Kháng sinh Nhóm CYCLIN

Mong các bạn góp ý kiến..........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

H Ó A DƯỢC 1

LỚP ĐH DƯỢC 4 - K2

1.Phan Thị Thùy Dương 2.Nguyễn Lê Minh

3.Nguyễn Thị Vân An

4.Vũ Phương Hồng Hạnh 5.Hà Văn Quốc

6.Nguyễn Thị Mỹ Tuyên 7.Nguyễn Thành Lộc

www.trungtamtinhoc.edu.vn

SỰ KÌM KHUẨN LÀ GÌ? KHÁC DIỆT KHUẨN Ở ĐIỂM NÀO?

KHÁNG SINH

KH ÁN

G S INH

Nhận diện được cấu trúc căn bản, sự liên quan giữa cấu trúc và tác động kháng

khuẩn của họ Tetracyclin.

MỤC TIÊU

Trình bày được những kiến thức căn bản

về điều chế, kiểm nghiệm các kháng sinh thông dụng họ Tetracyclin .

Vận dụng những kiến thức về phổ tác dụng, tác dụng phụ và độc tính của các kháng sinh thuộc họ Tetracyclin trong thực hành sử

dụng thuốc.

toàn qua ruột

1.CẤU TRÚC CHUNG

Nhân cơ bản

Naphtacen Và các nhóm thế khác nhau có oxy và nitơ

N

Danh pháp : clotetracyclin

- Danh pháp theo IUPAC: (4S, 4aS, 5aS, 6S, 4-dimethyl-amino-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6- methyl- 1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphtacen-2- carboxamid.

• Bán tổng hợp: Từ Clotetracyclin hoặc Tetracyclin

+Vị trí 2: thay thế trên nhóm carboxamid

Bán tổng hợp:

• Tổng hợp toàn

phần:

2 ĐIỀU CHẾ

3.TÍNH CHẤT LÝ HÓA

• Các Cyclin có màu vàng

nhạt → sậm, vị đắng.

• Dạng Base ít tan trong

nước (tan trong alcol và

dung môi hữu cơ) Dạng

muối thì ngược lại.

• Năng suất quay cực: tả

triền và giá trị tương đối

cao.

• Phát huỳnh quang trong

môi trường kiềm.

3.TÍNH CHẤT LÝ HÓA

N

• Nhóm dimethylamin ở vị trí 4 → tính kiềm Các

nhóm phenol và enol có tính acid nhẹ.

• Tan trong dung dich kiềm và phản ứng tạo màu

với Fe 3+

• Kém bền với nóng ẩm và ánh sáng làm phân hủy

thuốc, tạo thành một số dẫn chất như

anhydrotetracyclin epitetracyclin, anhydro

4-epitetracyclin có độc tính cao trên thận.

3.TÍNH CHẤT LÝ HÓA

• Kết hợp với các ion hóa trị 2 và 3, thường nhất là

Fe 3+ , Cu 2+ , Fe 2+ , Co 2+ , Zn 2+ , tạo các phức chelat không tan, kém hấp thu qua ruột.

4 KIỂM NGHIỆM

• Định tính:

Phản ứng phát huỳnh quang:hòa tan chế phẩm

trong NaOH loãng:các vết chấm phát huỳnh

quang vàng hoặc xanh lơ.

Quang phổ IR.

Sắc ký lớp mỏng, HPLC.

• Dạng muối hấp thu tốt qua đường tiêu hóa.

II và III)

Gốc phosphat

• Thuốc được tích lũy:

– Hệ võng mạc nội mô

– Tủy xương, răng.

– Sữa mẹ, mô và dịch cơ thể – Kém tích lũy ở dịch não tủy.

5 DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Đào thải qua nước tiểu và phân

( trừ Minocyclin đào thải qua mật).

• Nhóm Cyclin là nhóm kháng sinh kiềm khuẩn

• Có hoạt phổ rộng tác dụng không chỉ trên cả vi

khuẩn gram (+), gram(-), mà còn trên 1 số mầm

nội bào khác: Rickettsia, Chlamydia,

Mycoplasma, Plasmodium, yếu ở nấm Candida,

ức chế gián tiếp sự phát triển amib ruột.

6 PHỔ KHÁNG KHUẨN

7 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

8 CẤU TRÚC LIÊN QUAN TÁC DỤNG

α

• Tính thân dầu càng mạnh

• Vòng A/B cis, OH (C12a) hướng

• Nhóm N(CH 3 ) 2 (C4) hướng trục (cấu hình S của

C4)→có tác dụng Khi epimer hóa giảm 90% tác dụng.

• Nhóm Alkyl gây bất lợi cho tác động thuốc

• Nhóm thế trên N của Carboxamid (C2)→ Tăng dược

động hoặc độ tan Ngược lại nếu thay bằng Nitri hoăc Carboxymethyl→ Không thuận lợi cho tác dụng.

Tăng t ác

dụng

• Trị nhiễm Mycoplasma pneumonia,

Rickettsia, Vibro và Chlamydia (viêm đường tiểu, trực tràng, cổ tử cung, mắt hột,

• Thay thế penicillin (bệnh than, giang mai,

lậu, ), nhiễm trùng hô hấp do H influenza .

• Trị nhiễm Brucella , dịch hạch (+ aminosid).

• Đoi khi dùng trị Protozoa như: Etamoeba

histolytia, Plasmodium falciparum .

