NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT NAPHTHALENE VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC

TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN THẢO PHƢƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT NAPHTHALENE VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC NGÀNH HÓA HỮU CƠ 2015 TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN THẢO PHƢƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT NAPHTHALENE VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC NGÀNH HÓA HỮU CƠ CÁN BỘ HƢỚNG DẪN PGs Ts BÙI THỊ BỬU HUÊ 2015 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG LỜI CẢM ƠN Qua trình học tập thực đề tài, tích lũy nhiều kiến thức kỹ chuyên môn từ thầy cô bạn bè Đề tài đạt kết mong muốn nhờ vào nỗ lực vượt khó thân giúp đỡ từ nhiều phía Qua đây, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: PGs Ts Bùi Thị Bửu Huê, Trưởng khoa Khoa học Tự nhiên - Trường Đại học Cần Thơ Với cương vị giáo viên hướng dẫn, cô bảo tạo điều kiện để thực đề tài Quý thầy cô thuộc khoa Khoa học Tự nhiên - Trường Đại học Cần Thơ quý thầy thuộc Viện Hóa học TP HCM giảng dạy tạo điều kiện thuận lợi trình thực đề tài NCS Hà Thị Kim Quy, cán khoa Khoa học Tự nhiên - Trường Đại học Cần Thơ, học tập nghiên cứu Trường Đại học Quốc gia Seoul - Hàn Quốc giúp đỡ việc thử nghiệm hoạt tính sinh học Các anh chị bạn làm việc phòng thí nghiệm Hóa Sinh thuộc Khoa Khoa học Tự nhiên - Trường Đại học Cần Thơ đồng hành suốt thời gian thực đề tài Sau bạn bè người thân thăm hỏi động viên vượt qua khó khăn để hoàn thành tốt khóa học Cần Thơ, ngày 29 tháng năm 2015 Học viên thực Trần Thảo Phương i LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG TÓM TẮT Độc tính tế bào hoạt tính sinh học quan trọng lĩnh vực hóa dược, có nhiều hợp chất mang khung sườn naphthalenebenzimidazole naphthalene-imidazopyridine Các dẫn xuất naphthalenebenzimidazole naphthalene-imidazopyridine mang hoạt tính tổng hợp thành công với hiệu suất tương đối qua năm bước 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Phương pháp tổng hợp sử dụng phản ứng ngưng tụ Stobbe, sau đóng vòng tạo khung sườn ethyl 4-acetoxy-5,6,7trimethoxy-2-naphthoate Chuyển hóa nhóm chức ethyl ester thành nhóm aldehyde, sau ngưng tụ với dẫn xuất o-phenylenediamine hợp chất dị vòng có cấu trúc tương tự pyridine-2,3-diamine điều kiện khác để tạo dẫn xuất naphthalene-benzimidazole naphthalene-imidazopyridine (6A-F) Cấu trúc chất tổng hợp xác định phổ MS, 1H-NMR 13C-NMR Kết đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất 6,7,8-trimethoxy-3-(5-methoxy-1H-benzo[d]imidazol2-yl)naphthalene-1-ol (6B) 3-(5-chloro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7,8trimethoxynaphthalen-1-ol (6F2) có độc tính với tế bào ung thư MCF-7 (Michigan Cancer Foundation-7) mức độ tốt Từ khóa: Tổng hợp, benzimidazole, imidazopyridine, dị vòng, hoạt tính sinh học ii LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG ABSTRACT Cytotoxicity is an important biological activity in the field of pharmaceutical chemistry which can be found in the naphthalenebenzimidazole and naphthalene-imidazopyridine skeleton compounds Naphthalene-benzimidazole and naphthalene-imidazopyridine derivatives are typical compounds for this kind of biological activity which can be synthesized successfully in reasonable yield through a five step sequence starting from the commercially available 3,4,5-trimethoxy benzaldehyde The synthetic method made use of the Stobbe condensation and followed by cyclization to afford the ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxy-2-naphthoate core The ethyl ester moiety was then further converted into the aldehyde condensed with o-phenylenediamine derivatives and their heterocyclic analogues, namely pyridine-2,3-diamine under different conditions to provide naphthalenebenzimidazole derivatives and naphthalene-imidazopyridine ones (6A-F) The structures of all synthesized compounds were confirmed by MS, 1H-NMR and 13 