Số – Tháng 04/2013 Chun đề: “Viêm màng não mủ” CÁC NGUỒN THÔNG TIN Y HỌC TRƯỞNG BAN: TS BS Hà Mạnh Tuấn THƯỜNG TRỰC: BS CK1 Hồ Lữ Việt BS CK1 Lê Nguyễn Nhật Trung THÀNH VIÊN: BS Đoàn Thò Lê Bình BS Nguyễn Hà Đức BS Bùi Thò Thanh Huyền ThS BS Trần Thò Hồng Tâm ThS BS Phạm Ngọc Thạch ThS BS Hoàng Minh Tú Vân THƯ KÝ: CN Võ Thò Thật CỘNG TÁC VIÊN: BS CK1 Võ Quốc Bảo PGS TS BS Đoàn Thò Ngọc Diệp BS CK2 Nguyễn Thò Thu Hậu ThS BS Trần Thò Thu Loan BS CK2 Nguyễn Minh Ngọc ThS BS Đặng Văn Quý ThS BS Hoàng Thò Diễm Thúy ThS BS Trần Thanh Trí BS CK2 Trònh Hữu Tùng TS BS Lê Thò Khánh Vân ThS BS Đỗ Châu Việt ThS BS Nguyễn Minh Trí Việt PHỤ TRÁCH BẢN TIN: Phụ trách tin số 2/4/2013 ThS BS Hoàng Minh Tú Vân Lời nói đầu Bạn đọc thân mến! Viêm màng não mủ tình trạng viêm cấp màng nhện, màng nuôi, dòch khoang vi trùng gây ra, diễn tiến rầm rộ, cấp tính; không điều trò kòp thời đắn dẫn tới tử vong để lại di chứng thần kinh nặng nề Bệnh lý viêm màng não mủ mô tả từ lâu y văn Tuy nhiên thực tế lâm sàng, nhiều tranh cãi quanh vấn đề chẩn đoán, điều trò phòng ngừa viêm màng não mủ Trong tin Y học chứng (YHCC) kỳ này, xin gửi đến quý đồng nghiệp viết vấn đề liên quan đến bệnh lý viêm màng não mủ, viêm màng não sơ sinh đề cập chuyên đề riêng Rất mong thông tin cung cấp cho quý đồng nghiệp thông tin bổ ích công tác điều trò phòng ngừa bệnh lý Trân trọng kính chào! Khi tìm câu trả lời cho câu hỏi y học, có nhiều nguồn thông tin để người đọc tiếp cận, bao gồm textbook thống, báo khoa học, công trình nghiên cứu hướng dẫn lâm sàng (guideline) Dưới hình tháp 5S phân chia tài liệu y khoa theo mức độ khuyến cáo chứng cứ: Systems – Computerized decision support Guidelines Summaries – Evidence-based textbooks Dyna-Med Synopses – Evidence-based journal abstracts of single articles ACP Journal Club TS.BS Hà Mạnh Tuấn Syntheses – Systematic reviews or meta-analyses Cochrane Collaboration Studies – Original journal articles, clinical research Find them in PubMed The Haynes 5s knowledge acquisition pyramid YHCC CHUYÊN ĐỀ VIÊM MÀNG NÃO MỦ Chữ S – nghiên cứu: tập hợp nghiên cứu lâm sàng với nhiều dạng thiết kế khác nhau, trả lời cho câu hỏi cụ thể Các tạp chí đáng tin cậy bao gồm NEJM (New England Journal of Medicine, website http://www.nejm.org), BMJ (British Medical Journal http://www.bmj.com), AAP (American Academy of Pediatrics http://www.aap.org) Các công cụ sử dụng PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), HINARY, MEDLINE hay MD Consult (http://www.mdconsult.com) Chữ S thứ – tổng hợp: nghiên cứu phân tích gộp, tổng hợp từ nghiên cứu giới vấn đề, phân tích số liệu đưa kết luận có sức mạnh mặt thống kê Nguồn tài liệu lớn Cochrane (http://www.cochrane.org) Chữ S thứ – tóm tắt: tóm tắt YHCC đề tài cụ thể, nguồn tham khảo bao gồm Centre for Review and Dissemination (http://www.crd.york.ac.uk/CRDWeb/SearchPage.asp), ACP Journal club (http://acpjc.acponline.org/Content/index.htm) Ở trẻ tháng tuổi, tác nhân gây bệnh viêm màng não mủ thường gặp Hemophillus influenzea type B (HiB), Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Bệnh nhân nghi ngờ viêm màng não mủ phải chọc dò dòch não tủy Chẩn đoán dựa vào triệu chứng lâm sàng kết dòch não tủy (DNT) với đạm tăng, đường bình thường giảm, có bạch cầu DNT, cấy DNT Kháng sinh đường tónh mạch điều trò bắt buộc bệnh nhân viêm màng não mủ Đây bệnh lý đề cập từ lâu y văn, nhiên lâm sàng, việc chẩn đoán, điều trò phòng ngừa nhiều tranh cãi Trong tin YHCC kỳ này, đưa số vấn đề gây tranh luận liên quan đến viêm màng não mủ Câu Hỏi Y Học Chứng Cứ Câu 1: Corticoid có lợi bệnh nhân viêm màng não mủ không? Câu 2: Có nên hạn chế dòch bệnh nhân viêm màng não mủ không? Chữ S thứ – tóm lược: tài liệu, sách YHCC đề tài cụ thể Nguồn tài liệu Dynamed (https://dynamed.ebscohost.com), Clinical evidence (http://www.clinicalevidence.com/x/index.html) Câu 3: Có cần điều trò dự phòng viêm màng não mủ bệnh nhân có vết thương sọ não không? Điều trò dự phòng bệnh nhân có shunt não thất đặt dụng cụ can thiệp vào não thất? Chữ S thứ - hệ thống: hướng dẫn lâm sàng xây dựng sở YHCC Nguồn tài liệu bao gồm guildeline Hoa Kỳ (http://www.guideline.gov), Anh (http://www.elmmb.nhs.uk) Câu 4: Bơm kháng sinh trực tiếp vào não thất kết hợp kháng sinh tónh mạch trẻ sơ sinh có hiệu tốt dùng kháng sinh đường tónh mạch không? Câu 5: Kháng sinh Ceftriaxone liều chia liều/ngày có tác dụng tương đương hay không? Câu 6: Thời gian sử dụng kháng sinh viêm màng não mủ? Câu 7: Có nên điều trò dự phòng trẻ sống nhà với trẻ bò viêm màng não mủ? Bằng Chứng Y Học Chứng Cứ Corticoid có lợi bệnh nhân viêm màng não mủ không? Corticoid giúp làm giảm tỉ lệ biến chứng thính lực biến chứng thần kinh không làm giảm tỉ lệ tử vong chung bệnh nhân viêm màng não mủ Phân tích tổng hợp 24 nghiên cứu RCT (4041 bệnh nhân viêm màng não mủ với tác nhân Hemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae) cho thấy corticoid làm giảm rõ tỉ lệ biến chứng nghiêm trọng thính lực (RR 0.67, 95% CI 0.51 – 0.88), giảm tỉ lệ biến chứng thần kinh (RR 0.83, 95% CI 0.69 – 1.0) Tuy nhiên corticoid không làm giảm tỉ lệ tử vong chung (RR 0.74, 95% CI 0.53 – 1.05) Khi phân chia theo nhóm tác nhân gây bệnh, corticoid làm giảm tỉ lệ tử vong bệnh nhân viêm màng não Streptococcus pneumoniae (RR 0.84, 95% CI 0.72 – 0.98) Khảo sát tác dụng phụ gây corticoid, bao gồm xuất huyết tiêu hóa, viêm khớp, nhiễm nấm, nhiễm herpes cho thấy khác biệt có ý nghóa nhóm có không sử dụng corticoid Tuy nhiên corticoid làm tăng tỉ lệ sốt tái phát bệnh nhân viêm màng não mủ (RR 1.27, 95% CI 1.09 – 1.47) Hầu hết nghiên cứu tiến hành nước phát triển Khi chia nhóm nước phát triển nước phát triển, kết phân tích cho thấy corticoid có tác dụng rõ rệt nước phát triển hiệu nước phát triển Về thời điểm cho liều corticoid đầu tiên, khuyến cáo cho phải cho corticoid trước lúc với liều kháng sinh để đảm bảo corticoid phát huy tác dụng tối đa Tuy nhiên phân tích gộp Cochcrane cho thấy khác biệt tỉ lệ tử