• Chỉ định đặc biệt với mụn trứng cá

9 CHỈ ĐỊNH

Gây mẫn cảm Rối loạn tiêu hóa Độc cho gan (>4g/ngày)

Xương chậm phát

triển

đen răng, hư men

răng Rối loại tiền đình

TÁC DỤNG PHỤ Tổn thương da (do tăng nhạy cảm as)

Viêm tĩnh mạnh

huyết khối

(Tiêm IV)

Phương pháp bán tổng hợp: Loại clor từ

clorotetracyclin bằng hydrogen hóa với sự có mặt của Pd/C.

TETRACYCLIN

Tính chất:

Bột kết tinh vàng, không mùi, bền trong không khí, nhưng bị phân hủy bởi ánh sáng (vàng → vàng sậm

Khi pH<2 hoạt tính bị ảnh hưởng và phân hủy nhanh trong dd hydroxyd kiềm

Kiểm nghiệm :

•Định tính: Sắc ký lớp mỏng.

Phản ứng với H 2 SO 4đđ → Đỏ tím, thêm nước → vàng

Thử tinh khiết bằng: epitetracyclin, anhydrotetracyclin, epi anhydrotetracyclin, 2-acetyl-2-dicarboxamidotetracyclin Không phản ứng với ion clorid

4-•Định lượng: Phương pháp sắc ký lỏng Hoạt lực ≥

870mcg/mg tính trên base khan.

TETRACYCLIN

• Chỉ định:

– Ngoài công dụng nêu trên phần đại cương,

tetracyclin còn dùng điều trị viêm loét dạ dày

do Helicobacter pylori.

– Tetracyclin điều trị tốt đối với trường hợp

nhiễm Toxoplasma

• Tính chất:

– Bột vàng, tan nhẹ trong nước và alcol, tan

nhiều trong kiềm và carbonat.

chuyển sang xanh lá hơi

xanh dương Thêm

• Tính chất:

– Dạng base ít tan trong nước, dạng

hydroclorid có vị đắng hơn và tan trong nước

– Kết hợp với K + tạo các phenolat ở các oxy 1,12a,12 và 11.

– Tạo muối hydroclorid với acid hydrocloric

ở nhóm 4-dimethylamino.

– Cả hai dạng hoạt tính nhanh trong môi

trường kiềm và các dung dịch pH<2.

OXYTETRACYCLIN

DEMECLOCYCLIN HYDROCLORID

• Tên khoa học:

(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-clo-4-

dimethylamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro- carboxamid.

3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-naphthacen-2-• Tên khác : 7-clo-6- demthyltetracyclin

•Điều chế: Phân lập từ nuôi cấy vi khuẩn

Streptomyces aureofaciens đột biến.

Kiểm nghiệm

Tên khoa học:

(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-

dimethylamino-1,4,4a,5,6,11,12a-octahydro- naphthacen-carboxamid.

3,5,10,12,12a-pentahydroxy6α-methyl-1,11-dioxo-2-Tên khác: 6-deoxy-5-oxytetracyclin

- Có 2 đồng phân epi: 6α và 6β (6α mạnh hơn gấp 6 lần)

• Tính chất

- Bột tinh thể màu vàng

- Tan ít trong nước, vừa trong alcol, tan nhiều trong acid loãng và kiềm loãng, không tan

trong chloroform, ether.

- Do thiếu nhóm –OH (C6) Doxycyclin bền vững trong MT acid và kiềm

- Kháng khuẩn mạnh gấp 2 lần tetracyclin, cá biệt

có thể lên đến 10 lần ( Streptococcus viridans).

- Thuốc trị “tiêu chảy của người đi du lịch”.

- Doxycyclin là thuốc tốt nhất trong nhóm cyclin

trị vi khuẩn yếm khí, dùng phòng bệnh do

leptospirosis

- Dùng thay thế cho Penicilin

DOXYCYCLIN

MINOCYCLIN HYDROCLORID

Tên khoa học:

(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4,7-bis-

(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naphthacen carboxamid.

Tên khác: 7-dimethyl-6-deoxy-6- demthyltetracyclin

MINOCYCLIN HYDROCLORID

Tính chất

- Bột kết tinh, không mùi, vị đắng, màu vàng, hút ẩm nhẹ Bền trong không khí khô.

- Bị sẫm màu khi tiếp xúc với ánh sáng, độ ẩm.

- Hoạt tính bị ảnh hưởng của sự epime hóa.

- Bền trong acid, bazơ.

Kiểm nghiệm

Định lượng

- Phương pháp HPLC

Dược động học :

- Hấp thu tốt qua đường uống, đạt nồng độ cao

trong huyết tương Ít ảnh hưởng bởi thức ăn,

chế phẩm có sữa, sắt.

- Dạng dự trữ 70%

- T 1/2 dài 11-17 giờ

- Đào thải qua nước tiểu (10% không biên đổi) T 1/2

dài hơn đối với người suy thận.

MINOCYCLIN HYDROCLORID

Tên khác: N-(1- pyrolidinylmethyl) tetracyclin

Cấu trúc tương tự Tetracyclin nhưng R1= 1-

pyrolidinylmethyl Trong dược phẩm dùng ở dạng bazơ hoặc muối nitrat

C 27 H 33 N 3 O 8

Tính chất: bột kết tinh, vàng nhạt, mùi giống amin, tan trong nước

 Rolitetracyclin được dùng để pha tiêm.

Rolitetracyclin là tiền chất của Tetracyclin

 Rolitetracyclin <-> Tetracyclin

www.trungtamtinhoc.edu.vn