C-NMR spectra Bioactivity evaluation showed that 6,7,8-trimethoxy-3-(5methoxy-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)naphthalen-1-ol (6B) and 3-(5-chloro-1Hbenzo[d]imidazol-2-yl)-6,7,8-trimethoxynaphthalen-1-ol (6F2) had rather good cytotoxicity against MCF-7 (Michigan Cancer Foundation-7) cells Keywords: Synthesis, benzimidazole, imidazopyridine, heterocyclic, biological activity iii LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG LỜI CAM KẾT Tôi xin cam kết luận văn hoàn thành dựa kết nghiên cứu kết nghiên cứu chưa dùng cho luận văn cấp khác Riêng phần thử hoạt tính sinh học có hỗ trợ NCS Hà Thị Kim Quy trường Đại học Quốc gia Seoul - Hàn Quốc Cần Thơ, ngày 29 tháng năm 2015 Học viên cam kết Trần Thảo Phương iv LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ii TÓM TẮT iii ABSTRACT iv LỜI CAM KẾT v DANH MỤC BẢNG ix DANH MỤC HÌNH x DANH MỤC PHỤ LỤC xii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT xiv Chƣơng 1: MỞ ĐẦU 1.1 Lý chọn đề tài 1.2 Mục tiêu nghiên cứu 1.3 Nội dung nghiên cứu Chƣơng 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Sơ lƣợc dẫn xuất naphthalene 2.1.1 Giới thiệu naphthalene 2.1.2 Các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất naphthalene có hoạt tính sinh học 2.2 Sơ lƣợc dẫn xuất benzimidazole 2.2.1 Giới thiệu benzimidazole 2.2.2 Các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 10 2.3 Một số phản ứng sử dụng nghiên cứu 15 2.3.1 Phản ứng ngưng tụ Stobbe phản ứng đóng vòng naphthalene 15 2.3.2 Phản ứng khử tác nhân LiAlH4 17 2.3.3 Phản ứng oxy hóa tác nhân PCC 18 2.3.4 Phản ứng tạo dẫn xuất benzimidazole cách ngưng tụ aldehyde với dẫn xuất benzene-1,2-diamine 19 v LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG Chƣơng 3: PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 3.1 Phƣơng pháp nghiên cứu 23 3.2 Phƣơng tiện nghiên cứu 23 3.2.1 Hóa chất 23 3.2.2 Thiết bị dụng cụ 23 3.2.3 Tinh chế số hóa chất 24 3.3 Thực nghiệm 24 3.3.1 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl) but-3-enoic acid (2) 24 3.3.2 Tổng hợp ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxy-2-naphthoate (3) 24 3.3.3 Tổng hợp 3-(hydroxymethyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalen -1-ol (4) 25 3.3.4 Tổng hợp 4-hydroxy-5,6,7-trimethoxy-2-naphthaldehyde (5) 25 3.3.5 Tổng hợp 6,7,8-trimethoxy-3-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol -2-yl)naphthalen-1-ol (6A1) 26 3.3.6 Tổng hợp 6,7,8-trimethoxy-3-(5-methoxy-1H-benzo[d]imidazol -2-yl)naphthalen-1-ol (6B) 27 3.3.7 Tổng hợp 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7,8-trimethoxy naphthalen-1-ol (6C1) 28 3.3.8 Tổng hợp 3-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6,7,8-trimethoxy naphthalen-1-ol (6D1) 28 3.3.9 Tổng hợp 6,7,8-trimethoxy-3-(5-methyl-1H-benzo[d]imidazol -2-yl)naphthalen-1-ol (6E2) 29 3.3.10 Tổng hợp 3-(5-chloro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7,8trimethoxynaphthalen-1-ol (6F2) 29 Chƣơng KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 4.1 Tổng hợp 6,7,8-trimethoxy-3-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol -2-yl)naphthalen-1-ol (6A1) 31 4.2 Tổng hợp 6,7,8-trimethoxy-3-(5-methoxy-1H-benzo[d]imidazol -2-yl)naphthalen-1-ol (6B) 40 4.3 Tổng hợp 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7,8-trimethoxy naphthalen-1-ol (6C1) 45 vi LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG 4.4 Tổng hợp 3-(1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6,7,8-trimethoxy naphthalen-1-ol (6D1) 49 4.5 Tổng hợp 6,7,8-trimethoxy-3-(5-methyl-1H-benzo[d]imidazol -2-yl)naphthalen-1-ol (6E2) 54 4.6 Tổng hợp 3-(5-chloro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7,8trimethoxynaphthalen-1-ol (6F2) 57 4.7 Thử nghiệm độc tính với tế bào ung thư 63 Chƣơng KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64 5.1 Kết luận 64 5.2 Kiến nghị 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO 66 PHỤ LỤC 69 vii LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Hiệu suất tổng hợp methyl (E)-3-aryl-2-cyanomethylacrylate Bảng 2.2 Một số dẫn xuất naphthalene có hoạt tính sinh học Bảng 2.3 Tóm tắt so sánh kết tổng hợp số dẫn xuất benzimidazole với xúc tác khác .11 Bảng 2.4 Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất imidazopyridine với xúc tác Zn(OTf)2 13 Bảng 2.5 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học 13 Bảng 2.6 Một số hợp chất bị khử lithium aluminium hydride 17 Bảng 4.