vong nhóm dùng corticoid trước hay với liều kháng sinh nhóm sử dụng sau liều kháng sinh (RR 0.98, 95% CI 0.87- 1.10; RR 0.83, 95% CI 0.55 - 1.26) Đối với biến chứng giảm thính lực biến chứng thần kinh khác khác biệt có ý nghóa thống kê hai nhóm Mặc dù vậy, nghiên cứu phân tích gộp không đề cập đến thời gian sử dụng corticoid sau liều kháng sinh sau bao lâu, kết luận đưa thời gian sử dụng corticoid thiếu tính thuyết phục Có nên hạn chế dòch truyền bệnh nhân viêm màng não mủ? Nhiều ý kiến cho nên hạn chế dòch truyền (2/3 nhu cầu) bệnh nhân viêm màng não để giảm thiểu nguy phù não, tỉ lệ tử vong biến chứng thần kinh Tuy nhiên kết khảo sát cho thấy khác biệt tỉ lệ tử vong biến chứng thần kinh bệnh nhân không hạn chế dòch Tổng hợp nghiên cứu RCT 415 bệnh nhi viêm màng não mủ, so sánh nhóm bệnh nhân không hạn chế dòch nhóm hạn chế dòch cho thấy khác biệt có ý nghóa tỉ lệ tử vong (RR 0.82, 95% CI 0.53 – 1.27), biến chứng thần kinh cấp (RR 0.67, 95% CI 0.41 – 1.08), biến chứng thần kinh nhẹ vừa (RR 1.67, 95% CI 0.58 – 2.65) Khi phân nhóm bệnh nhân theo triệu chứng thần kinh, việc trì dòch truyền theo nhu cầu giúp giảm tỉ lệ co giật 72 đầu (RR 0.59, 95% CI 0.42 – 0.83) sau 14 ngày (RR 0.19, 95% CI 0.04 0.88) Duy trì dòch truyền giúp làm giảm tỉ lệ biến chứng co cứng (RR 0.50, 95% CI 0.27 – 0.93) Có cần điều trò dự phòng viêm màng não mủ bệnh nhân có vết thương sọ não không? Điều trò dự phòng bệnh nhân có shunt não thất đặt dụng cụ can thiệp vào não thất? Vết thương sọ não yếu tố thuận lợi cho viêm màng não mủ tạo cửa ngõ tiếp xúc màng não vi khuẩn Một số bác só cho nên điều trò kháng sinh dự phòng liều viêm màng não mủ bệnh nhân để ngăn ngừa viêm màng não mủ xảy Tuy nhiên, việc điều trò không làm giảm tỉ lệ viêm màng não mủ tỉ lệ tử vong so với bệnh nhân không điều trò dự phòng Phân tích tổng hợp nghiên cứu RCT với 208 bệnh nhân cho thấy, điều trò kháng sinh dự phòng bệnh nhân có vết thương sọ não không làm giảm tỉ lệ viêm màng não mủ (OR 0.69, 95% CI 0.29 – 1.61), không giảm tỉ lệ tử vong chung (OR 1.68, 95% CI 0.41 – 6.95) không làm giảm tỉ lệ tử vong viêm màng não mủ (OR 1.03, 95% CI 0.14 – 7.04) Tuy nhiên, nghiên cứu đưa vào phân tích không thiết kế chặt chẽ, mức độ chứng khuyến cáo không cao Trên bệnh nhân có đặt shunt não thất (VP hay VA shunt), tỉ lệ nhiễm trùng shunt dao động từ 5-15% Dấu hiệu lâm sàng thường không rõ ràng, khó chẩn đoán Bệnh nhân có dấu hiệu tăng áp lực nội sọ hay triệu chứng khu trú đầu xa shunt Có tế bào DNT, cần kết hợp với nhuộm gram, cấy DNT, cấy máu hình ảnh học để chẩn đoán Điều trò nhiễm trùng shunt khuyến cáo bao gồm tháo bỏ shunt, dẫn lưu não thất, đặt lại shunt hết tình trạng nhiễm trùng kháng sinh tónh mạch Một nghiên cứu hồi cứu 50 bệnh nhân nhiễm trùng shunt, 22 bệnh nhân tháo bỏ shunt, dẫn lưu điều trò kháng sinh; 17 bệnh nhân tháo bỏ shunt, đặt lại shunt không dẫn lưu, phối hợp kháng sinh; 11 bệnh nhân điều trò kháng sinh không tháo shunt cho thấy tỉ lệ hồi phục tương ứng