Nghiên cứu định lượng atenolol và các đồng phân đối quang trong một số chế phẩm thuốc và trong dịch sinh học

ĐẶT VẤN ĐỀ Đồng phân đối quang (enantiomers) là hai đồng phân không gian dạng ảnh và vật qua gương, chúng có công thức hóa học hoàn toàn giống nhau chỉ khác về cách bố trí không gian của các nhóm thế quanh trung tâm bất đối xứng của phân tử. Sự khác nhau về cấu trúc không gian làm cho mỗi dạng đồng phân có tương tác khác nhau với một thụ thể sinh học xác định (tương tự như phản ứng đặc hiệu “chất mang-thụ thể” của các enzym). Kết quả là các đồng phân đối quang (ĐPĐQ) của một thuốc có thể có các đặc tính dược lý, lâm sàng khác nhau [50], [54]. Trong khi các protein, enzym, acid amin, hydratcarbon tự nhiên chỉ tồn tại ở một dạng ĐPĐQ duy nhất, ví dụ như các acid amin là đồng phân l (tả tuyền); các loại đường tự nhiên là đồng phân d (hữu tuyền) thì phần lớn các chất tổng hợp hóa học và bán tổng hợp hóa học đều có ĐPĐQ. Theo thống kê, gần 50% số hoạt chất đang lưu hành trên thị trường dược phẩm thế giới hiện nay là các hợp chất có ĐPĐQ và gần ⅓ trong số này, các ĐPĐQ của dược chất có đặc tính dược lý, dược lực học, dược động học, độc tính… không giống nhau [23], [85], [88], [108], [198]. Atenolol (ATN) dẫn chất của benzenacetamid, có tác dụng ức chế chọn lọc β–adrenergic, được dùng trong điều trị tăng huyết áp là một trong số những dược chất có đặc điểm nêu trên. Chế phẩm ATN được cấp phép lưu hành lần đầu trên thị trường dưới dạng hỗn hợp racemic của 2 đồng phân đối quang R-ATN và S-ATN. Trong hai đồng phân, S-ATN có tác dụng ức chế β–adrenergic cao hơn khoảng 50 lần và ít tác dụng phụ hơn so với R-ATN [146], [153], [177]. Hiện đã có một số chế phẩm thuốc chỉ có dược chất S-ATN với hàm lượng bằng 1/2 thuốc ATN racemic đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam và một số nước. Xu hướng nghiên cứu phát triển dược phẩm mới chứa ĐPĐQ tinh khiết hoặc chuyển từ thuốc hỗn hợp racemic chứa các ĐPĐQ có tác dụng dược lý không giống nhau trong quá khứ thành thuốc chỉ chứa một ĐPĐQ có tác dụng dược lý với mục đích giảm lượng dược chất đưa vào cơ thể, giảm tác dụng không mong muốn, tránh độc tính của thành phần đối quang còn lại đang là một hướng phát triển mới của ngành công nghiệp dược thế giới trong những năm gần đây [23], [85], [88]. Theo số liệu thống kê đăng tải trên tạp chí Pharmaceutical Technology năm 2006, trong số 10 biệt dược có doanh số bán lớn nhất toàn cầu có tới 9 dược chất đối quang, và 4/5 biệt dược có doanh số lớn nhất đều là các dược chất đối quang tinh khiết [160]. Trên thế giới, tầm quan trọng của việc kiểm soát chất lượng các thuốc đối quang đã được chú trọng từ nhiều năm nay. Cơ quan quản lý Y tế của Mỹ, Canada, Australia, Châu Âu quy định các thuốc chứa dược chất đối quang chỉ được cấp phép đăng ký, sản xuất và lưu hành khi có đầy đủ số liệu nghiên cứu đặc điểm dược lý, dược động học… của từng đồng phân; cũng như phải có các phương pháp phân tích phù hợp để kiểm soát chất lượng thuốc [34], [65], [66], [89]. ĐPĐQ có cấu tạo hóa học tương tự nhau nên có nhiều tính chất vật lý, hóa học cơ bản giống nhau, do vậy việc phát triển các phương pháp hóa lý phân tích, định lượng đồng phân đối quang gặp nhiều khó khăn [23], [54], [77], [78]. Tại Việt Nam cũng như nhiều nước đang phát triển trên thế giới, cho tới nay số lượng các nghiên cứu phân tích, định lượng các ĐPĐQ của ATN nói riêng và các đồng phân có tác dụng dược lý không giống nhau khác nói chung trong các chế phẩm thuốc và đặc biệt trong dịch sinh học còn tương đối ít và chưa có hệ thống. Do vậy, luận án “Nghiên cứu định lượng atenolol và các đồng phân đối quang trong một số chế phẩm thuốc và trong dịch sinh học” được thực hiện với mục tiêu nghiên cứu các phương pháp phân tích ĐPĐQ nhằm góp phần kiểm soát chất lượng và thử tương đương sinh học các thuốc chứa ĐPĐQ. Để đạt được mục tiêu này, luận án thực hiện các nội dung chính sau: 1. Nghiên cứu xây dựng, thẩm định phương pháp phân tích các ĐPĐQ của ATN trong chế phẩm thuốc. 2. Nghiên cứu xây dựng, thẩm định phương pháp phân tích ATN và các ĐPĐQ trong huyết tương. 3. Ứng dụng các phương pháp phân tích trong kiểm tra chất lượng và nghiên cứu sinh khả dụng một số chế phẩm thuốc ATN đang lưu hành trên thị trường.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TẠ MẠNH HÙNG NGHIÊN CỨU ĐỊNH LƯỢNG ATENOLOL VÀ CÁC ĐỒNG PHÂN ĐỐI QUANG TRONG MỘT SỐ CHẾ PHẨM THUỐC VÀ TRONG DỊCH SINH HỌC LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2016 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 ĐỒNG PHÂN ĐỐI QUANG VÀ PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 1.1.1 Tổng quan thuốc chứa dược chất đối quang 1.1.1.1 Khái niệm đồng phân đối quang 1.1.1.2 Một số dược chất có đồng phân đối quang tác dụng không giống 1.1.1.3 Tầm quan trọng việc phân tích đồng phân đối quang 1.1.1.4 Tình hình nghiên cứu phân tích đồng phân đối quang Việt Nam 1.1.2 Phương pháp phân tích đồng phân đối quang 1.1.2.1 Nguyên tắc chung 1.1.2.2 Phân loại tác nhân chọn lọc hoạt quang 11 1.1.2.3 Một số phương pháp phân tích đồng phân đối quang thường gặp 17 1.2 PHÂN TÍCH THUỐC TRONG DỊCH SINH HỌC 28 1.2.1 Các kỹ thuật xử lý, chiết tách dược chất mẫu sinh học 28 1.2.1.1 Kỹ thuật tủa protein 29 1.2.1.2 Kỹ thuật chiết lỏng – lỏng 30 1.2.1.3 Kỹ thuật chiết pha rắn 31 1.2.2 Phân tích thuốc dịch sinh học phương pháp sắc ký – khối phổ 32 1.2.2.1 Nguyên lý hoạt động thiết bị phân tích khối phổ 33 1.2.2.2 Cấu tạo phận thiết bị phân tích khối phổ 34 1.2.2.3 Định lượng thuốc dịch sinh học LC-MS/MS với nguồn ESI 35 1.2.3 Thẩm định phương pháp LC-MS/MS phân tích thuốc dịch sinh học 37 1.2.3.1 Mục đích thẩm định phương pháp phân tích 37 1.2.3.2 Các tiêu, tiêu chí thẩm định phương pháp phân tích 37 1.3 ATENOLOL, ĐỒNG PHÂN ĐỐI QUANG VÀ PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 39 1.3.1 Công thức cấu tạo tính chất hóa lý atenolol 39 1.3.1.1 Công thức cấu tạo 39 1.3.1.2 Tính chất hóa lý 40 1.3.2 Các đặc tính dược lý, dược động học atenolol 40 1.3.2.1 Tác dụng chế 40 1.3.2.2 Chỉ định – chống định 40 1.3.2.3 Dạng thuốc hàm lượng 41 iv 1.3.2.4 Dược động học 41 1.3.2.5 Nghiên cứu dược lý, dược động học đồng phân đối quang atenolol 42 1.3.3 Các phương pháp phân tích atenolol đồng phân đối quang 42 1.3.3.1 Phân tích atenolol đồng phân đối quang nguyên liệu, chế phẩm thuốc 42 1.3.3.2 Phân tích atenolol đồng phân đối quang dịch sinh học 46 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 49 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ 49 2.1.1 Dung môi, hóa chất chất chuẩn 49 2.1.1.1 Chất chuẩn, chất đối chiếu 49 2.1.1.2 Dung môi, hóa chất 49 2.1.1.3 Huyết tương 49 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ phân tích 50 2.1.2.1 Thiết bị phân tích 50 2.1.2.2 Dụng cụ phân tích 50 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 50 