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR kết hợp 13C-NMR sản phẩm 6A1 33 Bảng 4.2 Biện luận phổ 13C-NMR kết hợp phổ DEPT sản phẩm 6A1 34 Bảng 4.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR kết hợp 13C-NMR sản phẩm 6A2 36 Bảng 4.4 Biện luận phổ 13C-NMR kết hợp phổ DEPT sản phẩm 6A2 37 Bảng 4.5 Khảo sát thời gian tổng hợp sản phẩm 6A1 .39 Bảng 4.6 Dữ liệu phổ 1H-NMR kết hợp 13C-NMR sản phẩm 6B 42 Bảng 4.7 Biện luận phổ 13C-NMR kết hợp phổ DEPT sản phẩm 6B 43 Bảng 4.8 Khảo sát thời gian tổng hợp sản phẩm 6B 44 Bảng 4.9 Dữ liệu phổ 1H-NMR kết hợp 13C-NMR sản phẩm 6C1 47 Bảng 4.10 Biện luận phổ 13C-NMR kết hợp phổ DEPT sản phẩm 6C1 47 Bảng 4.11 Khảo sát thời gian tổng hợp sản phẩm 6C1 49 Bảng 4.12 So sánh điều kiện hiệu suất tổng hợp 6C1 với xúc tác khác 49 Bảng 4.13 Dữ liệu phổ 1H-NMR kết hợp 13C-NMR sản phẩm 6D1 52 Bảng 4.14 Biện luận phổ 13C-NMR kết hợp phổ DEPT sản phẩm 6D1 52 Bảng 4.15 Khảo sát thời gian tổng hợp sản phẩm 6D1 54 Bảng 4.16 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm 6E2 56 Bảng 4.17 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm 6F1 .59 Bảng 4.18 Dữ liệu phổ 1H-NMR sản phẩm 6F2 .61 viii LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 5.3 Phổ 1H-NMR dãn rộng 6D1 99 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 5.4 Phổ 13C-NMR 6D1 100 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 5.5 Phổ 13C-NMR dãn rộng 6D1 101 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 5.6 Phổ DEPT 6D1 102 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 5.7 Phổ DEPT dãn rộng 6D1 103 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG PHỤ LỤC 6: CÁC PHỔ CỦA 6,7,8-TRIMETHOXY-3-(5-METHYL-1HBENZO[d]IMIDAZOL-2-YL)NAPHTHALEN-1-OL (6E2) Phụ lục 6.1 Phổ MS 6E2 104 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 6.2 Phổ 1H-NMR 6E2 105 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 6.3 Phổ 1H-NMR dãn rộng 6E2 106 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG PHỤ LỤC 7: CÁC PHỔ CỦA 3-(5-CHLORO-1-((4-HYDROXY-5,6,7TRIMETHOXYNAPHTHALEN-2-YL)METHYL)-1H-BENZO[d] IMIDAZOL-2-YL)-6,7,8-TRIMETHOXYNAPHTHALEN-1-OL (6F1) Phụ lục 7.1 Phổ MS 6F1 107 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 7.2 Phổ 1H-NMR 6F1 108 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 7.3 Phổ 1H-NMR dãn rộng lần 6F1 109 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 7.4 Phổ 1H-NMR dãn rộng lần 6F1 110 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG PHỤ LỤC 8: CÁC PHỔ CỦA 3-(5-CHLORO-1H-BENZO[d]IMIDAZOL -2-YL)-6,7,8-TRIMETHOXYNAPHTHALEN-1-OL (6F2) Phụ lục 8.1 Phổ MS 6F2 111 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 8.2 Phổ 1H-NMR 6F2 112 TRẦN THẢO PHƢƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC Phụ lục 8.3 Phổ 1H-NMR dãn rộng 6F2 113 TRẦN THẢO PHƢƠNG [...]... việc tổng hợp các dẫn xuất naphthalene là rất cần thiết Đề tài Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất naphthalene và khảo sát hoạt tính sinh học được thực hiện nhằm tìm ra nhóm chất mới có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học ứng dụng trong y học 1.2 Mục tiêu nghiên cứu Từ nguyên liệu đầu là 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde (1) tổng hợp ra các dẫn xuất naphthalene và thử hoạt tính sinh học của chúng như độc tính. .. LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG Bảng 2.4 Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất imidazopyridine với xúc tác Zn(OTf)2 TT Aldehyde Dẫn xuất imidazopyridine Hiệu suất (%) 1 51 2 52 3 54 4 42 5 39 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học