nhóm 95%, 65% 35% Kháng sinh sử dụng cho bệnh nhân nhiễm trùng shunt cần phải loại phủ chủng Staphylococci coagulase (-) tác nhân nhiễm trùng hội gram (-) khác Kháng sinh chọn lựa Vancomycin kết hợp với Ceftazidime, Cefepim hay Meropenem Thời gian sử dụng kháng sinh tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân Cho đến nay, chưa có nghiên cứu RCT khảo sát thời gian sử dụng kháng sinh thích hợp Hiện chưa có nghiên cứu RCT khảo sát vấn đề sử dụng kháng sinh trước đặt shunt, phân tích gộp 15 nghiên cứu mô tả cho thấy bệnh nhân có sử dụng kháng sinh dự phòng trước đặt shunt làm giảm rõ rệt tình trạng nhiễm trùng shunt sau (OR 0.52, 95% CI 0.36-0.74) Kháng sinh khuyến cáo Vancomycin liều 15mg/kg truyền tónh mạch trước phẫu thuật đặt shunt liều thứ hai 12 sau Bơm kháng sinh trực tiếp vào não thất có tác dụng tốt kháng sinh đường tónh mạch không? Trên lý thuyết, bơm kháng sinh trực tiếp vào não thất kết hợp với kháng sinh đường tónh mạch trẻ sơ sinh giúp đạt nồng độ kháng sinh cao DNT diệt vi trùng nhanh Tuy nhiên, chứng YHCC cho thấy việc bơm kháng sinh trực tiếp vào não thất làm tăng tỉ lệ tử vong so với điều trò kháng sinh đường tónh mạch thông thường Trong nghiên cứu gồm 53 trẻ sơ sinh viêm màng não mủ viêm não thất, tỉ lệ tử vong nhóm bơm kháng sinh trực tiếp vào não thất kết hợp kháng sinh đường tónh mạch cao gấp lần nhóm dùng kháng sinh đường tónh mạch (RR 3.43, 95% CI 1.09 – 10.74) Không có khác biệt có ý nghóa thời gian trùng dòch não tủy nhóm Đây nghiên cứu RCT tính đến vấn đề Tỉ lệ tử vong cao nhóm bơm kháng sinh vào não thất gây nhiều quan ngại tiến hành nghiên cứu tương tự Kháng sinh Ceftriaxone liều hay chia lần/ngày tốt bệnh nhân viêm màng não mủ? Cephalosporin hệ chứng minh có tác dụng tốt điều trò viêm màng não mủ Liều khuyến cáo cho Ceftriaxone 100mg/kg/ngày Do thời gian bán hủy kéo dài nên Ceftriaxone sử dụng liều nhất/ngày hầu hết loại nhiễm khuẩn Tuy nhiên nhiều bác só lâm sàng cho điều trò viêm màng não mủ, nên chia Ceftriaxone thành cữ 12 Không có nghiên cứu phân tích gộp (systematic review) nghiên cứu RCT chứng minh cho vấn đề Kháng sinh tónh mạch Ceftriaxone liều nhất/ngày chia liều/ngày có tác dụng Tuy nhiên số sách textbook, tác giả khuyến cáo điều trò viêm màng não mủ, nên chia Ceftriaxone thành liều/ngày để giảm thiểu vấn đề liên quan đến kỹ thuật sai liều, quên liều (khi chia liều/ngày, bệnh nhân có lượng kháng sinh quên liều) Ngoài ra, vi khuẩn kháng Penicillin không kháng Cephalosporin, sử dụng Ceftriaxone lần/ngày khuyến cáo có hiệu lần/ngày Thời gian điều trò kháng sinh viêm màng não mủ Chưa có nghiên cứu RCT thiết kế chặt chẽ đủ để đưa kết luận thời gian điều trò kháng sinh thích hợp Nghiên cứu mô tả tiền cứu trẻ viêm màng não mủ mức độ nhẹ trung bình Ấn Độ cho thấy Ceftriaxone tiêm mạch ngày có tác dụng tương đương 10 ngày Nghiên cứu tương tự tiến hành nước khác, cho thấy khác biệt Ceftriaxone ngày ngày (nghiên cứu Chilê) ngày với 10 ngày (nghiên cứu Thụy Só) Tuy