2.2.1 Mẫu thuốc nghiên cứu 50 2.2.1.1 Mẫu thuốc atenolol racemic 50 2.2.1.2 Mẫu thuốc S-Atenolol 51 2.2.2 Mẫu huyết tương người chứa atenolol 51 2.3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 52 2.3.1 Nghiên cứu định lượng atenolol đồng phân đối quang chế phẩm 52 2.3.1.1 Khảo sát xây dựng phương pháp 52 2.3.1.2 Thẩm định phương pháp định lượng atenolol đồng phân chế phẩm 55 2.3.1.3 Phân tích atenolol đồng phân đối quang số mẫu thuốc 56 2.3.2 Nghiên cứu định lượng ATN ĐPĐQ huyết tương LC-MS/MS 57 2.3.2.1 Khảo sát xây dựng phương pháp LC-MS/MS 57 2.3.2.2 Thẩm định phương pháp LC-MS/MS 58 2.3.2.2 Phân tích atenolol đồng phân huyết tương người LC-MS/MS 60 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 62 3.1 PHÂN TÍCH ATENOLOL VÀ CÁC ĐỒNG PHÂN TRONG CHẾ PHẨM 62 3.1.1 Nghiên cứu phương pháp CE phân tích đồng phân đối quang atenolol 62 3.1.1.1 Khảo sát, lựa chọn điều kiện điện di 62 3.1.1.2 Thẩm định phương pháp CE phân tích atenolol đồng phân chế phẩm 65 3.1.2 Nghiên cứu định lượng ĐPĐQ ATN chế phẩm HPLC 70 3.1.2.1 Nghiên cứu xây dựng phương pháp HPLC 70 v 3.1.2.2 Thẩm định phương pháp HPLC phân tích đồng phân đối quang atenolol 75 3.1.3 Phân tích atenolol đồng phân đối quang chế phẩm 84 3.1.3.1 Định lượng atenolol đồng phân số thuốc 84 3.1.3.2 Xác định tạp đồng phân đối quang số chế phẩm S-Atenolol 88 3.1.3.3 Định lượng atenolol đồng phân so sánh độ hòa tan in vitro 89 3.2 PHÂN TÍCH ATENOLOL VÀ CÁC ĐỒNG PHÂN TRONG HUYẾT TƯƠNG 90 3.2.1 Định lượng ĐPĐQ ATN huyết tương LC-MS/MS 90 3.2.1.1 Nghiên cứu xây dựng phương pháp 90 3.2.1.2 Thẩm định phương pháp LC-MS/MS định lượng ĐPĐQ ATN HT 100 3.2.2 Nghiên cứu định lượng atenolol toàn phần huyết tương LC-MS/MS 112 3.2.2.1 Xây dựng phương pháp LC-MS/MS định lượng atenolol toàn phần 112 3.2.2.2 Thẩm định phương pháp LC-MS/MS định lượng atenolol toàn phần 114 3.2.3 Phân tích atenolol đồng phân huyết tương NTN, bệnh nhân 119 3.2.3.1 Định lượng atenolol toàn phần huyết tương 119 3.2.3.2 Phân tích atenolol đồng phân huyết tương bệnh nhân 120 3.2.3.3 Phân tích atenolol đồng phân huyết tương người tình nguyện 121 CHƯƠNG BÀN LUẬN 130 4.1 PHÂN TÍCH ĐỒNG PHÂN ATENOLOL TRONG CHẾ PHẨM 130 4.1.1 Phân tích đồng phân đối quang atenolol phương pháp HPLC, CE 130 4.1.2 Kết phân tích atenolol đồng phân chế phẩm thuốc 134 4.2 PHÂN TÍCH ATENOLOL VÀ ĐỒNG PHÂN TRONG DỊCH SINH HỌC 135 4.2.1 Phương pháp LC-MS/MS phân tích atenolol đồng phân huyết tương 135 4.2.2 Kết phân tích ĐPĐQ ATN HT sinh khả dụng thuốc 140 4.3 CÁC ĐIỂM ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN 142 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 146 DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số dược chất có ĐPĐQ tác dụng dược lý không giống Bảng 1.2 Tính chất hóa lý số cyclodextrin tự nhiên 14 Bảng 1.3 Một số phương pháp GC với pha tĩnh đặc hiệu phân tích ĐPĐQ 19 Bảng 1.4 Một số thuốc thử sử dụng phân tích ĐPĐQ phương 20 pháp HPLC Bảng 1.5 Một số nghiên cứu phân tích ĐPĐQ mẫu nguyên liệu chế 22 phẩm thuốc phương pháp HPLC Bảng 1.6 Một số nghiên cứu phân tích ĐPĐQ dịch sinh học phương 23 pháp HPLC LC-MS Bảng 1.7 Tóm tắt số ứng dụng phân tích ĐPĐQ CE sử dụng chất chọn 27 lọc hoạt quang dẫn chất CD Bảng 1.8 Một số đặc điểm khác phân tích dược chất chế phẩm 28 bào chế dịch sinh học Bảng 1.9 Tóm tắt đặc điểm, phạm vi áp dụng phương pháp GC-MS LC-MS 35 Bảng 1.10 Giá trị thông số dược động học atenolol số nghiên cứu 41 Bảng 1.11 Một số nghiên cứu định lượng ĐPĐQ atenolol nguyên liệu 43 chế phẩm thuốc phương pháp HPLC Bảng 1.12 Một số nghiên cứu định lượng ĐPĐQ ATN chế phẩm 45 phương pháp CE Bảng 1.13 Một số phương pháp HPLC định lượng atenolol dịch sinh học 47 Bảng 1.14 Một số nghiên cứu định lượng ĐPĐQ atenolol dịch sinh học 48 phương pháp HPLC Bảng 2.1 Cách chuẩn bị mẫu chuẩn ATN huyết tương Bảng 3.1 Kết xác định độ phù hợp hệ thống điện di 65 Bảng 3.2 Mối tương quan nồng độ ATN diện tích pic điện di đồ 67 Bảng 3.3 Độ lặp lại tái lặp phương pháp CE 68 Bảng 3.4 Kết xác định độ phương pháp CE 69 Bảng 3.5 Hàm lượng R-ATN S-ATN chất chuẩn racemic 76 Bảng 3.6 Độ phù hợp hệ thống sắc ký 77 Bảng 3.7 Khoảng nồng độ tuyến tính phương pháp HPLC 80 Bảng 3.8 Độ lặp lại ngày phương pháp HPLC 81 Bảng 3.9 Độ tái lặp phương pháp HPLC 59 82 Bảng 3.10 Độ phương pháp HPLC 83 Bảng 3.11 Kết định lượng atenolol đồng phân đối quang mẫu thử 85 vii Bảng 3.12 So sánh độ xác hai phương pháp HPLC, CE định lượng 85 ATN ĐPĐQ chế phẩm Bảng 3.13 Phân tích ANOVA kết định lượng ATN toàn phần chế phẩm 86 phương pháp Bảng 3.14 Kết xác định hàm lượng atenolol số chế phẩm thuốc 87 Bảng 3.15 Hàm lượng tạp R-ATN số chế phẩm thuốc S-ATN 88 Bảng 3.16 Kết định lượng ATN ĐPĐQ môi trường thử độ hòa tan 89 Bảng 3.17 Điều kiện khối phổ định lượng atenolol nội chuẩn 99 Bảng 3.18 Độ phù hợp hệ thống LC-MS/MS 100 Bảng 3.19 Đường chuẩn khoảng tuyến tính R-Atenolol 102 Bảng 3.20 Đường chuẩn khoảng tuyến tính S-Atenolol 103 Bảng 3.21 Giá trị LLOQ phương pháp LC-MS/MS 103 Bảng 3.22 Kết đánh giá ảnh hưởng mẫu 104 Bảng 3.23 Độ xác ngày khác ngày R-Atenolol 105 Bảng 3.24 Độ xác ngày khác ngày S-Atenolol 106 Bảng 3.25 Độ thu hồi đồng phân đối quang atenolol phương pháp 107 Bảng 3.26 Độ thu hồi nội chuẩn esomeprazol phương pháp 108 Bảng 3.27 Độ ổn định ATN mẫu HT bảo quản nhiệt độ phòng 109 Bảng 3.28 Độ ổn định ATN sau xử lý mẫu bảo quản oC 110 Bảng 3.29 Độ ổn định ATN sau ba chu kỳ đông lạnh – rã đông 110 Bảng 3.30 Độ ổn định dài ngày huyết tương atenolol 111 Bảng 3.31 Điều kiện khối phổ định lượng atenolol nội chuẩn diltiazem 113 Bảng 3.32 Khoảng nồng độ tuyến tính phương pháp LC-MS/MS định lượng 115 ATN toàn phần huyết tương Bảng 3.33 Độ xác phương pháp LC-MS/MS định lượng ATN toàn phần 116 Bảng 3.34 LLOQ phương pháp LC-MS/MS định lượng ATN toàn phần 117 Bảng 3.35 Ảnh hưởng mẫu phương pháp LC-MS/MS định lượng ATN 118 toàn phần Bảng 3.36 Độ thu hồi nội chuẩn diltiazem phương pháp LC-MS/MS định 118 lượng ATN toàn phần Bảng 3.37 So sánh nồng độ R,S-ATN xác định phương pháp LC-MS/MS 119 Bảng 3.38 Nồng độ atenolol số mẫu huyết tương bệnh nhân 121 Bảng 3.39 Nồng độ R-ATN S-ATN huyết tương 06 NTN sau uống 122 thuốc Atenolol STADA 50 mg Bảng 3.40 Nồng độ R-ATN S-ATN huyết tương 06 NTN sau uống 123 thuốc TENORMIN 50 mg viii Bảng 3.41 Nồng độ S-ATN huyết tương 06 NTN sau uống thuốc 124 ® Atpure 25 viên nén S-Atenolol 25 mg Bảng 3.42 Nồng độ S-ATN huyết tương 06 NTN sau uống thuốc 125 ® Atpure 25 Tenormin 50 mg Bảng 3.43 Thông số DĐH trung bình số thuốc ATN NTN Việt Nam 128 ix DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Trang Hình 1.1 Mô hình Easson-Stedman Hình 1.2 Liên kết tạo phức amylose tris (3,5-dimethylphenylcarbamat) với 10 (a): (1S, 2R)-(+)-norephedrin; (b): (1R, 2S)-(-)-norephedrin) Hình 1.3 Cấu trúc “phức lồng” R-propranolol với heptakis (2,3-di-O-acetyl- 10 6-O-sulfo)-β-cyclodextrin (a): dung môi; (b): nước Hình 1.4 Cấu tạo, vị trí hình thành liên kết HSA ĐPĐQ 12 Hình 1.5 Cấu tạo pha tĩnh đối quang dẫn chất polysaccharid cuả số cột HPLC 12 Hình 1.6 Cấu tạo số pha tĩnh liên kết tác nhân hoạt quang kiểu Pirkle 13 Hình 1.7 Cấu tạo kích thước hốc kỵ nước cyclodextrin 14 Hình 1.8 Cấu trúc số tác nhân hoạt quang dẫn chất cyclodextrin 15 Hình 1.9 Một số chất chọn lọc đối quang có cấu trúc vòng ether thường dùng 16 phương pháp CE phân tích ĐPĐQ Hình 1.10 Cấu trúc phức hợp N-(2-hydroxypropyl)-L-4-hydroxyprolin đồng 17 phân đối quang acid amin Hình 1.11 Cấu tạo số pha tĩnh đối quang dẫn chất CD cột GC 18 Hình 1.12 Sự hình thành dòng điện thẩm phương pháp CE 24 Hình 1.13 Sơ đồ mô nguyên tắc phân tích ĐPĐQ phương pháp CE 26 với tác nhân hoạt quang dẫn chất CD Hình 1.14 Qui trình xử lý mẫu kỹ thuật SPE 31 Hình 1.15 Sơ đồ cấu tạo nguyên lý hoạt động thiết bị khối phổ 33 Hình 1.16 Cấu tạo chế hoạt động khối phổ tứ cực chập ba 36 Hình 1.17 Công thức cấu tạo đồng phân đối quang atenolol 40 Hình 2.1 Các mẫu thuốc nghiên cứu 51 Hình 2.2 Quy trình khảo sát thành phần, tỷ lệ pha động cột Ultron ES-OVM 52 Hình 2.3 Quy trình khảo sát thành phần, tỷ lệ pha động cột Chirex 3022 52 Hình 2.4 Quy trình khảo sát thành phần, tỷ lệ pha động cột Chiracel AGP 53 Hình 2.5 Quy trình khảo sát thành phần, tỷ lệ pha động cột Astec Cyclobond 53 Hình 2.6 Quy trình khảo sát thành phần, tỷ lệ pha động cột Chiralpak CBH 54 Hình 2.7 Cơ chế hoạt động thiết bị LC-MS trình tối ưu hóa 57 Hình 3.1 Ảnh hưởng dung dịch đệm borat (a), Tetrabutylamoni sulfat 50 62 mM (b) TRIS 50 mM (c) tới tm atenolol Hình 3.2 Điện di đồ atenolol với tác nhân chọn lọc đối quang: a) β-CD 20 63 mM; b) HP-β-CD 25mM, c) CM-β-CD 8mM Hình 3.3 Ảnh hưởng pH dung dịch đệm đến độ phân giải atenolol 64 x Hình 3.4 Điện di đồ mẫu R,S-Atenolol nồng độ 100 ppb 65 Hình 3.5 Điện di đồ mẫu placebo (a), chuẩn R,S-Atenolol (b), chuẩn S- 66 Atenolol (c) mẫu thử Atenolol STADA (d) Hình 3.6 Phổ UV (a) phổ tinh khiết (b) pic ATN ĐDĐ mẫu thử 66 Hình 3.7 SKĐ mẫu chuẩn R,S-ATN phân tích cột Ultron ES–OVM bước 70 sóng =230 nm pha động: đệm phosphat 20mM, pH 3; 0,75 ml/phút (a) đệm phosphat 20 mM, pH 7–MeOH (99:1); 0,75 ml/phút (b) Hình 3.8 SKĐ phân tích R,S-ATN cột Chiral AGP với tốc độ dòng 0,75 71 ml/phút; đầu dò DAD ( = 230 nm) pha động (a): đệm NaH2PO4 10mM, pH 4,5 – 2-PrOH (99:1); (b): đệm NaH2PO4 10 mM, pH 7,0 – MeOH (99,9:0,1) Hình 3.9 SKĐ mẫu chuẩn R,S-ATN phân tích cột Astec Cyclobond 71 pha động (a): đệm amoni acetat, pH – MeCN (25:75), (b): MeCN – MeOH – acid acetic – triethylamine (99:1:0,1:0,1) với tốc độ 1,0 ml/phút đầu dò DAD ( = 230 nm) Hình 3.10 SKĐ mẫu chuẩn R,S-ATN phân tích cột Chirex 3022, DAD ( = 72 230 nm), pha động n-hexan – CH2Cl2 – MeOH – TFA với tỷ lệ 50:35:7,5:0,25 (a); 50:35:10:0,25 (b); 57,5:35:7,5:0,25 (c) 50:35:5:0,25 (d) Hình 3.11 SKĐ mẫu chuẩn R,S-ATN phân tích cột Chiralpak CBH, pha động 73 2- PrOH/đệm amoni acetat 10 mM, pH 7,0 với tỷ lệ 1/99(a) 15/85(b) Hình 3.12 SKĐ mẫu chuẩn R,S-ATN phân tích cột Chiralpak CBH với 73 pha động có pH dung dịch đệm 5,0 (a) 7,0 (b) Hình 3.13 SKĐ phổ UV mẫu chuẩn R,S-ATN phân tích cột Chirex 3022 với 74 pha động n-hexan – 1,2 CH2Cl2 – MeOH – TFA (57,5 : 35 : 7,5 : 0,2), ml/phút Hình 3.14 SKĐ phổ 3D phân tích mẫu chuẩn R,S-ATN với cột Chiralpak CBH; 75 pha động 2-PrOH/đệm amoni acetat 10 mM, pH 5,9 (10/90); 0,7 ml/phút Hình 3.15 Sắc ký đồ đánh giá tính chọn lọc – đặc hiệu phương pháp HPLC 78 phân tích đồng phân đối quang atenolol Hình 3.16 So sánh phổ UV pic mẫu thử chuẩn R,S-Atenolol 79 Hình 3.17 Đồ thị tương quan tuyến tính diện tích pic nồng độ R-ATN (trái) 80 S-ATN (phải) Hình 3.18 SKĐ mẫu chuẩn R,S-ATN nồng độ: (a) 0,078 µg/ml (b) 0,156 µg/ml 84 xi Hình 3.19 Sắc ký đồ xác định hàm lượng tạp R-ATN số thuốc: mẫu tạp 88 ® chuẩn (a); mẫu Atpure 25 (b) mẫu viên nén S-atenolol 25 mg (c) Hình 3.20 Biểu đồ so sánh độ hòa tan thuốc môi trường pH 1,2 90 Hình 3.21 Phổ khối dung dịch chuẩn atenolol 91 Hình 3.22 Giản đồ tối ưu điện “thấu kính hội tụ” ion có số khối 267 Da 91 Hình 3.23 Phổ khối MS/MS phân mảnh ion [ATN+H]+ 92 Hình 3.24 Giản đồ lượng phân mảnh [ATN+H]+ tạo ion có tỷ số m/z = 190 92 Hình 3.25 SKĐ phân tích mẫu chuẩn atenolol IS cột Chiralpak CBH 95 Hình 3.26 Sơ đồ nghiên cứu chiết ATN HT phương pháp chiết lỏng-lỏng 96 Hình 3.27 Sắc ký đồ dòng ion ATN IS phân tích mẫu huyết tương trắng 97 xử lý tủa protein MeCN Hình 3.28 Sắc ký đồ dòng ion ATN IS phân tích mẫu huyết tương trắng 98 xử lý chiết lỏng - lỏng với chloroform Hình 3.29 SKĐ mẫu HT chứa R,S-ATN IS phân tích LC-MS/MS, (a): SKĐ 99 tổng ion; (b): SKĐ chọn lọc ion atenolol; (c): SKĐ chọn lọc ion esomeprazol Hình 3.30 SKĐ tính chọn lọc–đặc hiệu phương pháp LC-MS/MS định lượng 101 đồng phân đối quang atenolol huyết tương Hình 3.31 Sắc ký đồ mẫu huyết tương chứa R,S-ATN IS phân tích LC- 113 MS/MS (a): SKĐ tổng ion, (b): SKĐ chọn lọc ion atenolol, (c): SKĐ chọn lọc ion diltiazem Hình 3.32 Độ đặc hiệu–chọn lọc phương pháp LC-MS/MS định lượng ATN 114 toàn phần Hình 3.33 SKĐ mẫu HT bệnh nhân T.V.H sau uống ATN 120 Hình 3.34 SKĐ mẫu HT bệnh nhân T.V.H sau uống ATN 24 120 Hình 3.35 SKĐ mẫu HT trước uống thuốc (điểm h) NTN 01 126 Hình 3.36 SKĐ mẫu HT điểm h NTN 18 thêm nội chuẩn 126 Hình 3.37 SKĐ mẫu HT NTN 02 sau uống thuốc atenolol racemic 2,5 h 126 Hình 3.38 SKĐ mẫu HT NTN 02 sau uống thuốc atenolol racemic 24 h 126 Hình 3.39 SKĐ mẫu HT NTN 08 sau uống viên nén S-atenolol 127 Hình 3.40 SKĐ mẫu HT NTN 08 sau uống viên nén S-atenolol 24 127 Hình 3.41 Đường cong trung bình nồng độ S-Atenolol – thời gian chế 128 phẩm thuốc người tình nguyện Việt Nam Hình 3.42 Đường cong trung bình nồng độ R,S-Atenolol – thời gian 129 xii 46 Christopher G Herbert, Robert A.W Johnstone (2003), Mass spectrometry basics CRC Press LLC, New York, pp 1-20 47 Christopher M Riley, Thomas W Rosanske, Shelley R Rabel Riley (2013), Specification of Drug Substances and Products: Development and Validation of Analytical Methods, Volume of Progress in Pharmaceutical and Biomedical Analysis Newnes Publisher (Netherlands), pp 193-222 48 Chuang VTG, Otagiri M (2006), “Stereoselective binding of human serum albumin” Chirality 18, pp 159-166 49 Cordato DJ, Mather LE, Herkes GK (2003), “Stereochemistry in clinical medicine: a neurological perspective” Journal of Clinical Neuroscience, vol 10 (6), pp 649-654 50 Danakov VA (1997), “The nature of chiral recognition: is it a three-point interaction?” Chirality, vol 9, pp 99-102 51 Danilo Corradini (2010), Handbook of HPLC, Second Edition Taylor & Francis Group LLC, CRC Press, pp 3-47, 507-530 52 Dass C (2007), Tandem Mass Spectrometry, in Fundamentals of Contemporary Mass Spectrometry Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc pp 132-133 53 Dodziuk H (2006), Cyclodextrins and their