hợp chất khác ta thấy hai phương pháp cho kết so sánh phù hợp với giá trị thực nghiệm Song vài dạng hợp chất phương pháp Rekker cho kết tốt gần Hansch Leo, tập hợp hợp chất khác lại bị sai lệch (xem Bảng 3.10) 89 Bảng 3.10 So sánh giá trị logP tính tốn theo phương pháp Rekker phương pháp Hansch Leo cho phân tử HO CH2 logP (đo được) = -1,11 COOH Rekker: logP = fOH, al + fCH2 + fCOOH, al + 3CM = -1,022 ∆ = 0,09 Hansch Leo: logP = fOH + fCH2 + fCOOH + (2-1)Fb + FPl = -1,06 ∆ = 0,05 O CH2CH2OH logP (đo được) = 1,16 Rekker: logP = fC6H5 + fO, or + fCH2 + fOH, al + 2M = -1,55 ∆ = 0,39 Hansch Leo: logP = fC6H5 + fOφ +2fCH2 + fOH + (4-1)Fb + FP2 = -1,20 O ∆ = 0,04 logP (đo được) = 2,08 O Rekker: logP = fC6H4 + 2fO, or + fCH2 + 3M = 2,17 ∆ = 0,09 φ φ φ Hansch Leo: logP = 4fCH2 + 2fC + fO + fCH2 + 3Fb + FP1 + FP2φ = -1,34 ∆ = -0,74 3.2.1.3 Ứng dụng phương pháp hóa lượng tử tính tốn logP Hệ số phân bố logP tính từ phương pháp hóa lượng tử (xem Bảng 3.11) Bảng 3.11 Các giá trị logP thực nghiệm tính tốn phương pháp bán thực nghiệm AM1 PM3 STT Hợp chất N,N-Bis(2,3-dihydroxypropyl)-3-N-methyl-acetamido2,4,6-triiodo-m-phthalamid Acid xitric Phenylalanin logP (thực nghiệm) logP (tính tốn ) AM1 PM3 -2.06 -1.82 -2.13 -1.72 -1.52 -2.00 -1.42 -1.12 -1.29 1,3-Propanediol Acid maleic-hydrazit N-Formyl-cyclobutane-carboxamid Nitrofurantoin 2,2-Dimethylpropionic acid-hydrazit -1.04 -0.84 -0.70 -0.47 -0.35 -0.43 -1.34 -0.10 -1.20 -0.53 -0.30 -1.09 0.00 -0.83 0.01 10 11 12 13 14 3-Fluoropropanol 2',3'-Didesoxyadenosin 3-Mesylphenyl-ure o-Methyl-THPO Acid 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin-3-carboxylic Acid mecapto-acetic -0.28 -0.22 -0.12 -0.04 0.04 0.09 -0.10 0.24 0.16 0.42 0.86 -0.68 0.05 0.80 -0.31 0.43 0.71 -0.67 90 STT Hợp chất logP (thực nghiệm) logP (tính tốn ) AM1 PM3 15 16 17 18 Merbaron o-Methylbenzoyl-hydrazin Nikethamid 2,2-DiCloroethanol 0.14 0.22 0.33 0.37 0.72 0.65 0.98 0.73 1.26 0.65 0.90 0.92 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 1-Acetyl-N-(4-fluorophenyl)-hydrazin-carboxamid Piperazin-2-carboxanilit 2-Nitro-p-phenylendiamin 2-Amino-5-methoxy-benzimidazol Acid glutaric-dimethylester 3-(5-Nitro-2-furanyl)-2-propenoicamid 1-Acetyl-6-dimethyl-7-methoxymitosen 2-Azacycloheptanthion N-(2-Benzoyl-oxyacetyl)-2-carboxyazetidin Cloropentazit 4-Pyridin-butaneamin 2-Iodo-benzamid 4-Methylthiazol 0.42 0.48 0.53 0.57 0.62 0.65 0.72 0.75 0.79 0.84 0.86 0.93 0.97 1.19 1.07 -0.46 0.95 0.53 -0.08 0.37 0.85 0.58 1.08 0.87 1.51 0.55 1.31 1.55 0.62 1.52 0.91 1.59 0.07 0.75 1.08 0.88 1.22 1.33 0.90 32 33 34 35 36 37 38 39 40 6-Xianoquynoxalin 1-Phenyl-3-xianoguanidin m-Acetylamino-acetophenon Acid acetylsalicylic 2-Nitrobenzyl-alcohol Benzaldehyd-semicarbazon Acid 4-oxo-4-phenyl-butanoic 2-Phenyl-ethanol 3-Bromo-benzensulfonamid 1.01 1.05 1.10 1.19 1.24 1.27 1.30 1.36 1.39 1.38 1.37 1.21 2.14 2.43 0.65 1.64 2.25 1.04 0.47 2.50 1.02 1.50 2.47 0.97 1.73 1.95 0.74 41 Bromocloromethane 1.41 1.05 1.33 42 2-Imino-3-methyl-5-(5-nitro-2-furfurilidin)-thiazolin-4-on 1.44 0.62 1.16 43 44 45 46 Acid trimethylacetic Acid o-fluorophenylacetic 2-(2,6-DiCloro-4-hydroxy-phenylimino)-imidazolidin N-Phenyl-4-aminophenylsufonamid N,N-Dimethylcarbamate-p-(n,n-dimethylcarbamate)benzylester 2-Methylquynoxalin 3,5-Dimethoxyphenol Indol-3-ethanolcarbamat 