Nghiên cứu bộc lộ một số dấu ấn hoá mô miễn dịch và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học trong ung thư biểu mô đại trực tràng

1 T VN Ung th i trc trng (UTTT) l bnh lý khỏ ph bin trờn th gii, mi nm cú gn 800.000 ngi mi mc ung th i trng v khong na triu ngi cht vỡ bnh ny [1] Bc M v Chõu u, s ngi cht vỡ bnh ng th sau ung th vỳ v phi n [2] T l mc UTTT khỏc ỏng k gia cỏc vựng trờn th gii cỏc nc phỏt trin t l ny cao gp 4-10 ln cỏc nc ang phỏt trin [3] Vit Nam, UTTT ng th sau ung th d dy, phi, vỳ, vũm Theo thng kờ ca bnh viờn K, t l mc ung th i trc trng l 9% tng s bnh nhõn ung th [4] Cú nhiu yu t nguy c nh hng ti UTTT nh: a lý, ch n ung, vai trũ ca mui mt, pH phõn, ngh nghip v hi chng a polyp gia ỡnh c bit cỏc yu t nh kớch thc u, loi mụ hc, mụ hc (MH), tỡnh trng hch, l cỏc yu t tiờn lng kinh in ó c rt nhiu cỏc nh khoa hc nghiờn cu v ỏp dng nhng nm qua, ó chng minh li ớch rừ rt ca nú liờn quan n kt qu lõm sng [5] Trong vũng 20 nm tr li õy, k thut húa mụ dch (HMMD) ó cú bc phỏt trin vt bc nhum HMMD thnh cụng trờn cỏc mu bnh phm chuyn ỳc paraffin, sn xut nhiu khỏng th n dũng õy cú th coi l mt cuc cỏch mng nghiờn cu bnh hc phõn t tỡm c ch bnh sinh ca u v phng phỏp iu tr Ngi ta cng ó tỡm c nhng u cú t bin gen p53, cú vai trũ quan trng cn nguyờn bnh sinh ung th [6]; tỡm gen Her 2/neu(cerbB-2) cú vai trũ nh yu t phỏt trin biu mụ [7]; cỏc yu t liờn quan n s tng sinh u nh Ki -67, khỏng nguyờn nhõn t bo tng sinh liờn quan n tiờn lng UTTT [8] u im ca phng phỏp nhum HMMD trờn cỏc tiờu bn ỳc paraffin l d thc hin, chớnh xỏc cao v cú th nghiờn cu hi cu vi chc nm iu tr UTTT cú hiu qu, ngi ta phi da vo vic ỏnh giỏ cỏc yu t tiờn lng Bờn cnh cỏc yu t tiờn lng kinh in nh giai on bnh, loi mụ hc, mụ hc, ngy cỏc nh nghiờn cu ang i sõu nghiờn cu bnh hc phõn t v gen tỡm cỏc yu t tiờn lng khỏc liờn quan n kt qu lõm sng [5] K thut hoỏ mụ dch i giỳp ớch cho phõn loi mụ bnh hc ca UTTT v l phng phỏp rt cú ớch cho chn oỏn, phõn loi, iu tr v ỏnh giỏ tiờn lng bnh, c bit l nhng u rt bit hoỏ hoc kộm bit hoỏ, khụng bit hoỏ Trong ung th biu mụ tuyn i trc trng (UTBMTTT), s phõn b ca cỏc du n cytokeratin (CK) tu thuc vo loi mụ bnh hc v giai on bit hoỏ ca cỏc t bo u [9] S bc l sn phm t bin gen p53 v ch s tng sinh nhõn Ki-67 ung th núi chung v UTTT núi riờng phn ỏnh tớnh cht ỏc tớnh v tiờn lng xu ca bnh [8] Ti Vit Nam, ó cú nhiu cụng trỡnh nghiờn cu v UTTT, ch yu trung vo cỏc khớa cnh dch t hc, lõm sng v phng phỏp iu tr , nhng cha cú cụng trỡnh nghiờn cu no v UTBMTT theo phõn loi ca WHO nm 2000, cng nh nghiờn cu v s bc l cỏc du n dch UTBMTT bng nhuụm hoỏ mụ dch (HMMD) v mi liờn quan vi cỏc typ mụ bnh hc, vi mt s yu t tiờn lng ca chỳng UTTT Xut phỏt t thc t ú chỳng tụi thc hin nghiờn cu ti: Nghiờn cu bc l mt s du n hoỏ mụ dch v mi liờn quan vi c im mụ bnh hc ung th biu mụ i trc trng Vi cỏc mc tiờu sau: Xỏc nh cỏc týp mụ bnh hc ca ung th biu mụ i trc trng theo WHO nm 2000 ỏnh giỏ liờn quan ca mt s du n hoỏ mụ dch vi c im mụ bnh hc ung th biu mụ i trc trng CHNG TNG QUAN TI LIU 1.1 Dch t hc ung th TT Theo T chc quc t phũng chng ung th (UICC) c tớnh mi nm trờn th gii cú khong 800.000 ngi mc bnh ung th i trng [1] Ung th i trng rt hay gp Hoa K, Canada v Tõy u T l trung gian va phi thy nam v ụng Chõu u, t l thp thy dõn Phi Chõu, Chõu v mt phn M La Tinh Ung th i trng v trc trng cú s liờn h cht ch vi Nam gii hay mc hn n [4] nhng nc phỏt trin trờn th gii cú t