complexes: chemistry, analytical methods applications Wiley-VCH, Weinheim, pp 31-50 54 Drayer DE (1993) The early history of stereochemistry In: Drug stereochemistry Analytical methods and pharmacology 2nd Ed Marcel Dekker Publisher, New York, pp 1-24 55 Edmond de Hoffmann, Vincent Stroobant (2007), Mass Spectrometry Principles and Applications, Third Edition John Wiley & Sons Ltd., England, pp 1-79 56 Eduard Rogatsky, Daniel Stein (2005) “Evaluation of Matrix Effect and Chromatography Efficiency: New Parameters for Validation of Method Development” Journal of the American Society for Mass Spectrometry, volume 16, issue 11, pp 1757-1759 57 Egginger G., Lindner W (1993), “Stereoselective HPLC bioanalysis of atenolol enantiomers in plasma: application to a comparative human pharmacokinetic study” Chirality 5(7), pp 505-12 58 Eichelbaum M., Gross A.S (1996), “Stereochemical aspects of drug action and disposition” Adv Drug Res 28, pp 1-64 59 Eichhold TH, Bailey RE, Tanguay SL, Hoke SH (2000), “Determination of (R)and (S)-ketoprofen in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry following automated solid-phase extraction in the 96-well format” Journal Mass Spectrom 35(4), pp 504-11 60 El-Gindy A, Emara S, Mesbah MK, Hadad GM (2006), “Liquid chromatography determination of citalopram enantiomers using beta-cyclodextrin as a chiral mobile phase additive” Journal of AOAC International, vol 89(1), pp 65-70 61 El-Hady D.A., El-Maali N.A., (2008), “Determination of catechin isomers in human plasma subsequent to green tea ingestion using chiral capillary electrophoresis with a high-sensitivity cell” Talanta, vol 76, No.1, pp 138-145 62 El-Hady D.A, El-Maali N.A, Gotti R., Bertucci C., Mancini F., Andrisano V (2005), “Methotrexate determination in pharmaceuticals by enantioselective HPLC” Journal Pharm Biomed Anal 37(5), pp 919-25 63 Eli Grushka, Nelu Grinberg (2013), Advances in Chromatography Taylor & Francis Group LLC, CRC Press, pp 5-35 64 Enquist M., Hermansson J., (1989), “Separation and quantitation of (R)-and (S)atenolol in human plasma and urine using an alpha 1-AGP column” Chirality, Volume 1, Issue 3, pp 209-215 65 European Medicines Agency - Committee for Medicinal Products for Human Use (1994), Investigation of Chiral Active Substance 66 European Medicines Agency - Committee for Medicinal Products for Human Use (2012), Reflection paper on considerations given to designation of a single stereo isomeric form (enantiomer), a complex, a derivative, or a different salt or ester as new active substance in relation to the relevant reference active substance 67 European Medicines Agency (1996), Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 68 European Medicines Agency (2012), Guideline on bioanalytical method validation 69 European Pharmacopoeia Commission (2005), European pharmacopoeia Fifth edition, Vol II, pp 1032-1033 70 Fanali S (1996), “Identification of chiral drug isomers by capillary electrophoresis” Journal of Chromatography A, vol 735, pp 77-121 71 Fanali S (2000), “Enantioselective determination by capillary electrophoresis with cyclodextrins as chiral selectors” Journal of Chromatography A, 875, pp 89-122 72 Fe-lin Lin Wu, Po-fen Chen (2003), “Comparative pharmacokinetics of two atenolol products” Journal of Food and Drug Analysis, 11(1), pp 4-7 73 Ferretti R, Gallinella B, La Torre F, Turchetto L (1998), “Validated chiral highperformance liquid chromatographic method for the determination of trans-(-)paroxetine and its enantiomer in bulk and pharmaceutical formulations” Journal Chromatogr B Biomed Sci Appl 710(1-2), pp 157-64 74 Fountain ST, Lee H, Lubman DM (1994) "Ion fragmentation activated by matrix-assisted laser desorption/ionization in an ion-trap/reflectron time-of-flight device" Rapid Communications in Mass Spectrometry (5), pp 407-16 75 Francis A Carey, Richard J Sundberg (2008): Advanced Organic ChemistryPart A: Structure 5th Ed Springer Publisher, pp 119-121 76 Gabriela Cretu, Ionică M., Dănet A F., Aboul-Enein H., Buleandră M (2005) “Separation of the Enantiomers of Ibuprofen by a Gas Chromatographic - Mass Spectrometric method” Acta Chromatographica, vol 15, pp 315-321 77 Ganapathy Subramanian (2006), Chiral Separation Techniques: A Practical Approach, 3rd Completely Revised and Updated Edition Wiley-VCH, pp 1-29, 333-368 78 Gerhard K.E Scriba (2013), Chiral Separations: Methods and Protocols, Chapter I Chiral Recognition in Separation Science: An Overview, Second Edition Humana Press, pp 1-35 79 Ghuman J, Zunszain PA, Petitpas I, Bhattacharya AA, Otagiri M, Curry S (2005), “Structural basis of the drug-binding specificity of human serum albumin” J MolBiol 353, pp 38-52 80 Gika H, Lämmerhofer M, Papadoyannis I, Lindner W (2004), “Direct separation and quantitative analysis of thyroxine and triiodothyronine enantiomers in pharmaceuticals by high-performance liquid chromatography” J Chromatogr B AnalytTechnol Biomed Life Sci 800(1-2), pp 193-201 81 Glish G.; McLuckey S.; Ridley T.; Cooks R (1982) "A new "hybrid" sector/quadrupole mass spectrometer for mass spectrometry/mass spectrometry" International Journal or Mass Spectrometry and Ion Physics 41 (3), p 157 82 Godwin W Fong (1991), HPLC in the Pharmaceutical Industry CRC Press, pp 210-225 83 Goel T.V.; Nikelly J.G.; Simpson R.C., Matuszewski B.K (2004), “Chiral separation of labetalol stereoisomers in human plasma by capillary electrophoresis” Journal of Chromatography A, vol.1027, No.1-2, pp 213-221 84 Gübitz G, Schmid MG (2006), “Chiral separation principles in chromatographic and electromigration techniques” Molecular Biotechnology, vol 32(2), pp 159180 85 Guo-Qiang Lin, Qi-Dong You, Jie-Fei Cheng (2011), Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action John Wiley & Sons Inc Publisher, pp 3-29 86 Harold M McNair, James M Miller (2008), Basic Gas Chromatography Second Edition Wiley-Interscience Publisher, pp 14-29 87 Hassan Y Aboul-Enein, Imran Ali (2003), Chiral Separations by Liquid Chromatography & Related Technologies Marcel Dekkerin-New York, pp 537 88 Hava Caner, Efrat Groner, Liron Levy, Israel Agranat (2004), “Trends in the development of chiral drugs” Drug Discovery Today, Vol 9, Iss 3, pp.105-110 89 Health Canada (2000), Guidance for Industry: Stereochemical Issues in Chiral Drug Development 90 Imran Ali, Hassan Y Aboul-Enein (2004), Chiral Pollutants: Distribution, Toxicity and Analysis by Chromatography and Capillary Electrophoresis John Wiley & Sons Ltd Publication, UK, pp 305-310 91 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (1999), Note for guidance on specifications:Test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances (ICH-Q6A) 92 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (1999), Note for guidance on