được trình bày tóm tắt trong Bảng 2.5 Bảng 2.5 Một số dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính sinh học Dẫn xuất benzimidazole Hoạt tính Kháng sinh [26] 2-(4-Chlorophenyl)-5-nitro-1H-benzimidazole... phản ứng then chốt là ngưng tụ Stobbe (Hình 2.7) [9] 5 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG Hình 2.7 Sơ đồ tổng hợp các hợp chất tương tự marmelin Một số dẫn xuất naphthalene khác có hoạt tính sinh học được tóm tắt trong Bảng 2.2 Bảng 2.2 Một số dẫn xuất naphthalene có hoạt tính sinh học Dẫn xuất naphthalene Hoạt tính Kháng khuẩn Kháng nấm [1] 2-(3,4-Dichlorophenyl)-N-(2,3-dimethylbutyl)-1(naphthalen-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxamidine... trung gian dùng trong công nghiệp để tổng hợp phthalic anhydride, thuốc diệt côn trùng, dược phẩm,… 2.1.2 Các nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất naphthalene có hoạt tính sinh học Hiện nay, các dẫn xuất naphthalene được biết đến như là những hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học như kháng oxi hóa, kháng HIV, kháng tế bào ung thư, kháng sốt rét, kháng khuẩn,… Trong đó, có những hợp chất đã được dùng làm thuốc như... cô lập có thể thu được những chất tinh khiết và ứng dụng của chúng đa phần là dùng làm thực phẩm chức năng Bên cạnh đó việc tổng hợp ra các hợp chất có hoạt tính sinh học tốt để làm thuốc chữa bệnh cũng đang được nghiên cứu bởi nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước Qua một số nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất naphthalene rất có tiềm năng về hoạt tính sinh học như: khả năng kháng viêm, kháng oxy hóa,... PHƢƠNG Hình 2.29 Cơ chế phản ứng tổng hợp benzimidazole với xúc tác BSA 20 Hình 2.30 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzimidazole với tác nhân Na2S2O4 21 Hình 2.31 Cơ chế phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzimidazole từ dẫn xuất của 2-nitroaniline với tác nhân Na2S2O4 21 Hình 2.32 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzimidazole với xúc tác Cu(OH)2 21 Hình 2.33 Cơ chế tổng hợp dẫn xuất benzimidazole với xúc tác... Hình 2.13 Phản ứng tổng hợp 2,5-dimethylbenzimidazole từ diamine 10 LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP CAO HỌC TRẦN THẢO PHƢƠNG Sau một thời gian nghiên cứu phát hiện nhóm 5,6-dimethylbenzimidazole là một phần trong cấu trúc của vitamin B12 nên từ đó nhiều dẫn xuất benzimidazole có hoạt tính cao đã được nghiên cứu tổng hợp và phát triển thành thuốc Qua nhiều năm liền, việc nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất benzimidazole... sốt rét, đặc biệt là kháng ung thư Vì những đặc tính quan trọng này mà việc nghiên cứu tổng hợp ra các dẫn xuất naphthalene gần đây đã được chú ý Một số nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất naphthalene đã được công bố là có hoạt tính sinh học như: 2-(3,4-dichlorophenyl)-N-(2,3-dimethylbutyl) -1-(naphthalen-1-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboximidamide [1] và 5-((naphthalen-2-yloxy)methyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one... 2.13 Phản ứng tổng hợp 2,5-dimethylbenzimidazole từ diamine 10 Hình 2.14 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzimidazole với xúc tác khác nhau 11 Hình 2.15 Phản ứng tổng hợp các dẫn xuất của 5-nitrobenzimidazole 12 Hình 2.16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất benzimidazole với xúc tác CuSO4 .12 Hình 2.17 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất imidazopyridine với xúc tác Zn(OTf)2 12 Hình 2.18 Phản ứng Stobbe tổng quát ... ứng tổng hợp dẫn xuất benzimidazole với chất mang rắn 22 Hình 2.35 Cơ chế tổng hợp dẫn xuất benzimidazole với chất mang rắn 22 Hình 4.1 Phương trình phản ứng tổng hợp 6A1 31 Hình 4.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp 6A1 31 Hình 4.3 Sắc ký bản mỏng tổng hợp 6A1 .32 Hình 4.4 Sản phẩm 6A1 và 6A2 32 Hình 4.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp 6A2 39 Hình 4.6 Phương trình phản ứng tổng hợp