NGHIÊN cứu TỔNG hợp dẫn XUẤT QUINOLINE và KHẢO sát HOẠT TÍNH SINH học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOTRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ ------CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Chuyên Ngàn

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

- -CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE

VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ

- -CHÂU NGUYỄN TRẦM YÊN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE

VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ

Chuyên Ngành: HÓA HỮU CƠ

Mã ngành: 60 44 27

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

TS BÙI THỊ BỬU HUÊ

MỤC LỤC

- -Trang Chương 1 MỞ ĐẦU 1

1.1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI 1

1.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU 1

1.3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN 2

Chương 2 TỔNG QUAN 3

2.1 DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT QUINOLINE 3

2.1.1 Giới thiệu dẫn xuất quinoline 3

2.1.2 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất quinoline 4

2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP QUINOLINE VÀ DẪN XUẤT QUINOLINE 6

2.2.1 Phản ứng tổng hợp Skraup 7

2.2.2 Phản ứng tổng hợp Combes 7

2.2.3 Phản ứng tổng hợp Friedländer 7

2.3 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ STOBBE 8

2.3.1 Giới thiệu 8

2.3.2 Cơ chế phản ứng 8

Chương 3 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 9

3.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 9

3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 9

3.3 HÓA CHẤT, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ 10

3.3.1 Hóa chất 10

3.3.2 Thiết bị và dụng cụ 10

3.4 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN 10

TÀI LIỆU THAM KHẢO 12

DANH MỤC CÁC BẢNG

- -Trang Bảng 1 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học ……….5

DANH MỤC CÁC HÌNH

- -Trang Hình 1 Các dẫn xuất quinoline với tính chất dược lý khác nhau………4

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

- -Trang Sơ đồ 1 Phản ứng Skraup tổng quát ……… 7

Sơ đồ 2 Phản ứng Combes tổng quát ……… 7

Sơ đồ 3 Phản ứng Friedländer tổng quát……… 7

Sơ đồ 4 Phản ứng Stobbe tổng quát ……… 8

Sơ đồ 5 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe ……… 8

Sơ đồ 6 Ghép vòng sản phẩm ngưng tụ Stobbe ……… …… 8

Sơ đồ 7 Tổng hợp dẫn xuất quinoline ………9

Chương 1 MỞ ĐẦU

1.1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI

Hiện nay, ung thư là một trong những căn bệnh có tỷ lệ tử vong cao nhất trên thế giới vì thế việc nghiên cứu tác động kháng ung thư từ một số hợp chất có mặt trong

tự nhiên đang là một trong những hướng nghiên cứu quan trọng trong cuộc chiến chống ung thư của các nhà khoa học trên thế giới Một trong những nhóm hợp chất có nguồn gốc thực vật được biết đến có tiềm năng kháng ung thư là nhóm các hợp chất alkaloid

Trong tự nhiên có nhiều hợp chất alkaloid với khung sườn quinoline có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với các tính chất dược lý khác nhau Các hoạt tính sinh học đã được nghiên cứu

và khẳng định bao gồm kháng sốt rét, kháng viêm, kháng oxy hóa và đặt biệt là kháng ung thư Các dẫn xuất từ quinoline đang ngày càng trở nên quan trọng không những trong lĩnh vực y học mà còn trong lĩnh vực nông nghiệp với tiềm năng diệt cỏ của chúng

Nhằm tìm ra nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn quinoline có tiềm năng kháng ung thư cũng như một số hoạt tính sinh học quan trọng khác như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng oxy hóa, …chúng tôi tiến hành đề tài

“Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoline và khảo sát hoạt tính sinh học”

1.2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu tổng hợp 03 dẫn xuất của quinoline, bao gồm:

1 (5-Hydroxy-quinoline-7-yl)-piperazin-1-yl-methanone

N

OH

N NH

O

2 5-Hydroxy-quinoline-7-carboxylic acid benzylamide

N

OH

NH O

3 5-Hydroxy-quinoline-7-carboxylic acid

N OH

COOH

từ nguyên liệu đầu là pyridine-2-carbaldehyde và khảo sát một số hoạt tính sinh học

như: kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét và độc tính đối với tế bào