l mc bnh cao, khụng thy cú s thay i v tn s mc bnh v v t l t vong, 20 nm qua Hoa K, t l t vong h xung ngi da trng t l ny li tng lờn ngi da en 10 nm qua Nht Bn, ch n ung kiu phng tõy c du nhp vo thỡ mc bnh li tng lờn rừ rt [10] V v trớ ca UTTT, cỏc nghiờn cu cho thy trờn 50% nhng u i trc trng l nm v trớ ca trc trng, 20% l i trng sigma, u i trng phi ch l 15%, i trng ngang l - 8% v i trng xung l 6-7% s trng hp [11] V mụ bnh hc cỏc nghiờn cu cng cho thy hu ht UTTT l ung th biu mụ tuyn xut hin di th sựi, mụ u mn nỏt, d chy mỏu hoc th loột nh ming nỳi la, rn cng, b nham nh, nhng ung th biu mụ tuyn cng cú th l dng u nhy [11] Do tớnh cht thng gp v din bin bnh thng phc nờn nm 1993 UICC ó xp ung th i trng vo mt tỏm ung th thng gp chin lc v hng u tiờn gii quyt Vit Nam, ung th i trc trng ng th sau ung th d dy, phi, vỳ, vũm v xu hng ngy cng tng Theo thng kờ ca bnh viờn K, t l mc ung th i trng l 9% tng s bnh nhõn ung th [4] Theo ghi nhn ung th H Ni, 1992 t l mc chun theo tui ca ung th i trng l 7,5/100.000 ngi, v ti thnh ph H Chớ Minh t l ny l 12,9/100.000 ngi [4] Ghi nhn ung th trờn qun th ngi H Ni v thnh ph H Chớ Minh nm 2001 cho thy UTTT ng v trớ th nam gii v th n gii [1] Nghiờn cu ca Lờ Huy Ho ti Cn Th cho thy UTTT thng gp tui > 40 v nam gii nhiu hn n gii vi xut nam/n l 1,56 [11] Kt qu nghiờn cu ca Trn Thng v on Hu Ngh cng cho thy UTTT thng gp trờn 40 tui [12] Lờ ỡnh Roanh v Ngụ Thu Thoa cng a tui trung bỡnh ca ung th i trng l 51.8, nhng t l gia nam v n l ngang [4] Nghiờn cu ca Nguyn Bỏ c v cng s v tỡnh hỡnh dch t bnh ung th tai Vit Nam giai on 2001 - 2004 cng cho thy ung th i trng ng hng th tng s cỏc loi ung th [2] Nghiờn cu ca Li Phỳ Thng, ng Tin Hot v cng s ti khu vc Thỏi Nguyờn cho thy ung th i trng ng hng th tng s cỏc loi ung th [13] 1.2 Chn oỏn giai on UTTT Xp giai on ung th i trng giỳp cho phu thut viờn phu thut hp lý nht cho cuc m, ng thi cú vai trũ vch k hoch iu tr tip theo v tiờn lng bnh Giai on tht s ca bnh ch c ỏnh giỏ chớnh xỏc bng thm khỏm cỏc tng m, v sau xột nghim cỏc bnh phm ct b nh u, hch bch huyt [14] Phõn loi ca Dukes v Astler - Coller Nm 1972 Lockhart - Mummery J.P xut ỏnh giỏ tin trin ca ung th i trng da vo mc xõm ln thnh rut Nm 1932, Dukes C.E ln u tiờn chớnh thc mụ t h thng thc hnh phõn loi giai on ung th i trc trng H thng phõn loi ca Dukes c ỏp dng rng rói v luụn c ci tin bi nhiu tỏc gi nh Gabriel W.B., Bussey H.J.R (1935) ; Kirklin J.W (1949) Nm 1967 Turnbull R.B.D ci tiờn phõn loi Dukes thnh giai on, ỏp dng cho c ung th trc trng v i trng [15] Nm 1954 Astler V.B v Coller F.A ci tin H thng phõn loi Dukes chi tit hn, hin nay, h thng ny rt thụng dng lõm sng v trao i thụng tin giai on bnh AJCC, v cỏc tỏc gi M - Anh [16],[17] Bng 1.1 Phõn loi Dukes ci tin Dukes Astler Coller A A Khi u xõm ln c B B1 Khi u xõm ln sỏt mc B2 Khi u xõm ln vt mc C1 Khi u xõm ln c, di cn hch C Tỡnh trng bnh cnh i trng C2 Khi u xõm ln mc, di cn hch trung gian C3 Khi u xõm ln vt mc, di cn hch cnh i trng D D Cú di cn xa H thng phõn loi theo TNM H thng phõn loi TNM c Denoix P., xut nm 1943, phõn chia giai on ung th da trờn yu t: u (Tumor), hch (Node), v di cn (Metastasis) H thng TNM c ỏp dng cho hu ht cỏc loi ung th, l phng tin hu hiu v tin cy cho cỏc nh ung th trao i thụng tin H thng phõn loi TNM luụn c ci tin bi UICC v AJCC [18] Phõn loi TNM ung th i trng (UICC-1997)[18] T - u nguyờn phỏt ( Primary tumor) Tx: khụng xỏc nh c u nguyờn phỏt