impurities testing: Impurities in new drug substances (ICH-Q3A) 93 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (1999), Note for guidance on impurities in new drug products (ICH-Q3B) 94 International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (2005), Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology (ICH Q2A) 95 Itxaso Maguregui, Rosa M Alonso, Rosa M Jiménez (1997), “Capillary Zone Electrophoretic Method for the Quantitative Determination of the β-Blocker Atenolol in Human Urine” Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies, Volume 20, Issue 20, pp 3377-3387 96 Iwao Abe, Daiki Nagamatsu, Taketoshi Nakahara, Gerd Fabian (2004) “Separation of Warfarin Enantiomers by Capillary Gas Chromatography with Chiral Stationary Phase” Chemistry Letters, vol 33 (3), pp 260-161 97 Jabor V.A.P, Coelho pharmacokinetics of E.B, Lanchote lercanidipine in V.L healthy (2004), “Enantioselective volunteers” Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences, vol 813, no 1-2, pp 343-346 98 Jacobson GA, Chong FV, Davies NW (2003), “LC-MS method for the determination of albuterol enantiomers in human plasma using manual solidphase extraction and a non-deuterated internal standard” J Pharm Biomed Anal 31(6), pp 1237-43 99 Janet Mifsud, Lino J Sghendo (2012), “A novel chiral GC/MS method for the analysis of fluoxetine and norfluoxetine enantiomers in biological fluids” J Pharm Bioallied Sci 4(3), pp 236-245 100 Jia DX, Ai ZG, Xue YP, Zheng YG (2014), “Chiral ligand-exchange highperformance liquid chromatography with copper (II)-L-phenylalanine complexes for separation of 3,4-dimethoxy-α-methylphenylalanine racemes” Anal Bioanal Chem vol 406(29), pp 7687-94 101 Jian Tang, Shapopeng Zhang, Yuzhou Lin, Jie Zhou, Limin Pang, Xuemei Nie, Baojing Zhou, Weihua Tanga (2015), “Engineering Cyclodextrin Clicked Chiral Stationary Phase for High-Efficiency Enantiomer Separation” Scientific Reports, volume 5, pp 115-123 102 Jiaqi Xie, Qi Tan, Lin Yang, Shenzhi Lai, Shaotan Tang (2014), “A simple and rapid method for chiral separation of amlodipine using dual chiral mobile phase additives” Analytical Methods, Issue 12, pp 4408-4413 103 Jürgen H Gross (2004), Mass Spectrometry Springer - Verlag Berlin Heidelberg Publisher, pp 1-10 104 Kanazawa H, Kunito Y, Matsushima Y, Okubo S, Mashige F (2000), “Stereospecific analysis of lorazepam in plasma by chiral column chromatography with a circular dichroism-based detector” J Chromatogr A 871(1-2), pp 181-8 105 Kanazawa H, Okada A, Higaki M, Yokota H, Mashige F, Nakahara K (2003), “Stereospecific analysis of omeprazole in human plasma as a probe for CYP2C19 phenotype” J Pharm Biomed Anal 30(6), pp 1817-24 106 Kasat RB, Wang N-HL, Franses EI (2008), “Experimental probing and modeling of key sorbent-solute interactions of norephedrine enantiomers with polysaccharide-based chiral stationary phases” Journal Chromatography A, volume 1190, pp 110-119 107 Katagi M., Nishikawa M., Tatsuno M., Miyazawa T., Tsuchihashi H., Suzuki A., Shirota O., (1998), “Direct Analysis of Methamphetamine and Amphatamine Enantiomers in Human Urine by Semi-microcolumn HPLC-ESI/MS” Eiseikagaku, vol 44, no 2, pp 107-115 108 Katzung BG (2004) Thenature of drugs In: Basic and clinical pharmacology 9th Ed Lange Medical Books McGraw Hill, New York, pp 3-5 109 Kenneth W Busch, Marianna A Busch (2006), Chiral Analysis Elsevier B.V.Netherlands, pp 215-239 110 Kim K.H, Kim H.J, Lee J.H, Lee S.C (2001), “High-performance liquid chromatographic and capillary electrophoretic methods for the quantitation of the (S)-terbutaline in (R)-terbutaline” Chromatographia, vol 53 (5), pp 334-337 111 Kim KH, Heo SY, Hong SP, Lee BC (20010), “Enantiomeric purity test of bevantolol by reversed-phase high performance liquid chromatography after derivatization with 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-beta-D-glucopyranosyl isothiocyanate” Arch Pharm Res vol 23(6), pp 568-73 112 Klaus T Wanner and Georg Höfner (2007), Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA, Weinheim, pp 1-62 113 Kole PL, Venkatesh G, Kotecha J, Sheshala R (2011), “Recent advances in sample preparation techniques for effective bioanalytical methods” Biomed Chromatogr.; 25(1-2), pp 199-217 114 KoMy, Shin DH, Oh JW, Asegahegn WS, Kim KH (2006), “Chiral separation of beta-blockers after derivatization with a new chiral derivatization agent, GATC” Arch Pharm Res vol 29(11), pp 1061-5 115 Krzysztof Jozwiak, W.J Lough, Irving W.Wainer(2012), Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology, Third Edition CRC Press, pp 48-167 116 Laethem ME, Rosseel MT, Wijnant P, Belpaire FM (1993), “Chiral highperformance liquid chromatographic determination of oxprenolol in plasma” J Chromatogr vol 621(2), pp 225-9 117 Lakshmana Prabu S., Suriyaprakash T.N.K (2012), Applied Biological Engineering - Principles and Practice Chapter 21: Extraction of Drug from the Biological Matrix: A Review InTech Publisher, pp 479-503 118 Li X, Yao TW, Zeng S (2000), “Reversed-phase high-performance liquid chromatographic analysis of atenolol enantiomers in rat hepatic microsome after chiral derivatizaton with 2,3,4,6,-tetra-O-acetyl-beta-D-glycopyranosyl isothiocyanate” J Chromatogr B Biomed Sci Appl., 742(2), pp 433-9 119 Li Y.; Song C., Zhang, L., Zhang W., Fu H (2010), “Fabrication and evaluation of chiral monolithic column modified by beta-cyclodextrin derivatives” Talanta, vol.80, No.3, pp 1378-1384 120 Lin D.-L Wang, S.-M Wu, C.-H Chen, B.-G.Liu R.H (2008) “Chemical Derivatization for the Analysis of Drugs by GC- MS — A Conceptual Review” Journal of Food and Drug Analysis, Vol 16, No 1, pp 1-11 121 Lindmark B, Ahnoff M, Persson BA (2001), “Enantioselective determination of felodipine in human plasma by chiral normal-phase liquid chromatography and electrospray ionisation mass spectrometry” J Pharm Biomed Anal., 27(3-4), pp 489-495 122 Lloyd R Snyder, Joseph J Kirkland, Joseph L Glajch (2012), Practical HPLC Method Development, 2nd Edition John Wiley & Sons Inc New York, pp 1-46 123 Lomsadze K, Salgado A, Calvo E, Lopez JA, Chankvetadze B (2011), “Comparative NMR and MS studies on the mechanism of enantioseparation of propranolol with heptakis(2,3-diacetyl-6-sulfo)-b-cyclodextrin in capillary electrophoresis with aqueous and non-aqueous electrolytes” Electrophoresis, volume 32, pp 1156-1163 124 Lorenzo MP, Dudzik D, Varas E, Gibellini M, Skotnicki M, Zorawski M, Zarzycki W, Pellati F, García A (2015) “Optimization and validation of a chiral GC-MS method for the determination of free D-amino acids ratio in human urine: application to a gestational diabetes mellitus study” J Pharm Biomed Anal 107, pp 480-487 125 Lushan Yu, Shengjia Wang, Su Zeng (2012), “Chiral Mobile Phase Additives in HPLC