1.3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN

Đề tài này góp phần nghiên cứu tổng hợp nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản là khung sườn quinoline, đồng thời có thể triển khai ứng dụng vào thực tiễn để sản xuất dược phẩm mới có tiềm năng kháng ung thư, kháng viêm, kháng sốt rét và kháng oxy hóa

Chương 2 TỔNG QUAN

2.1 DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT QUINOLINE

2.1.1 Giới thiệu dẫn xuất quinoline[9]

Các dẫn xuất quinoline đại diện cho lớp chính của các hợp chất dị vòng, và một

số dẫn xuất đã được biết đến từ cuối những năm 1800 Hệ thống vòng quinoline hiện diện trong nhiều sản phẩm tự nhiên khác nhau, đặc biệt là trong các alkaloid Khung sườn quinoline thường được sử dụng để thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với nhiều

tính chất dược lý khác nhau Năm 1820, quinine (1) được cô lập từ vỏ cây Cinchona

được xem như một chất có hoạt tính để điều trị bệnh sốt rét Mặc dù hiệu quả tương đối thấp nhưng quinine vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị bệnh sốt rét Trong hóa học hữu cơ, quinine có vai trò là một phân tử mục tiêu để xác định cấu trúc và tổng hợp toàn bộ, và gần đây là các quá trình tổng hợp toàn bộ chọn lọc lập thể và

chọn lọc đồng phân quang học Một vài quinoline đơn giản (2-5) như các alkaloid

Chimanine được cô lập từ vỏ các cây Galipea longiflora thuộc họ Rutaceae, có tác dụng kháng ký sinh trùng Leishmania sp., đây là tác nhân gây bệnh leishmaniasis, một

căn bệnh của sinh vật đơn bào ở các khu vực nhiệt đới của Nam Mỹ, đặc biệt là rừng

Amazon Cryptolepine (6) là một loại alkaloid indoloquinoline được tìm thấy trong

cây bụi (Cryptolepis sanguinolenta) dọc theo triền núi phía tây Châu Phi Nước sắc từ

rễ của loại cây này được sử dụng trong y học cổ truyền để điều trị bệnh sốt rét và cũng

có hiệu quả tốt đối với một số bệnh khác Dynemicin A (7) và Streptonigrin (8) được

tổng hợp dựa trên các hợp chất tự nhiên có hoạt tính kháng sinh và kháng ung thư

8-(diethylaminohexylamino)-6-methoxy-4-methylquinoline (9) có hiệu quả cao trong

việc kháng ký sinh trùng đơn bào Trypanosoma cruzy, đây là tác nhân gây nên bệnh

Chagas và 2-(2-methylquinolin-4-ylamino)-N-phenylacetamide (10) có nhiều hoạt tính

kháng leishmania hơn so với chuẩn thuốc sodium antimony gluconate

N

MeO

HO

H

N

OMe

N

R

N OMe

O

N

N

Me

HN O O

OH

OH O OH

COOH Me

H 2 N N

OH Me

O MeO

H 2 N O

COOH

OMe OMe

N

HN

Me MeO

HN

NEt 2

NHPh O

Me

1 2 3, R = H 4, R = OMe 5

Hình 1 Các dẫn xuất quinoline với tính chất dược lý khác nhau

2.1.2 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất quinoline[3,4,6-8,10,11]

Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất từ quinoline đều đã khẳng định chúng có một số hoạt tính sinh học như kháng sốt rét, kháng viêm, kháng oxy hóa, kháng ung thư và đặc biệt là kháng HIV Một số nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất quinoline trên thế giới đã được công bố có hoạt tính sinh học được trình bày trong Bảng 1

Bảng 1 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học

N N

HN

OCH 3

CH 3

11-(4-Methoxyanilino)-6-methyl-6H-indolo[2,3-b]quinoline[10]

Kháng ung thư

N

NH

COCH C

Ar H

3-(Aryl)-1-(4-(quinolin-8-ylamino)phenyl)prop-2-en-1-one[4]

Kháng khuẩn

N

C H O

Cl

H 3 C

2-Chloro -3-carbaldhyde-7-methyl quinoline[6]