To: khụng cú du hiu u nguyờn phỏt Tis: ung th biu mụ tin xõm ln T1: u xõm ln lp di niờm T2: u xõm ln lp c T3: u xõm ln ht lp c ti lp di mc hoc vo ti phỳc mc quanh i trng hay t chc quanh i trng T4: u ó chc thng lp di phỳc mc tng hay xõm ln trc tip vo c quan hoc cu trỳc khỏc N- hch vựng Nx: khụng xỏc nh c hch vựng No: khụng cú di cn hch vựng N1: di cn vo n hch bch huyt quanh i trng hoc quanh trc trng N2: di cn vo t hch quanh i trng tr lờn N3: di cn vo bt c mt hch no dc theo ng i ca thõn ng mch i trng M- di cn xa Mx: khụng xỏc nh c di cn xa Mo: khụng cú di cn xa M1: di cn xa Bng 1.2 Phõn chia giai on ung th i trng ca AJCC 1997 Nhúm giai on TNM MAC Dukes Giai on Tis, N 0, M0 - A Giai on I T1, N0, M0 A T2, N0, M0 B1 T3, N0, M0 B2 B T1-2, N1-2, M0 C1 C T3, N1-3, M0 C2 T4, N1-2, M0 C3 T1-4, N1-2, M1 D Giai on II T4, N0, M0 Giai on III Giai on IV D 1.3 Gii phu bnh ung th i trc trng Nhiu nghiờn cu cho thy rng khụng cú s khỏc bit v hỡnh thỏi hc gia ung th biu mụ ca i trng v trc trng, vỡ vy nhng nghiờn cu v gii phu bnh u xp hai loi ny chung lm mt [19],[20] 1.3.1 i th ung th i trc trng 1.3.1.1 V trớ tn thng Theo Kahamoui K., ung th trc trng l 43%, i trng xớch ma l 25%, i trng lờn l 18%, i trng ngang l 9%, i trng xung l 5% [21] Theo Sherman ung th trc trng chim hn 50%, i trng xớch ma l 20%, i trng phi l 15%, i trng ngang l - 8%, i trng trỏi l - 7% v ng hu mụn l 1% Theo Alberts 75% ung th trc trng c phỏt hin nh khỏm lõm sng trc trng, 2% ung th trc trng l u th phỏt ca ung th i trng Trong ung th i trng thỡ 2/3 l i trng trỏi, 1/3 i trng phi [22] Theo Cameron ung th gp i trng xung v i trng xớch ma l 52%, i trng phi l 32% v i trng ngang l 16% Ung th i trng phi cú xu hng tng dn s tin b ca cỏc phng tin chn oỏn [23], [24] Nghiờn cu ca SEER vi 77978 bnh nhõn ung th biu mụ tuyn i trc trng cng cho thy t l ung th i trng phi cú xu hng tng dn, v cú tiờn lng ti hn i trng trỏi Nghiờn cu ca Corman M.L nghiờn cu 10 nm vi 1008 bnh nhõn thy cú 43% ung 18% i trng lờn Tỡnh trng cú nhiu u i trng thng ớt gp, Moertel C.G gp 4,35% s 6.120 ung th i trng 1.3.1.2 Hỡnh nh i th UTTT Th sựi Khi u li vo lũng i trng Mt U khụng u, cú th chia thnh nhiu thựy, mỳi Mu sc loang l, trng ln tớm Mt mn b, d rng v chy mỏu Khi u phỏt trin mnh cú th hoi t trung tõm, to gi mc, lừm xung to loột Hay gp i trng phi, ớt gõy hp, ớt di cn hch hn cỏc th khỏc [4], [19] Th loột Khi u l mt loột trũn hoc bu dc, mt u lừm sõu vo thnh i trng, mu thm hoc cú gi mc hoi t, thnh loột dc, nhn B loột phỏt trin g lờn, cú th sn sựi, mt ỏy thng mn b, ranh gii u rừ rng, ton b u quan sỏt ging hỡnh mt nỳi la Khi u th loột gp i trng trỏi nhiu hn, u ch yu phỏt trin sõu vo cỏc lp thnh rut v theo chu vi rut, xõm ln cỏc c quan khỏc, cú t l di cn hch bch huyt kốm theo cao hn [11],[25] Khi u th thõm nhim hay th chai Tn thng lan ta, khụng rừ rng gii, mt tn thng hi lừm, cú nhng nt sn nh, lp niờm mc bc mu, mt búng Khi m thng thy thnh i trng chc, cng , mc sn Khi u dng ny thng phỏt trin nhanh theo chiu dc, chiu dy ln theo chu vi, nhiu khi u phỏt trin lm rut cng trũn nh mt on ng [11], [25] U th chit hp, nght Thng na trỏi i trng, nht l i trng sigma, u nh, mt u thng ging th loột, phỏt trin ton chu vi lm nght khu kớnh i trng, gõy tc rut on rut hai phớa u phỡnh to tn thng nh vnh khn bú cht, u thng gõy di cn hch sm [11], [25] U th di niờm mc U i niờm mc i trng phng lờn, niờm mc phớa trờn bỡnh thng Vi th thng l sarcoma c trn