Enantioseparations” Chiral Separations, volume 970, pp 221-231 126 Man Liu, Hongna Zhao, Yang Tong, Dan Zhang, Xiaolin Wang, Lina Zhang, Jing Han, Huichen Liu (2015), “Determination of efonidipine in human plasma by LC-MS/MS for pharmacokinetic applications” Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, volume 103, pp 1-6 127 Marini RD, Chiap P, Boulanger B, Rudaz S, Rozet E, Crommen J (2005), “LC method for the determination of R-timolol in S-timolol maleate: Validation of its ability to quantify and uncertainty assessment” Talanta, 68(4), pp 1166-1175 128 Martin Silberberg (2012), Principles of General Chemistry 3rd Edition McGrawHill Professional Publishing, pp 2873-2892 129 Matsui K, Oda Y, Nakata H, Yoshimura T (1999), “Simultaneous determination of donepezil (aricept) enantiomers in human plasma by liquid chromatographyelectrospray tandem mass spectrometry” J Chromatogr B Biomed Sci Appl 729(1-2), pp.147-155 130 Medicines and Healthcare Products Regulatory - Great Britain (2005 & 2015), British Pharmacopoeia 2005, Vol III, pp 2240-2241and British Pharmacopoeia 2015, Vol I, p I-206 131 Merck Research Laboratories (2013), The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals 15th edition, Royal Society of Chemistry – UK, p 147 132 Michael E Franks, Gordon R Macpherson, William D Figg (2014), “Thalidomide” The Lancet, volume 363, No 9423, pp 1802-1811 133 Miller KJ, Gal J, Ames MM (1984), “High-performance liquid chromatographic resolution of enantiomers of 1-phenyl-2-aminopropanes (amphetamines) with four chiral reagents” J Chromatogr Vol 307(2), pp 335-342 134 Mohamed S Elgawish, Samia M Mostafa, Abdalla A Elshanawane (2011), “Simple and rapid HPLC method for simultaneous determination of atenolol and chlorthalidone in spiked human plasma” Saudi Pharm J 19(1), pp 43-49 135 Mohr S, Weip JA, Spreitz J, Schmid MG (2012), “Chiral separation of new cathinone- and amphetamine-related designer drugs by gas chromatography-mass spectrometry using trifluoroacetyl-l-prolyl chloride as chiral derivatization reagent” J Chromatogr A.vol 1269, pp 352-359 136 Morante-Zarcero S, Sierra I (2012), “Simultaneous enantiomeric determination of propranolol, metoprolol, pindolol, and atenolol in natural waters by HPLC on new polysaccharide-based stationary phase using a highly selective molecularly imprinted polymer extraction” Chirality 24(10), pp 860-866 137 Naidong W, Midtlien C, Jiang X (2001), “Development and validation of a sensitive and robust LC - tandem MS method for the analysis of warfarin enantiomers in human plasma” Journal of Pharm Biomed Anal, 25, pp 219-226 138 Nojavan S.; Pourmoslemi S.; Fakhari R (2014), “Application of Maltodextrin as Chiral Selector in Capillary Electrophoresis for Quantification of Amlodipine Enantiomers in Commercial Tablets” Chirality, vol 26, iss 8, pp 394-399 139 Okamoto Y., Yashima E., (1998), “Polysaccharide derivatives for chromatographic separation of enantiomers” Angew Chem Int Ed., 37, pp 1020-1043 140 Papini O, Bertucci C, da Cunha SP, Dos Santos NA, Lanchote VL (2006), “Quantitative assay of lorazepam and its metabolite glucuronide by reverse-phase liquid chromatography-tandem mass spectrometry in human plasma and urine samples” J Pharm Biomed Anal 40(2), pp 389-96 141 Paul J Taylor (2005) “Matrix effects: the Achilles heel of quantitative highperformance liquid chromatography-electrospray-tandem mass spectrometry” Clinical Biochemistry, volume 38, issue 4, pp 328-334 142 Peter Mikuš (2010), Chiral Capillary Electrophoresis in Current Pharmaceutical and Biomedical analysis Published by InTech-Croatia, pp 1-55 143 Pflugmann G., Spahn H., Mutschler E., (1987), “Determination of metoprolol enantiomers in plasma and urine using (S)-(−)-phenylethyl isocyanate as a chiral reagent” Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, volume 421, pp 161-164 144 Qiao Feng Tao, Su Zeng (2002) “Analysis of enantiomers of chiral phenethylamine drugs by capillary gas chromatography/mass spectrometry/flame-ionization detection and pre-column chiral derivatization” J.Biochem Biophys Methods 54, pp 103-113 145 Quanyum Alan Xu, Timothy L Madden (2012), LC-MS in Drug Bioanalysis Springer Science+Business Media, LLC., pp 1-31 146 Ra McCoy (1994), “Pharmacodynamics of racemic and S(-)-atenolol in humans” Journal of Clininical Pharmacology Vol 34 No 8, pp 816-822 147 Radwan MA, Abdine HH, Al-Quadeb BT, Aboul-Enein HY, Nakashima K (2006), “Stereoselective HPLC assay of donepezil enantiomers with UV detection and its application to pharmacokinetics in rats” J Chromatogr B AnalytTechnol Biomed Life Sci 830(1), pp 114-119 148 Ragu Ramanathan (2009), Mass Spectrometry in Drug Metabolism and Pharmacokinetics John Wiley & Sons, Inc., pp 123-157 149 Raja Reddy Kallem, Jaswanth Kumar Inamadugu, Mullangi Ramesh, Seshagirirao J (2013), “Sensitive LC-MS/MS-ESI method for simultaneous determination of nifedipine and atenolol in human plasma and its application to a human pharmacokinetic study” Biomedical Chromatography, Vol 27, Iss 3, pp 349-355 150 Rao BM, Ravi R, ShyamSundar Reddy B, Sivakumar S, Gopi Chand I, Praveen Kumar K, Acharyulu PV, Om Reddy G, Srinivasu MK (2004), “A validated chiral LC method for the enantioselective analysis of Levetiracetam and its enantiomer R-alpha-ethyl-2-oxo-pyrrolidine acetamide on amylose-based stationary phase” Journal Pharm Biomed Anal 35(5), pp 1017-1026 151 Rashed MS, Aboul-Enein HY (2000), “Chiral liquid chromatography tandem mass spectrometry in the determination of the configuration of 2-hydroxyglutaric acid in urine” Biomed Chromatogr 14(5), pp 317-320 152 Rekharsky MV, Inoue Y (1998), “Complexation thermodynamics of cyclodextrins” Chem Rev., vol 98, pp 1875-1918 153 Reza Mehvar (2001) “Stereospecific Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Beta adrenergic Blocker in Human” Journal Pharmacetical Sciences Vol 4(2), pp 185-200 154 Robert Weinberger (2000), Practical Capillary Electrophoresis, 2nd Edition Academic Press, pp 1-21 155 Rosalıá Arias, Rosa M Jiménez, Rosa M Alonso, Mercedes Télez, Isabel Arrieta, Piedad Flores, Eduardo Ortiz-Lastra (2001), “Determination of the βblocker atenolol in plasma by capillary zone electrophoresis” Journal of Chromatography A, Volume 916, Issues 1-2, pp 297-304 156 Rosseel MT, Vermeulen AM, Belpaire FM (1991), “Reversed-phase highperformance liquid chromatographic analysis of atenolol enantiomers in plasma after chiral derivatization with (+)-1-(9-fluorenyl)ethylchloroformate” Journal of Chromatography Biomedical Application, 568(1), pp 239-245 157 Samantha J Drake, Calum Morrison, Frank Smith (2011) “Simultaneous chiral separation of methylamphetamine and common precursors using gas chromatography/mass spectrometry” Chirality, vol 23, iss 8, pp 593-601 