nhiên, nghiên cứu nghiên cứu mô tả tiền cứu tiến hành bệnh nhân viêm màng não mủ nhẹ vừa, nên kết luận khác tính thuyết phục cao Hiện khuyến cáo thời gian điều trò kháng sinh chủ yếu dựa tiêu chuẩn kinh nghiệm lâm sàng Đối với bệnh nhân có kết cấy DNT (+), thời gian sử dụng kháng sinh trường hợp viêm màng não không biến chứng khuyến cáo sau: • S pneumoniae: 10 – 14 ngày N meningitidis: – ngày H influenzae type b (Hib): – 10 ngày L monocytogenes: 14 – 21 ngày S aureus: tuần Trực khuẩn gram (-): tuần hay tối thiểu tuần sau mẫu cấy DNT cho kết âm tính Đối với bệnh nhân có kết cấy DNT (-), thời gian sử dụng kháng sinh tùy thuộc vào kết cấy máu, sinh hóa DNT lâm sàng Một số trường hợp cân nhắc ngưng kháng sinh sớm DNT âm tính lần cấy tiếp tục âm tính 48- 72 sau đó, cấy máu âm tính, sinh hóa DNT bình thường, lâm sàng cải thiện tốt Có nên điều trò dự phòng cho trẻ sống nhà với trẻ viêm màng não mủ? Đối với viêm màng não não mô cầu, cần phải điều trò dự phòng cho người sống chung nhà với bệnh nhân nhằm giảm tối đa khả lây lan (tỉ lệ lây lan người sống nhà 4/1000 ca không điều trò dự phòng) Một nghiên cứu phân tích gộp bao gồm 24 nghiên cứu mô tả tiền cứu có ngẫu nhiên với tổng cộng 6885 người cho thấy, Ciprofloxacin ( RR 0.03, 95% CI 0.00 – 0.42), Rifampicin (RR 0.20, 95% CI 0.14-0.29) Penicillin (0.63, 95% CI 0.51-0.79) có hiệu điều trò dự phòng viêm màng não mủ não mô cầu Tuy nhiên theo dõi thời gian tuần sau cho thấy dự phòng Rifampicin tạo chủng vi khuẩn kháng thuốc nên Ciprofloxacin Penicillin lựa chọn nhiều TÓM TẮT Câu hỏi YHCC Trả lời TÀI LIỆU THAM KHẢO Mức độ Nên sử dụng corticoid liều cao tiêm mạch bệnh nhân viêm màng não mủ phế cầu hay Hib Không khuyến cáo dùng corticoid thường quy bệnh nhân viêm màng não mủ tác nhân khác Không cần hạn chế dòch bệnh nhân viêm màng não mủ A Chaudhuri et al, (2008), “EFNS guideline on the management of community-acquired bacterial meningitis: report of an EFNS Task Force on acute bacterial meningitis in older children and adults”, European Journal of Neurology, 15: 649–659 Brouwer MC, McIntyre P, de Gans J, Prasad K, van de Beek D, (2010), “Corticosteroids for acute bacterial meningitis (Review)”, The Cochrane Library, Issue Không cần điều trò kháng sinh liều viêm màng não mủ để dự phòng viêm màng não mủ bệnh nhân có vết thương sọ não Đối với trẻ có đặt shunt não thất bò nhiễm trùng shunt, điều trò thích hợp là: Rút bỏ shunt Dẫn lưu não thất kháng sinh đường tónh mạch Đặt lại shunt điều trò khỏi nhiễm trùng Kháng sinh ban đầu thích hợp Vancomycin kết hợp Ceftazidime,Cefepime hay Meropenem Khuyến cáo sử dụng Vancomycin trước đặt shunt để giảm nguy nhiễm trùng shunt sau IIIC IB Maconochie IK, Baumer JH, (2011), “Fluid therapy for acute bacterial meningitis (Review)”, The Cochrane Library, Issue Không nên bơm kháng sinh trực tiếp vào não thất IIB Khi sử dụng Ceftriaxone bệnh nhân viêm màng não mủ, nên chia làm liều/ngày Thời gian điều trò kháng sinh viêm màng não mủ: Khi không