hoc u lympho ỏc tớnh, hay gp manh trng hoc trc trng [11], [25] 1.3.2 Phõn loi mụ bnh hc UTBMTT Phần lớn ung thư đại tràng ung thư biểu mô tuyến với tỷ lệ 95% đến 98%, [11], [19], [26] * Phõn loi mụ bnh hc ung th biu mụ i trc trng ca T chc Y t Th gii (1989) gm cỏc typ sau: Ung th biu mụ tuyn Ung th biu mụ tuyn nhy Ung th biu mụ t bo nhn Ung th biu mụ t bo nh Ung th biu mụ tuyn - vy Ung th biu mụ t bo vy Ung th biu mụ khụng bit húa ** Theo phõn loi ca T chc Y t Th gii nm 2000 ung th i trc trng gm cỏc loi sau [27] Ung th biu mụ - Ung th biu mụ tuyn: tu thuc mc bin i cỏc cu trỳc ng, tuyn, ung th biu mụ tuyn c chia cỏc loi sau: + Ung th biu mụ tuyn bit hoỏ cao: tn thng cú s hỡnh thnh cỏc tuyn ln v rừ rng vi cỏc t bo biu mụ hỡnh tr 10 + Ung th biu mụ tuyn bit hoỏ va: tn thng chim u th u l trung gian gia ung th biu mụ tuyn bit hoỏ cao v ung th biu mụ tuyn bit hoỏ thp + Ung th biu mụ tuyn bit hoỏ thp: tn thng l cỏc tuyn khụng rừ rng vi cỏc t bo biu mụ kộm bit hoỏ - Ung th biu mụ tuyn nhy: cỏc t bo u sn xut nhiu cht nhy ngoi t bo to thnh cỏc nt hay cỏc h cha y cht nhy - Ung th biu mụ t bo nhn: cỏc t bo cú dng hỡnh vũng nhn cha nhiu cht nhy, ớt cú khuynh hng to thnh tuyn hay ng - Ung th biu mụ t bo nh - Ung th biu mụ t bo vy - Ung th biu mụ tuyn vy - Ung th biu mụ tu - Ung th biu mụ khụng bit hoỏ Cỏc loi u khỏc: carcinoide, ung th biu mụ tuyn hn hp, ung th c trn, ung th hch, u lympho ỏc tớnh 1.4 c im mụ bnh hc UTBMTTT 1.4.1 Ung th biu mụ tuyn typ thụng thng Hu ht cỏc ung th biu mụ tuyn l bit húa trung gian Thụng thng, u cú cỏc tuyn trung bỡnh n ln vi s thay i va phi ca kớch thc v hỡnh dng tuyn v ch cú mt lng va phi ca mụ m Trong nhng u bit húa cao, cỏc t bo biu mụ thng cao v hỡnh tr v tr nờn hỡnh vuụng v a din nhiu hn vi mc bit húa gim dn Cỏc lũng tuyn cha cht nhy a eosin cụ c v nhng mnh nhõn v t bo (cỏi gi l 149 Debunne H, Ceelen W(2013) Mucinous differentiation in colorectal cancer: molecular, histological and clinical aspects Acta Chir Belg Nov-Dec;113(6):385-90 150 Elzagheid A, Emaetig F, Buhmeida A, Laato M, El-Faitori O, Syrjọnen K, Collan Y, Pyrhửnen S(2013) Loss of MUC2 expression predicts disease recurrence and poor outcome in colorectal carcinoma Tumour Biol Apr;34(2):621-8 151 Shin IY, Sung NY, Lee YS, Kwon TS, Si Y, Oh ST, Lee IK(2014) The expression of multiple proteins as prognostic factors in colorectal cancer: cathepsin D, p53, COX-2, epidermal growth factor receptor, C-erbB-2, and Ki-67 Gut Liver Jan;8(1):13-23 152 Terada T(2013) An immunohistochemical study of primary signet-ring cell carcinoma of the stomach and colorectum: III Expressions of EMA, CEA, CA19-9, CDX-2, p53, Ki-67 antigen, TTF-1, vimentin, and p63 in normal mucosa and in 42 cases Int J Clin Exp Pathol.; 6(4): 630-8 Epub, Mar 15 153 Ahmed NY, Ismail AT, Kareem TS(2012) A clinicopathologic study of Ki-67 proliferation index in colorectal carcinoma Saudi Med J Aug;33(8):841-5 154 Huh JW, Lee JH, Kim HR(2010) Expression of p16, p53, and Ki-67 in colorectal adenocarcinoma: a study of 356 surgically resected cases Hepatogastroenterology Jul-Aug;57(101):734-40 155 He Z, Shi C, Wen H, Li F, Wang B, Wang J(2010) The potential of carcinoembryonic antigen, p53, Ki-67 and glutathion Stransferase- as clinico-histopathological markers for colorectal cancer J Biomed Res Jan;24(1):51-7 156 Matlashewski G, Lamb P, Pim D, Peacock J, Crawford L, Benchimol S(1984) Isolation