158 Sami El Deeb (2010), “Evaluation of a Vancomycin-Based LC Column in Enantiomeric Separation of Atenolol: Method Development, Repeatability Study and Enantiomeric Impurity Determination” Food and Agriculture Orgnization of the 56 Nations, vol 71, Iss 9, pp 783-787 159 Sandie Lindsay, John Barnes (1992), High Performance Liquid Chromatography John Wiley & Sons Inc New York, pp 1-30 160 Sandra Erb (2006), “Single-Enantiomer Drugs Poised for Further Market Growth” Pharmaceutical Technology, vol 30, pp S14-S18 161 Sanja Kežić, Ivone Jakaša, Mira Wenker (2000) “Determination of mandelic acid enantiomers in urine by gas chromatography and electron-capture or flame ionisation detection” Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications, volume 738, Issue 1, pp 39-46 162 Santoro M., Cho H.S (2001), “Enantiomeric Separation and Quantitative Determination of Propranolol in Tablets by Chiral High-Performance Liquid Chromatography” Drug Development and Industrial Pharmacy, 27(7), pp 693697 163 Santoro M.I, Cho H.S (2000), “Enantiomeric separation and quantitative determination of atenolol in tablets by chiral HPLC” Drug development industrial pharmacy, vol 26(10), pp 1107-1110 164 Satinder Ahuja (2011), Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products John Wiley & Sons Inc Publisher, New Jersey United State, pp 1- 26 165 Sedman A.J (1984), “R alpha methylbenzylisothiocyanate a new and convenient chiral derivatizing agent for the separation of enantiomeric amino compounds by high performance liquid chromatography” Journal of Chromatography: 75-282 166 Servais A.C.; Chiap P.; Hubert P.; Crommen J.; Fillet M (2004) “Determination of salbutamol enantiomers in human urine using heptakis(2,3-di-O-acetyl-6-Osulfo)-β-cyclodextrin in nonaqueous capillary electrophoresis” Electrophoresis, vol.25, No.10-11, pp 1632-1640 167 Seth I Sokol, Angela Cheng, William H Frishman (2000), “Cardiovascular drug therapy in patients with hepatic diseases and patients with congestive heart failure” Journal Clinical and Pharmacology, vol 40, pp 11-30 168 Shah R.R (2003), “Improving clinical risk/benefit through stereochemistry” In Stereochemical Aspects of Drug Action and Disposition Springer, pp 401-432 169 Shen Z, Wang S, Bakhtiar R (2002), “Enantiomeric separation and quantification of fluoxetine (Prozac) in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry using liquid-liquid extraction in 96well plate format” Rapid Commun Mass Spectrom 16(5), pp 332-8 170 Shengqiang Tong, Mangmang Shen, Dongping Cheng, Yoichiro Ito, Jizhong Yan (2014), “Chiral ligand exchange high-speed countercurrent chromatography: mechanism, application and comparison with conventional liquid chromatography in enantioseparation of aromatic α-hydroxyl acids” J Chromatogr A 1360, pp 110-118 171 Shigeru Terabe, Koji Otsuka, Hiroyuki Nishi (1994), “Separation of enantiomers by capillary electrophoretic techniques” Journal of Chromatography A, vol 666, pp 295-319 172 Somenath Mitra (2003), Sample Preparation Techniques in Analytical Chemistry John Wiley & Sons Publication, pp 37-131 173 Sridharan D (2010), “Bioanalytical method development and validation of atenolol in human plasma by LC-MS” Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research, vol 94(2), pp 92-94 174 Steen H, Küster B, Mann M (2001) "Quadrupole time-of-flight versus triplequadrupole mass spectrometry for the determination of phosphopeptides by precursor ion scanning" J Mass Spectrom 36 (7), pp 782-90 175 Steen Honoré Hansen, Stig Pedersen-Bjergaard, Knut Einar Rasmussen (2015), Bioanalysis of Pharmaceuticals: Sample Preparation, Separation Techniques and Mass spectrometry John Wiley & Sons Publisher – UK., pp 73-122 176 Stenhoff H, Blomqvist A, Lagerström PO (1999), “Determination of the enantiomers of omeprazole in blood plasma by normal-phase liquid chromatography and detection by atmospheric pressure ionization tandem mass spectrometry” J Chromatogr B Biomed Sci Appl 734(2), pp 191-201 177 Stoschitzky K (1993), “Stereoselective features of (R)- and (S)-atenolol: Clinical pharmacological, pharmacokinetic, and radioligand binding studies” Chirality, vol 5(1), pp 15-19 178 Stoschitzky K (1998) ”Racemic beta-blockers - fixed combinations of different drugs” Journal of Clinical and Basic Cardiology, vol 1(1), pp 15-19 179 Streel B, Lainé C, Zimmer C, Sibenaler R, Ceccato A (2002), “Enantiomeric determination of amlodipine in human plasma by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry” J BiochemBiophys Methods 54(1-3), pp 357-68 180 Svensson S., Karlsson A., Gyllenhaal O., Vessman J.,(2000), “Chiral separations of metoprolol and some analogs with carbon dioxide on chiralcel OD and chiralpak AD stationary phases” Chromatographia, vol 51, iss 5, pp 283-293 181 Szejtli J., Osa T., (1999), Comprehensive supramolecular chemistry, Vol 3: Cyclodextrins Pergamon, New York, pp 515-573 182 The United States - Food and Drug Administration (1992), Guidance for Industry: Development of New Stereoisomeric Drugs 183 The United States - Food and Drug Administration (1997), Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms 184 The United States - Food and Drug administration (2001), Guidance for Industry: Bioanalytical method validation 185 The United States - Food and Drug Administration (2014), Guidance for Industry: Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics 186 The United States Pharmacopoeia Convention (2015), United State Pharmacopoeia 38/ National Formulary 33 (USP 38/NF 33), pp 1456-1459; General Chapter : Impurities in Drug substances and Drug products 187 Thomas E Beesley, Raymond P W Scott (1998), Chiral Chromatography John Wiley & Sons, Chichester – England, pp 1-27 188 Torul H, Tamer U (2011), “Determination of enantiomers of atenolol and propranolol in pharmaceutical formulations by HPLC” Journal of AOAC International, vol 94(3), pp 833-838 189 Vasant V Ranade, John C Somberg (2005), “Chiral Cardiovascular Drugs: An Overview” American Journal of Therapeutics, vol 12, pp 439-459 190 Vijaya Kumari Karra, Nageswara Rao Pilli, Jaswanth Kumar Inamadugu, J.V.L.N Seshagiri Rao (2012), “Simultaneous determination of pioglitazone and candesartan in human plasma by LC-MS/MS and its application to a human pharmacokinetic study” Journal of Pharmaceutical Analysis, Volume 2, Issue 3, pp 167-173 191 Vikas V Vaidya, Shikha M N Roy, Santosh M Yetal, Santosh S Joshi (2008), “LC-MS/MS Determination of Olmesartan in Human Plasma” Chromatographia, volume 67, issue 1, pp 147-150 192 Walid F Gellad, Phillip Choi, Margaret Mizah, Chester B Good, Aaron S Kesselheim (2015), “Assessing the Chiral Switch: Approval and Use of SingleEnantiomer Drugs, 2001 to 2011” The American Journal of Managed Care, vol 20(3), pp 90-97 