Kháng oxy hóa

N

Me

O H N

N N

H

N O

N

Me

N, N'-(1,4-Piperazinediyldi-3,1-propanediyl)bis

[6-methyl-2-(2-thienyl)-4-(quinolinecarboxamide)][6]

Kháng HIV

N

Me

O H N

N N

H

N O

N

Me

Kháng HIV

F

N

HN

O COOH

Et

Norfloxacin

(1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid)[11]

Kháng khuẩn

N

HN N

Cl

N-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-N,N-diethyl-ethane-1,2-diamine[8]

Kháng sốt rét

N

HN N

Cl

N-(7-Chloro-quinolin-4-yl)-N,N-diethyl-propane-1,3-diamine[8]

Kháng sốt rét

N

Cl

OH H

Cl

5-Chloro-8-hydroxyquinolinium chloride[3]

Độc tính đối với tế bào

2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP QUINOLINE VÀ

2.2.1 Phản ứng tổng hợp Skraup

Phản ứng tổng hợp Skraup đi từ tác chất ban đầu là aniline phản ứng với glycerol với xúc tác acid sulfuric và tác nhân oxy hóa như PhNO2

NH 2

HO OH

+

PhNO2

H 2 SO4

Sơ đồ 1 Phản ứng Skraup tổng quát

2.2.2 Phản ứng tổng hợp Combes

Trong phản ứng tổng hợp Combes, aniline phản ứng với 1,3-diketone tạo thành enamine Sau đó quá trình tách nước vòng hóa tạo thành quinoline

R2

R1

O O



H +

Sơ đồ 2 Phản ứng Combes tổng quát

2.2.3 Phản ứng tổng hợp Friedländer

Phản ứng tổng hợp Friedländer kết hợp một α-amino aldehyde hoặc ketone với một aldehyde hoặc ketone khác với ít nhất một nhóm methylene α gần kề với nhóm

carbonyl để cung cấp một hợp chất quinoline chứa nhóm thế Phản ứng có thể được xúc tác bởi acid, base hoặc nhiệt

NH 2

CHO

R

R1

O

N R1

OH +

R

Sơ đồ 3 Phản ứng Friedländer tổng quát

2.3 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ STOBBE[1]

2.3.1 Giới thiệu

Năm 1893, Stobbe đã chứng minh rằng hỗn hợp giữa aldehyde hoặc ketone và diethyl succinate với xúc tác base mạnh sẽ tạo sản phẩm khác phản ứng Claisen

CO 2 Et

Sơ đồ 4 Phản ứng Stobbe tổng quát

2.3.2 Cơ chế phản ứng

R

R1

O

COOEt OEt O

O EtO

O

R1 CO 2 Et R

O

CO 2 Et R

EtO O

R1

O

CO 2 Et

R R1

H

O

R

CO 2 Et

R1 COOH

R

CO 2 Et

R1 COO COOEt

OEt

O H

H

t-BuO

t-BuO

Sơ đồ 5 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe

Đối với các aldehyde thơm, phản ứng ngưng tụ Stobbe có thể ghép vòng ở giai đoạn tiếp theo (Sơ đồ 6)

COOEt

O

Chương 3

NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

Trên cơ sở phản ứng ngưng tụ Stobbe, nghiên cứu tổng hợp 03 dẫn xuất của quinoline, bao gồm: (5-hydroxy-quinoline-7-yl)-piperazin-1-yl-methanone (4); carboxylic acid benzylamide (5) và 5-hydroxy-quinoline-7-carboxylic acid (6) từ nguyên liệu đầu là pyridine-2-carbaldehyde (1) và khảo sát một

số hoạt tính sinh học như: kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét và độc tính đối với tế bào Quy trình tổng hợp được tóm tắt trong sơ đồ 7

N O KOt-Bu/t-BuOH N

CO 2 H

CO 2 Et

NaOAc/Ac2O

N OAc

COOEt

COOEt EtOOC

COOH HOOC

N

OH

R O

NH

H R:

5

R:

6

R:

OH EtOH/H 2 SO 4

Sơ đồ 7 Tổng hợp dẫn xuất quinoline

3.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

- Tìm ra các điều kiện để tổng hợp các dẫn xuất của quinoline theo sơ đồ 7 bằng phương pháp đun hồi lưu

- Theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng (TLC) với thuốc thử hiện màu là dung dịch KMnO4

- Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phổ hiện đại: IR, 1H-NMR,

13C-NMR

- Khảo sát một số hoạt tính sinh học các dẫn xuất của quinoline như: kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét và độc tính đối với tế bào

3.3 HÓA CHẤT, THIẾT BỊ VÀ DỤNG CỤ

3.3.1 Hóa chất

 Acid succinic (Trung Quốc (TQ))

 Silica gel (Merck)

 Ethanol (TQ)

 Ethyl acetate (TQ)

 Petroleum ether 60-90 (TQ)

 NaOH (TQ)

 Acid H2SO4 đậm đặc (TQ)

 Na2SO4 khan (TQ)

 tert-Butanol (TQ)

 Dung dịch amoniac (TQ)

 Acetone (TQ)

 NaHCO3 (TQ)

 CH3COONa (TQ)

 CH3COOH (TQ)

 Pyridine-2-carbaldehyde (Merck)

 Potassium tert-butylate (Merck)

 THF (Merck)

 LiAlH4 (Aldrich)

 Piperazine

 Benzylamine

3.3.2 Thiết bị và dụng cụ

 Bộ dụng cụ đun hoàn lưu

 Máy cô quay HEIDOLPH

 Máy khuấy từ gia nhiệt IKA

 Cân điện tử GF-300

 Tử sấy MEMMERT

 Bình phản ứng và cá từ

 Bản mỏng silica gel

 Phễu chiết

 Phiễu lọc

 Buret

 Bình cầu

 Cốc thủy tinh

 Erlen

 Giấy đo pH, giấy lọc

khuẩn, kháng sốt rét và kháng oxy hóa).

4 01/8/2012 đến 29/9/2012 Viết và báo cáo đề tài

TÀI LIỆU THAM KHẢO

- -Tài liệu tiếng Việt

[1] Huỳnh Minh Huy (2010), Nghiên cứu tổng hợp chất tương tự Marmelin, Luận

văn thạc sĩ Hóa học, Trường Đại học Cần Thơ, Cần Thơ

[2] PGS.TSKH Phan Đình Châu (2005), Các quá trình cơ bản trong tổng hợp hữu

cơ, NXB Khoa học và kỹ thuật, Hà Nội

Tài liệu tiếng Anh

[3] Bahareh Tamaddoni Jahromi, Ali Nemati Kharat, Sahar Foroutannejad,

Synthesis, Characterization and Cytotoxic Activity of 8-Hydroxyquinoline Derivatives, Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical

Sciences, 2011, 2(2), pp 61-71

[4] Himani N Chopde, Jyotsna S Meshram, Ramakanth Pagadala,

Venkateshwarlu Jetti, Synthesis, characterization and antibacterial activity of some new 3-(aryl)-1-(4-(quinolin-8-ylamino)phenyl)prop-2-en-1-one, Der

Pharma Chemica, 2010, 2 (3), pp 294-300.

[5] Jie Jack Li (2009), Name reactions, Springer-Verlag Berlin Heidelberg.

[6] Lalaoui Korrichi, Bendjeddou Dalila and Satta Dalila, Quinolines Antioxydant

Activity Structure Activity Relation-Ship, European J of Biol Sci., 2009, 1 (3),

pp 32-36

[7] LUO Zai-gang, ZENG Cheng-chu, WANG Fang, HE Hong-qiu, WANG

Cun-xin, DU Hong-guang and HU Li-ming, Synthesis and Biological Activities of Quinoline Derivatives as HIV-1 Integrase Inhibitors, Chem Res Chinese

Universities, 2009, 25(6), pp 841-845.

indolo[2,3-b]quinoline derivatives, Bioorg Med Chem, 2004, 12, pp.

6539-6546

[11]Yoshikazu Asahina,Ichiro Araya, Kazuhiko Iwase, Fujio Iinuma, Masaki

Hosaka, and Takayoshi Ishizaki, Synthesis and Antibacterial Activity of the 4-Quinolone-3-carboxylic Acid Derivatives Having a Trifluoromethyl Group

as a Novel N-1 Substituent, J Med Chem., 2005, 48 (9), pp 3443-3446.