and characterization of a human p53 cDNA clone: expression of the human p53 gene EMBO J.;3(13):325762 157 Isobe M, Emanuel BS, Givol D, Oren M, Croce CM(1986) Localization of gene for human p53 tumour antigen to band 17p13 Nature.320(6057):845 158 Kern SE, Kinzler KW, Bruskin A, Jarosz D, Friedman P, Prives C, Vogelstein B(1991) Identification of p53 as a sequence-specific DNAbinding protein Science ;252(5013):1708-11 159 McBride OW, Merry D, Givol D(1986) The gene for human p53 cellular tumor antigen is located on chromosome 17 short arm (17p13) Proc Natl Acad Sci U.S.A 83(1):130-134 160 Lazaris AC, Theodoropoulos GE, Anastassopoulos P, Nakopoulou L, Panoussopoulos D, Papadimitriou K(1995) Prognostic significance of p53 and c-erbB-2 immunohistochemical evaluation in colorectal adenocarcinoma Histol Histopathol Jul;10(3):661-8 161 Saleh HA, Aburashed A, Bober P, Tabaczka P(1998) P53 protein immunohistochemical expression in colonic adenomas with and without associated carcinoma Am J Gastroenterol Jun;93(6):980-4 162 Curtin K, Slattery ML, Holubkov R, Edwards S, Holden JA, Samowitz WS(2004).p53 alterations in colon tumors: a comparison of SSCP/sequencing and immunohistochemistry Appl Immunohistochem Mol Morphol Dec;12(4):380-6 163 Theodoropoulos GE, Karafoka E, Papailiou JG, Stamopoulos P, Zambirinis CP, Bramis K, Panoussopoulos SG, Leandros E, Bramis J(2009) P53 and EGFR expression in colorectal cancer: a reappraisal of 'old' tissue markers in patients with long follow-up Anticancer Res Feb;29(2):785-91 164 Georgescu CV, Sftoiu A, Georgescu CC, Ciurea R, Ciurea T(2007) Correlations of proliferation markers, p53 expression and histological findings in colorectal carcinoma JGastrointestin Liver Dis.Jun;16(2):133-9 165 Chu P.G., Weiss L.M(2004) Immunohistochemical characterization of signet-ring cell carcinomas of the stomach, breast, and colon Am J Clin Pathol, 121:884-892 (135) Lời cảm ơn Trong trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án nhận nhiều giúp đỡ tận tình Thầy Cô, bạn bè đồng nghiệp quan gia đình Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới PGS.TS Lê Đình Roanh, người thầy trực tiếp dạy dỗ, hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập hoàn thành luận án Tôi xin bầy tỏ lòng biết ơn tới cố PGS.TS Đặng Tiến Hoạt, người thầy có bảo đóng góp ý kiến quý báu cho trình thực đề tài Với tình cảm trân trọng lòng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn: - PGS.TS Nguyễn Phúc Cương - PGS.TS Nguyễn Văn Hưng - PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu - TS Nguyễn Thúy Hương - PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng - PGS.TS Tạ Văn Tờ - TS Lê Văn Quảng Qúy Thầy Cô đóng góp cho nhiều ý kiến quý báu để hoàn thiện luận án Tôi ghi nhớ giúp đỡ tận tình Thầy Cô Bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà Nội Tôi xin bầy tỏ lòng biết ơn tới Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, Phòng đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Học viện Y - Dược học cổ truyền Việt Nam, Bộ môn giải phẫu bệnh Học viện Y - Dược học cổ truyền Việt Nam, Khoa giải phẫu bệnh bệnh viện K Hà nội tạo điều kiện cho học tập nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc bệnh viện K Hà Nội, Trung tâm nghiên cứu phát sớm ung thư, bệnh viện Đa khoa Trí Đức tạo điều kiện giúp đỡ trình học tập nghiên cứu Tôi biết ơn giúp đỡ vô tư tận