193 Wang R.; Jia Z.P.; Fan J.J.; Chen L.R.; Xie H.; Ma J.; Wang J (2007), “CE, with hydroxypropyl-β-cyclodextrin as chiral selector, for separation and determination of the enantiomers of amlodipine in the serum of hypertension patients” Chromatographia, vol.65, No.9-10, pp 575-579 194 Watt AP, Hitzel L, Morrison D, Locker KL (2000), “Use of chiral liquid chromatography-tandem mass spectrometry to investigate the metabolism of racemic cholecystokinin-B antagonists” J Chromatogr A 896(1-2), pp 217-27 195 Wei Wang, Jiande Lu, Xiaoyun Fu, Yaozu Chen (2001),”Carboxymethyl-βCyclodextrin for chiral separation of basic drugs by capillary electrophoresis” Analytical Letters, 34(4), pp 569-578 196 Weihua Tang, Siu-Choon Ng, Dongping Sun (2013), Modified Cyclodextrins for Chiral Separation Springer-Verlag Berlin Heidelberg, pp 5-151 197 Wilfried M.A Niessen (2006), Liquid Chromatography-Mass Spectrometry Third Edition, Taylor and Francis Group LLC, pp 23-150 198 William H Brown, Brent L Iverson (2012), Organic Chemistry, 7th Edition, Chapter 3: Stereoisomerism and Chirality Mary Finch-US Publisher, p.117-157 199 World Health Organization (2006), Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms WHO Technical Report Series, No 937, 2006, Annex 200 World Health Organization (2006), The International Pharmacopoeia Fourth edition, Vol II, pp 127-129 201 Wuhong Li, Changhai Liu, Guangguo Tan, Xinrong Zhang, Zhenyu Zhu, Yifeng Chai (2012), “Molecular Modeling Study of Chiral Separation and Recognition Mechanism of β- Adrenergic Antagonists by Capillary Electrophoresis” International Journal of Molecular Sciences, 13, pp 710-725 202 Yashima E (2001), “Polysaccharide-based chiral stationary phases for highperformance liquid chromatographic enantioseparation” J Chromatogr A, vol 906, pp 105-125 203 Yilmaz B., Arslan S., (2011), “Determination of atenolol in human urine by gas chromatography-mass spectrometry method” J Chromatogr Sci., 49(5), pp 365369 204 Yilmaz B., Arslan S., Asci A (2012), “HPLC Method for Determination of Atenolol in Human Plasma and Application to a Pharmacokinetic Study in Turkey” Journal of Chromatographic Science, 50(10), pp 914-9 205 Zhongyi Chen, Su Zeng, Tongwei Yao (2007), “Separation of b-receptor blockers and analogs by Capillary Liquid Chromatography (CLC) and Pressurized Capillary Electrochromatography (pCEC) using a vancomycin chiral stationary phase column” Pharmazie 62, pp 585-59 206 Zhou Y, Sun ZP (1990), “Resolution of the enantiomers of some beta-amino alcohols using chiral derivatization and reversed-phase liquid chromatography” Yao Xue Xue Bao vol 25(4), pp 311-4 [...]... luận án Nghiên cứu định lượng atenolol và các đồng phân đối quang trong một số chế phẩm thuốc và trong dịch sinh học được thực hiện với mục tiêu nghiên cứu các phương pháp phân tích ĐPĐQ nhằm góp phần kiểm soát chất lượng và thử tương đương sinh học các thuốc chứa ĐPĐQ Để đạt được mục tiêu này, luận án thực hiện các nội dung chính sau: 1 Nghiên cứu xây dựng, thẩm định phương pháp phân tích các ĐPĐQ... ATN trong chế phẩm thuốc 2 Nghiên cứu xây dựng, thẩm định phương pháp phân tích ATN và các ĐPĐQ trong huyết tương 3 Ứng dụng các phương pháp phân tích trong kiểm tra chất lượng và nghiên cứu sinh khả dụng một số chế phẩm thuốc ATN đang lưu hành trên thị trường -2- CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 ĐỒNG PHÂN ĐỐI QUANG VÀ PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 1.1.1 Tổng quan về thuốc chứa dược chất đối quang 1.1.1.1 Khái niệm đồng. .. pháp hóa lý phân tích, định lượng đồng phân đối quang gặp nhiều khó khăn [23], [54], [77], [78] Tại Việt Nam cũng như nhiều nước đang phát triển trên thế giới, cho tới nay số lượng các nghiên cứu phân tích, định lượng các ĐPĐQ của ATN nói riêng và các đồng phân có tác dụng dược lý không giống nhau khác nói chung trong các chế phẩm thuốc và đặc biệt trong dịch sinh học còn tương đối ít và chưa có hệ... sinh ở các chi (hội chứng phocomelia) Các nghiên cứu chuyên sâu thực hiện sau thảm họa cho thấy, đồng phân S-thalidomid trong thuốc racemic ức chế miễn dịch, gây độc đối với tế bào và là nguyên nhân gây ra hội chứng phocomelia [132] Mặc dù vậy, số lượng các thuốc chứa dược chất đối quang (thuốc đối quang) vẫn không ngừng gia tăng qua các năm Sự chuyển dịch các thuốc đối quang từ dạng racemic sang các. .. chất lượng thuốc đối quang đã được cấp phép [47], [88], [160], [198] 1.1.1.4 Tình hình nghiên cứu phân tích đồng phân đối quang ở Việt Nam Việc nghiên cứu phân tích và quản lý chất lượng các thuốc đối quang tại Việt Nam còn nhiều hạn chế và mới được quan tâm trong những năm gần đây Dược điển Việt Nam IV xuất bản năm 2009, mới chỉ có 03 chuyên luận quy định mức giới hạn tạp chất đối quang cho các dược... chất lượng thuốc và đặc biệt là trong nghiên cứu sinh khả dụng (SKD), tương đương sinh học (TĐSH) các thuốc racemic chứa ĐPĐQ có tác dụng dược lý khác nhau gần như chưa được triển khai và thực hiện tại Việt Nam -8- 1.1.2 Phương pháp phân tích đồng phân đối quang 1.1.2.1 Nguyên tắc chung Phân tích ĐPĐQ là một trong những chủ đề khó trong hóa phân tích do bản chất lý hóa giống nhau của các đồng phân. .. nguyên liệu và chế phẩm thuốc như đã nêu trên, cho đến nay tại nước ta mới chỉ một nghiên cứu phân tích, định lượng thuốc đối quang trong mẫu dịch sinh học được công bố Năm 2002, Bùi Tùng Hiệp, Lê Quang Nghiệm và cộng sự đã tiến hành chiết tách chlorpheninramin trong các mẫu huyết tương người bằng kỹ thuật chiết lỏng – lỏng với diethylether sau khi đã kiềm hóa mẫu bằng dung dịch KOH 5% Dung dịch mẫu sau... năng phân tách kém, độ phân giải giữa các pic không cao, hệ số đối xứng của pic thấp (pic doãng), số đĩa lý thuyết thấp… [32], [63], [87], [125] - Phương pháp phân tách đồng phân đối quang trực tiếp bằng cột pha tĩnh đối quang: Sử dụng một chất ĐPĐQ tạo liên kết hóa học với pha tĩnh để tạo ra một pha tĩnh đối quang (CSP) Pha tĩnh đối quang sẽ phản ứng với chất phân tích để tạo thành phức hợp đồng phân. .. cơ thể sống tồn tại nhiều yếu tố, tác nhân bất đối xứng như là các enzym, protein, receptor nên cơ thể sống có tính chọn lọc đối quang cao, cơ thể sống tương tác với mỗi ĐPĐQ của một thuốc racemic theo cách khác nhau Do vậy, các ĐPĐQ có tác dụng sinh học trên cơ thể sống khác nhau 1.1.1.3 Tầm quan trọng của việc phân tích các đồng phân đối quang Trước những năm 1990, việc phân tích ĐPĐQ là một vấn... thể” của các enzym) Kết quả là các đồng phân đối quang (ĐPĐQ) của một thuốc có thể có các đặc tính dược lý, lâm sàng khác nhau [50], [54] Trong khi các protein, enzym, acid amin, hydratcarbon tự nhiên chỉ tồn tại ở một dạng ĐPĐQ duy nhất, ví dụ như các acid amin là đồng phân l (tả tuyền); các loại đường tự nhiên là đồng phân d (hữu tuyền) thì phần lớn các chất tổng hợp hóa học và bán tổng hợp hóa học đều