3-Indolylpropionic acid 1.47 1.50 1.52 1.55 0.54 0.78 1.06 1.32 0.69 0.49 1.44 2.63 1.59 2.34 1.90 1.61 1.64 1.69 1.75 1.28 1.32 1.67 2.03 1.65 1.44 2.34 2.34 Propylen Acid 2-oxoisopropyl-5-phenyl-5'-ethylbarbituric 4-Dimethylamino-thieno(2,3-D)-pyrimidin 1.77 1.79 1.82 1.72 1.08 1.68 1.80 1.55 1.00 47 48 49 50 51 52 53 54 91 STT Hợp chất logP (thực nghiệm) logP (tính tốn ) AM1 PM3 55 56 57 58 59 60 61 62 63 2-Acetyl-oxyethyl-benzoic acid-ester 2-nitro-5-fluorophenol N-Methyl-2,3-dimethylphenyl-carbamat Acid o-methylphenoxy-acetic Acid acetic-m-methoxybenzylester 1,1'-Dioxo-3-cyclohexen-3-yl-1,2,4-benzothiadiazin 3,4-Dimethylacethanilid Indol 1,2-Dinitro-4-Clorobenzen 1.85 1.91 1.95 1.98 2.02 2.05 2.10 2.14 2.18 2.87 0.90 1.98 1.59 2.04 1.64 1.98 1.78 3.15 2.45 0.51 1.76 1.77 2.09 2.14 1.71 2.37 3.00 64 1-Hydroxyethyl-2-styryl-5-nitroimidazol 2.25 2.59 1.82 65 66 67 68 69 70 71 72 73 2.26 2.30 2.33 2.35 2.39 2.42 2.47 2.50 2.54 2.62 2.67 2.71 1.84 1.68 1.95 1.82 1.79 3.03 2.66 1.58 2.81 3.11 2.88 2.92 1.57 1.33 1.52 2.13 1.36 3.21 2.45 0.34 2.50 3.29 1.54 2.41 2.75 1.92 1.83 78 79 80 81 82 83 o-Methyl-benzaldehyd 2,6-Dimethoxypyridin Thiophen-2-carboxylic acid-ethylester 21-Desoxybetamethason Acid thiosalicylic 1-Pyrrol-2-yl-pentanon 5,5'-Diphenyl-hydantoin 8-Trifluoromethyl-quynolin 2,17-dihydroxy-3-oxolacton-7,21-dicarboxy-pregan-4-en N-Benzyl-N-formylanilin 2-Ethyl-4,6-dinitrophenol 5,6-Diazaphenanthren 1-Methyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-7-Cloro-1,4benzodiazepin-2-on 3-Butyl-RS-1(3H)-isobenzofuranon 2-Anilino-1,4-Naphthoquynon 4-Aminobiphenyl Dihydromorphanthridin p-Phenoxy-anilin Acid octanoic 2.80 2.84 2.86 2.90 2.93 3.05 2.23 3.02 2.99 3.21 2.64 1.99 2.38 2.78 3.97 3.42 3.74 1.92 84 Deoxycorticosteron-acetat 3.08 2.67 3.51 85 86 87 88 3,4-DiCloronitrobenzen N-(3,4-DiClorophenyl)-difluoroacetamid Iodobenzen 1-(3,4-DiClorophenyl)-2-isopropylaminoethanol 3.12 3.18 3.25 3.32 2.51 3.46 2.81 2.65 2.98 3.39 2.79 3.23 89 90 91 92 3-Methoxy-4-cyclohexyl-methoxy-phenylacetic acid Anthraquynon Prometrin 4,7-DiCloroquynolin 3.35 3.39 3.51 3.57 4.34 3.43 3.43 3.73 3.79 3.28 2.33 3.05 93 94 9-(N-((N,N’-Diethylamino)acetyl)amino)-fluoren Indigo 3.64 3.72 3.57 4.56 3.45 3.00 74 75 76 77 92 STT 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 logP (thực nghiệm) Hợp chất 3,4-Dimethylclorobenzen 1-(4-Cyclohexylphenyl)-3-methoxy-3-methylure Acid propanoic -(1-phenyl-1-benzyl-2-methyl-3-(n,ndimethylamino))-propylester 2,6-Dimethylnaphthalen 1,3-Dimethylnaphthalen Propanoic acid-1,3-dithiolan-2-ylidin-dibutylester 2,4,4'-Triclorobiphenyl 2,4,5-Triclorobiphenyl 1,3,7,8-Tetraclorodibenzodioxin 1,2,3,6,7-Pentaclorodibenzodioxin 3,3',4,4',5,5'-Hexaclorobiphenyl logP (tính tốn ) AM1 PM3 3.82 4.08 3.69 3.76 3.64 3.30 4.18 3.90 4.13 4.31 4.42 4.60 5.62 5.90 6.30 6.74 7.41 4.24 4.27 4.26 6.09 5.81 6.24 5.86 6.38 4.27 4.17 2.65 5.97 5.74 6.03 5.86 6.93 3.2.2 Thơng số ưa dầu Sự đóng góp nhóm X vào logP phân tử xác định sau: π X = log Phỵp chÊt thÕ − log Phỵp chÊt gèc = log PRX PRH đây, π thông số kị nước nhóm riêng biệt Các phép đo việc sử dụng tương quan lí thuyết cho kết dạng bảng giá trị logP π Các giá trị điển hình π cho nhóm khác đưa Bảng 3.12 Bảng 3.12 Các giá trị điển hình π cho nhóm Kị nước Ưa nước Nhóm π>0 Nhóm πC