tình anh chị trước, bạn bè đồng nghiệp, người giúp đỡ quá trình học tập Cuối với tất lòng kính yêu biết ơn vô bờ, xin cảm ơn gia đình người thân giúp đỡ, chia se, động viên nhiều nghiên cứu ngày tháng học tập Hà Nội, ngày tháng 2015 Chu Văn Đức năm LI CAM OAN Tụi l Chu Vn c, nghiờn cu sinh khúa 29 Trng i hc Y H Ni, chuyờn ngnh Gii phu bnh v Phỏp y, xin cam oan: õy l lun ỏn bn thõn tụi trc tip thc hin di s hng dn ca PGS.TS Lờ ỡnh Roanh v c PGS.TS ng Tin Hot Cụng trỡnh ny khụng trựng lp vi bt k nghiờn cu no khỏc ó c cụng b ti Vit Nam Cỏc s liu v thụng tin nghiờn cu l hon ton chớnh xỏc, trung thc v khỏch quan, ó c xỏc nhn v chp thun ca c s ni nghiờn cu Tụi xin cam hon ton chu trỏch nhim trc phỏp lut v nhng cam kt ny H Ni, ngy thỏng nm 2015 Ngi vit cam oan Chu Vn c MC LC T VN CHNG 1: TNG QUAN TI LIU 1.1 Dch t hc ung th TT 1.2 Chn oỏn giai on UTTT 1.3 Gii phu bnh ung th i trc trng 1.3.1 i th ung th i trc trng 1.3.2 Phõn loi mụ bnh hc UTBMTT 1.4 c im mụ bnh hc UTBMTTT 10 1.4.1 Ung th biu mụ tuyn typ thụng thng 10 1.4.2 Xp u 11 1.4.3 Cỏc th typ ca ung th biu mụ 13 1.5 Húa mụ dch v ng dng HMMD UTBMTT 21 1.5.1 Nguyờn lý ca phng phỏp HMMD 21 1.5.2 ng dng k thut HMMD chn oỏn UTBMTTT 29 CHNG 2: I TNG V PHNG PHP NGHIấN CU 39 2.1 i tng nghiờn cu 39 2.1.1.Tiờu chun la chn bnh nhõn 39 2.1.2 Tiờu chun loi tr 39 2.2 C mu v phng phỏp chon mu 40 2.3 a im v thi gian nghiờn cu 40 2.3.1 a im 40 2.3.2 Thi gian nghiờn cu 40 2.4 Phng phỏp nghiờn cu 40 2.4.1 Nghiờn cu mụ hc 40 2.4.2 Nghiờn cu húa mụ dch 45 2.5 Cỏc ch tiờu nghiờn cu 50 2.5.1 c im tui v gii 50 2.5.2 Cỏc c im ca u 50 2.5.3 Giai on bnh 50 2.5.4 Phõn loi di cn hch 51 2.5.5 Cỏc ch tiờu mụ hc 51 2.5.6 Cỏc ch tiờu húa mụ dch 51 2.6 X lý s liu 52 2.7 Khớa cnh y c nghiờn cu 52 CHNG 3: KT QU NGHIấN CU 53 3.1 c im chung ca i tng nghiờn cu 53 3.1.1 c im phõn b bnh nhõn theo tui 53 3.1.2 c im phõn b theo gii 54 3.1.3 Mt s c im v lõm sng 54 3.2 Mụ bnh hc ung th biu mụ i trc trng 56 3.3 Kt qu bc l du n HMMD UTBMTT 61 3.4 ỏnh giỏ liờn quan ca mt s du n HMMD vi c im mụ bnh hc ung th TT 63 CHNG 4: BN LUN 92 4.1 c im tui v gii 92 4.1.1 Tui 92 4.1.2 Gii 92 4.2 Mụ bnh hc 93 4.2.1 Phõn loi mụ bnh hc 93 4.2.2 Xp u 99 4.2.3 Tn thng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 103 4.3 Húa mụ dch 104 4.3.1 T l bc chung ca cỏc du n ca ton b bnh nhõn 104 4.3.2 Bc l ca cỏc du n 104 KT LUN 126 KIN NGH 127 DANH MC CC CễNG TRèNH CễNG B KT QU NGHIấN CU CA TI LUN N TI LIU THAM KHO PH LC DANH MC CC BNG Bng 1.1 Phõn loi Dukes ci tin Bng 1.2 Phõn chia giai on ung th i trng ca AJCC 1997 Bng 1.3 Xp ung th biu mụ tuyn i trc trng 12 Bng 2.1 Phõn loi UTBM TT theo WHO 2000 41 Bng 2.2 Xp ung th biu mụ tuyn i trc trng 44 Bng 2.3 Cỏc khỏng th s dng nghiờn cu 46 Bng 2.4 Thang im ỏnh giỏ kt qu nhum Her-2/neu trờn HMMD 49 Bng 2.5 Phõn giai on ung th biu mụ i trc trng 51 Bng 3.1 c im phõn b bnh nhõn theo nhúm tui 53 Bng 3.2 c im phõn b bnh nhõn theo gii 54 Bng 3.3 Tỡnh trng di cn hch 55 Bng 3.4 Phõn loi typ mụ bnh hc UTTT theo WHO 2000 56 Bng 3.5 Xp ụ bit húa ca UTBM tuyn 57 Bng 3.6 Tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 59 Bng 3.7 S bc ca cỏc du n HMMD ca ton b bnh nhõn 61 Bng 3.8 S bc l ca cỏc du n HMMD ca UTBM tuyn 62 Bng 3.9 Liờn quan gia s bc l cỏc du n HMMD vi nhúm tui 63 Bng 3.10 Liờn quan gia bc l CK7 vi cỏc typ MBH 64 Bng 3.11 Liờn quan gia bc l ca CK7 vi bit húa UTBMT 65 Bng 3.12 Liờn quan gia bc