xác đònh tác nhân: 10- 14 ngày VMN S pneumoniae : 10- 14 ngày VMN N meningitidis : 5- ngày VMN Hib: 7- 14 ngày VMN L monocytogenes : 21 ngày VMN vi khuẩn gram âm Pseudomonas: 21- 28 ngày Nên điều trò dự phòng Rifampicin, Ciprofloxacin hay Penicillin cho người sống chung nhà với trẻ nghi ngờ/ xác đònh viêm màng não não mô cầu (ở nước có tỉ lệ nhiễm lao cao không khuyến cáo dùng Rifampicin) GPP Ratilal BO, Costa J, Sampaio C, Pappamikail L, (2011), “Antibiotic prophylaxis for preventing meningitis in patients with basilar skull fractures (Review)”, The Cochrane Library, Issue IB IC IC IC Dan Mayer, (2010), “Ensential evidence - based medicine”, 2nd edition, Cambridge University Press, 33-55 Larry M Baddour, Patricia M Flynn, Thomas Fekete UpToDate: “Infections of central nervous system shunts and other devices” Literature review current through: Jan 2013 | Last updated: Aug 27, 2012 IVC IVA IVA IVB IVB IVB Shah SS, Ohlsson A, Shah VS, (2012), “Intraventricular antibiotics for bacterial meningitis in neonates (Review)”, The Cochrane Library, Issue IVC Zalmanovici Trestioreanu A, Fraser A, Gafter-Gvili A, Paul M, Leibovici L, (2011), “Antibiotics for preventing meningococcal infections (Review)”, The Cochrane Library, Issue 8 Sheldon L Kaplan UpToDate: “Treatment and prognosis of acute bacterial meningitis in children older than one month of age” Literature review current through: Jan 2013 | Last updated: Oct 11, 2012 Mức độ chứng cứ: Có nhiều cách phân độ chứng cứ, xin giới thiệu cách phân độ phổ biến nhất, đơn giản dễ dàng ứng dụng cho bác só lâm sàng tiếp cận Y học chứng cứ: Chứng mạnh, từ công trình đánh giá có hệ thống (systematic review) Chứng mạnh, từ công trình nghiên cứu có đối chứng ngẫu nhiên (Randomised controlled trial ) Chứng trung bình, từ công trình nghiên cứu thực nghiệm có thiết kế nghiên cứu tốt Chứng trung bình, từ công trình nghiên cứu không thực nghiệm có thiết kế nghiên cứu tốt Quan điểm, kinh nghiệm cá nhân Ít nghiên cứu lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (randomized controlled clinical trial hay RCT) phân tích tổng hợp có chất lượng tốt nghiên cứu RCT có nguy sai lệch thấp, áp dụng trực tiếp vào dân số mục tiêu Bằng chứng từ hồi cứu tổng hợp nghiên cứu bệnh - chứng đoàn hệ có chất lượng tốt áp dụng vào dân số mục tiêu, nghiên cứu bệnh - chứng, nghiên cứu đoàn hệ có chất lượng tốt với nguy sai lệch thấp, chứng rút từ nghiên cứu RCT phân tích tổng hợp có chất lượng tốt, nghiên cứu RCT có nguy sai lệch thấp thấp Bằng chứng từ nghiên cứu bệnh - chứng, nghiên cứu đoàn hệ có thiết kế tốt với nguy sai lệch thấp áp dụng vào dân số mục tiêu, chứng rút từ hồi cứu tổng hợp nghiên cứu bệnh - chứng đoàn hệ có chất lượng tốt, nghiên cứu bệnh chứng, nghiên cứu đoàn hệ có chất lượng tốt Nghiên cứu không phân tích: báo cáo ca, báo cáo hàng loạt ca, chứng rút từ nghiên cứu bệnh chứng, nghiên cứu đoàn hệ có thiết kế tốt với nguy sai lệch thấp Các khuyến cáo dựa kinh nghiệm lâm sàng