l CK7 vi mụ hc ca UTBMT 65 Bng 3.13 Liờn quan gia bc l CK7 vi tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 66 Bng 3.14 Liờn quan gia bc l CK19 vi cỏc typ MBH 67 Bng 3.15 Liờn quan gia bc l CK19 vi bit húa UTBMT 68 Bng 3.16 Liờn quan gia bc l CK19 vi mụ hc ca UTBMT 69 Bng 3.17 Liờn quan gia bc l CK19 vi tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 70 Bng 3.18 Liờn quan gia bc l CK20 vi cỏc typ MBH 71 Bng 3.19 Liờn quan gia bc l CK20 vi bit húa UTBMT 72 Bng 3.20 Liờn quan gia bc l CK20 vi mụ hc ca UTBMT 72 Bng 3.21 Liờn quan gia bc l CK20 vi tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 73 Bng 3.22 Liờn quan gia bc l CDX-2 vi cỏc typ MBH 74 Bng 3.23 Liờn quan gia bc l CDX-2 vi bit húa UTBMT 75 Bng 3.24 Liờn quan gia bc l CDX-2 vi mụ hc ca UTBMT 75 Bng 3.25 Liờn quan gia bc l CDX-2 vi tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 76 Bng 3.26 Liờn quan gia bc l Her-2/neu vi cỏc typ MBH 77 Bng 3.27 Liờn quan gia bc l Her-2/neu vi bit húa UTBMT 78 Bng 3.28 Liờn quan gia s bc l Her-2/neu vi mụ hc UTBMT 78 Bng 3.29 Liờn quan gia bc l Her-2/neu vi tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 79 Bng 3.30 Liờn quan gia bc l MUC-1 vi cỏc typ MBH 80 Bng 3.31 Liờn quan gia bc l MUC-1 vi bit húa UTBMT 81 Bng 3.32 Liờn quan gia s bc l MUC-1 vi mụ hc UTBMT 81 Bng 3.33 Liờn quan gia bc l MUC-1 vi tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 82 Bng 3.34 Liờn quan gia s bc l MUC-2 vi cỏc typ MBH 83 Bng 3.35 Liờn quan gia bc l MUC-2 vi bit húa UTBMT 84 Bng 3.36 Liờn quan gia bc l MUC-2 vi mụ hc ca UTBMT 84 Bng 3.37 Liờn quan gia bc l MUC-2 vi tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 85 Bng 3.38 Liờn quan gia bc l Ki-67 vi cỏc typ MBH 86 Bng 3.39 Liờn quan gia b l Ki-67 vi bit húa UTBMT 87 Bng 3.40 Liờn quan gia bc l Ki-67 vi mụ hc ca UTBMT 87 Bng 3.41 Liờn quan gia bc l Ki-67 vi tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 88 Bng 3.42 Liờn quan gia bc l p53 vi cỏc typ MBH 89 Bng 3.43 Liờn quan gia bc l p53 vi bit húa UTBMT 90 Bng 3.44 Liờn quan gia bc l p53 vi mụ hc ca UTBMT 90 Bng 3.45 Liờn quan gia bc l p53 vi tỡnh trng xõm nhp thnh rut, mch, hoi t u ỏm ln v xõm nhp lympho - tng bo 91 Bng 4.1 Phõn loi mụ hc ung th i trc trng 94 Bng 4.2 Phõn loi mụ hc UTBM i trc trng theo cỏc tỏc gi 96 Bng 4.3 Xp ung th biu mụ tuyn i trc trng 100 Bng 4.4 T l bc l CK7 theo cỏc tỏc gi 107 Bng 4.5 T l bc l CDX-2 theo cỏc tỏc gi 111 Bng 4.6 T l bc l Her-2/neu theo cỏc tỏc gi 114 Bng 4.7 T l bc l MUC-1 theo cỏc tỏc gi 117 Bng 4.8 T l bc l MUC-2 theo cỏc tỏc gi 119 Bng 4.9 T l bc l Ki-67 theo cỏc tỏc gi 121 Bng 4.10 T l bc l p53 theo cỏc tỏc gi 124 DANH MC CC BIU Biu 3.1 c im phõn b theo tui [...]... tỏc gi l mt ung th biu mụ rt kộm bit húa trong hu ht cỏc trng hp iu quan trng nht l ung th biu mụ ty khụng c xp loi kộm bit húa v khụng bit húa vỡ thc ra chỳng kt hp vi mt kt cc chung tt hn nhng u ny Mt s tỏc gi khuyờn ung th biu mụ ty khụng nờn xp theo nhng phng phỏp thụng thng ó nờu trờn [36] Nhng nh hoc nhng dõy t bo mộp dn u ca u (ny chi u) khụng nờn s dng trong ỏnh giỏ chung u vỡ trong mt s... thng ca ung th biu mụ tuyn), nú gi ý l nhng ung th biu nhy ớt cú t bin im n nh trong TP53 S bc l ca HATH1, mt yu t phiờn mó hot húa s bc l ca MUC2 trong biu mụ rut non, c duy trỡ trong c nhng ung th biu mụ nhy v ung th biu mụ t bo nhn, nhng b c ch trong nhng ung th biu mụ khụng nhy, nú ch ra mt c s sinh hc cú th cho nhng u nhy [40] Cỏc u nhy xy ra nh nhau trong i trng phi v trỏi Cỏc u nhy thng mm, cú... hỡnh trũn v cú 16 nhõn khu trỳ trung tõm, khụng cú hc cht nhy rừ rt So vi nhng ung th biu mụ t bo nhn ca d dy, nhng ung th biu mụ t bo nhn ca i trng thng hay kt hp vi cht nhy ngoi t bo nhiu v ớt gõy xõm nhp lan ta trong cỏc mụ Mc dự s bc l ca cht nhy khụng giỳp phõn bit ung th biu mụ t bo nhn di cn ca d dy vi ung th ca i trng, nú cú li trong vic phõn bit vi ung th t phi, ung th v trớ ny dng tớnh vi MUC-1... trờn cỏc loi t bo cú trong mụ [69] Nguyờn tc: cho KT c hiu lờn mụ, nu trong mụ cú KN s cú phn ng kt hp KN - KT Cú 2 cỏch quan sỏt phc hp ny: + Min dch hunh quang: KT c gn vi mt cht phỏt hunh quang (quan sỏt kt qu di kớnh hin vi hunh quang) + Min dch men: KT c gn vi mt vi loi men, men ny xỳc tỏc cho mt phn ng húa hc chuyn mt cht khụng mu thnh mt cht cú mu (quan sỏt c di kớnh hin vi quang hc) Khỏng nguyờn:... liờn quan thỳ v gia typ cht nhy v v trớ u, vi ý ngha l MUC-5AC ph bin vi ung th biu mụ ca hang v trong khi MUC-2 bc l vi khi lng ln hn vi ung th biu mụ ca tõm v 34 1.5.2.3 CDX-2: CDX-2 l mt gen ca homeobox typ uụi, nú mó hoỏ mt yu t phiờn mó cú vai trũ quan trng trong s tng sinh v bit hoỏ ca cỏc t bo biu mụ ca rut Nú c phỏt hin bng hoỏ mụ min dch trong i a s cỏc ung th biu mụ i trc trng CDX-2 cú trong. .. protein p53 v liờn quan tiờn lng ung th i trc trng Lan v CS (2007) nghiờn cu lm rừ vai trũ ca bc l quỏ mc p53 v tng quan ca nú vi cỏc yu t lõm sng bnh hc trong ung th i trc trng S bc l p53 trong mụ u c ỏnh giỏ bng phõn tớch hoỏ mụ min dch s dng khỏng th n dũng ca chut c hiu p53 ngi Kt qu l 37,6% trng hp (n=258) cú bc l quỏ mc ca p53 trong mụ u S tớch ly ca p53 trong cỏc mụ u khụng liờn quan vi tui, gii,... cỏc ung th biu mụ tuyn nhy cú nhiu nhng cu trỳc ln vựi trong nhng b cht nhy cú th lm ni bt bng nhum PAS hoc xanh l Alcian Cỏc vựng rỡa ca u thng l xõm nhp, iu ú cú l gúp phn vo tiờn lng xu núi chung ca bnh nhõn Trong mt nghiờn cu gm 132 ung th biu mụ nhy, nhng u tuyn cú t trc lõn cn c xỏc nh 31%, mt con s ging nh ung th biu mụ tuyn thụng thng S liờn quan gia cỏc u nhy v sng thờm cũn gõy tranh cói Trong. .. giỏ s biu hin ca cytokeratin 7 (CK7), cytokeratin 20 (CK20) trong ung th i trc trng cỳ di cn n bung trng T l dng tnh CK7 l 82,9%; CK20 (65,9%)[72] Trong nhng nghiờn cu gn õy ngi ta thy kiu hnh CK(-)/CK19(+)/CDX2(+) l c trng cao trong ung th TT[75] 1.5.2.2 MUC-1, MUC-2 Sn phm ch tit ca hu ht cỏc ung th biu mụ tuyn ng tiờu húa (c bit ca nhng ung th biu mụ typ rut) l mt cht nhy acid, d dng c phỏt hin bng... bng phu thut [55] Ging nh ung th biu mụ nhy, ung th biu mụ t bo nhn cú kt cc xu hn nhng ung th biu mụ thụng thng T l sng thờm 5 nm di 10% ó c bỏo cỏo [47], [52] Bnh ung th biu mụ phỳc mc biu hin gn nh tt c cỏc bnh nhõn cht vỡ bnh ny, trong khi di cn gan cú di 50% cỏc trng hp [56] 1.4.3.3 Ung th biu mụ khụng bit húa Thut ng ung th biu mụ khụng bit húa ch yu gii hn cho nhng ung th cú bng chng bit húa... xỏc nh bi s cú mt ca nhng thnh phn ung th biu mụ tuyn vi nhng vựng hn hp rng ca d sn vy v lnh tớnh Din bin t nhiờn v iu tr ging nh ca nhng ung th biu mụ tuyn n thun 1.4.3.5 Ung th biu mụ tuyn vy Nhng ung th ny l nhng u cc k him gp, chim khong 0,06% tt c cỏc ung th i trc trng trong s liu ca SEER, mc dự chỳng c bỏo cỏo ba ln ph bin hn nhng ung th biu mụ t bo vy n thun trong mt nghiờn cu [59], [60] S kt