ĐÁP ỨNG TẠO KHÁNG THỂ VÀ MIỄN DỊCH TRUNG GIAN TẾ BÀO

42 Chương ĐÁP ỨNG TẠO KHÁNG THỂ VÀ MIỄN DỊCH TRUNG GIAN TẾ BÀO Đáp ứng miễn dịch chủ yếu gồm hai phương thức miễn dịch dịch thể trung gian với kháng thể globulin miễn dịch miễn dịch tế bào trung gian với nhiệm vụ tế bào lympho T Những tế bào lympho trưởng thành biệt hóa tiếp tục gặp kháng nguyên, chúng tiếp tục tăng sinh thành số lớn tế bào lympho đặc hiệu kháng nguyên với mục đích để loại bỏ kháng nguyên gây nên đáp ứng Tế bào lympho T trực tiếp giết chết tế bào nhiễm hoạt hóa đại thực bào để đại thực bào tiêu diệt vi sinh vật gây bệnh túi nội bào Mặt khác tế bào lympho T có vai trò quan trọng việc kích thích tế bào lympho B biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể chống lại hầu hết kháng nguyên; đáp ứng có vai trò quan trọng chống lại tác nhân gây bệnh nội bào I Đáp ứng tạo kháng thể Đáp ứng miễn dịch dịch thể thực qua trung gian kháng thể globulin miễn dịch (immunoglobuline) gọi tắt Ig, sản xuất từ tế bào lympho B Tất immunglobulin tổng hợp từ clon tế bào B riêng biệt có tính đặc hiệu kháng nguyên nhau, tùy thuộc giai đoạn chín mà có isotype immunglobulin khác Những Ig nầy thể cấu trúc nhận biết kháng nguyên tế bào lympho B đồng thời thể phân tử hiệu lực Các giai đoạn biệt hóa tế bào lympho B Người ta phân biệt chín không phụ thuộc kháng nguyên tủy xương gan thời kỳ bào thai chín phụ thuộc kháng nguyên quan lympho ngoại biên (các nang nguyên phát thứ phát hạch lympho, mảng Peyer, v.v ) 1.1 Khi chưa gặp kháng nguyên - Tế bào mầm tạo máu (hematopoietic stem cell) phát triển thành tiền tế bào B (pre - B cell), có gan bào thai tủy xương người Tiền tế bào B tổng hợp chuỗi nặng typ µ (muy), chưa tổng hợp chuỗi nhẹ mà chưa có khả nhận dạng kháng nguyên (chưa có thụ thể (chất tiếp nhận) - Tiếp theo giai đoạn phát triển thành tế bào lympho non (immature B lymphocyte), nằm tổ chức lympho bào thai tủy xương người, có IgM bề mặt ( chuỗi nhẹ κ - kappa λ - lamda) tiếp xúc với kháng nguyên dẫn đến dung thứ - Tiếp theo tế bào lympho B chưa chín biệt hóa thành tế bào lympho B chín (mature B lymphocyte) trình diện IgD lên bề mặt tế bào bên cạnh IgM có tính đặc hiệu kháng nguyên (có vùng V sử dụng gen V.D.J ) Nếu giai đoạn nầy không gặp kháng nguyên sớm bị hủy thời gian bán hủy khoảng tù - ngày Mỗi tế bào lympho B có khoảng 105 phân tử IgM IgD màng tế bào Nó hoạt động chất tiếp nhận (receptor) kháng nguyên đặc hiệu đóng vai trò quan trọng kích thích cảm ứng kháng nguyên tế bào lympho B Song song với bộc lộ 43 IgM, IgD lên màng tế bào chất tiếp nhận mảnh Fc IgG, mảnh bổ thể, lymphokin, vi rut Epstein Barr v.v bộc lộ 1.2 Khi gặp kháng nguyên Tế bào lympho B chín kích thích qua liên kết kháng nguyên lên IgM bề mặt IgD với phối hợp tế bào lympho T hổ trợ tế bào kích thích tăng sinh thành clon tế tế bào lympho B với hai đường sau: - Hầu hết phát triển thành clon tương bào sản xuất kháng thể có vai trò định đáp ứng miễn dịch dịch thể - Một số tế bào lympho B kích thích khác chuyển thành tế bào lympho B nhớ có đời sống lâu (có thể sống đến năm) Những tế bào lympho có vai trò quan trọng đáp ứng miễn dịch thứ phát Sự xếp gen mã cho kháng thê tế bào mầm Sự tổng hợp vùng thay đổi chuối nặng chuỗi nhẹ vị trí kết hợp kháng nguyên diễn qua phối hợp gene Immunglobulin tế bào lympho phát triển từ tế bào mầm đến tế bào B chín Những gene cần cho sản xuất kháng thể khu trú nhiễm sắc thể khác nhau: - Gene tổng hợp chuỗi nặng (H) nằm nhiễm sắc thể số 14 - Gene tổng hợp chuỗi nhẹ (L) typ kappa nằm nhiễm sắc thể số - Gene tổng hợp chuỗi nhẹ (55 L) typ lamda nằm nhiễm sắc thể số 22 44 Hình 5.1 Sự tổng hợp chuổi nhẹ kháng thể (Vùng thay đổi chuổi L mã hóa hai đoạn gen) Vùng thay đổi chuỗi nhẹ L mã qua đoạn DNA tách biệt, hai đoạn nầy tập trung tế bào B qua xếp DNA Đoạn mã 95 96 axit amin chuỗi nhẹ coi đoạn V (Variable) Đoạn DNA thứ mã khoảng 12-14 axit amin cuối vùng thay đổi có tên đoạn gen J (Joining) Vùng thay đổi chuỗi nặng khóa đoạn gene rời Bổ sung vào đoạn V J có đoạn gene thứ mã axit amin đoạn Vh Jh, đoạn bổ sung nầy gọi đoạn gen D (diversity ) Có nhiều gene cho đoạn thay đổi Đối với chuỗi L kappa có khoảng 250 đoạn Vk đoạn Jk hoạt động Đối với chuỗi nặng lớn nhiều chưa xác định chắn , ước tính khoảng từ 200 - 1000 đoạn Vh, khoảng 12-15 Dh 4-6 Jh Mỗi gene V có chuỗi L (leader ) trước Đối với phần định Immunglobulin cua lớp lớp phụ có gene định C (constant) Sự hình thành gene hoạt động chịu trách nhiệm cho tổng hợp kháng thể đặc hiệu diễn qua tái phối gene H.1 H.2 Hình 5.2 Sự tổng hợp chuổi nặng kháng thể (Vùng thay đổi chuổi H mã hóa ba đoạn gen) Sự tái phối hợp ngẫu nhiên đoạn V với 15 đoạn Dh - đoạn Jh cho ta khả phối hợp theo tính toán khoảng 109 đến 1011 45 - Locus chuỗi nặng nhiễm sắc thể 14: 5’ - L1 - Vh1 - // - Ln - VHn - // - Dh1 - // - DHn - J 1, 2, ,4 ,5 ,6 - Cµ - Cδ - Cγ3 - Cγ1 - Cε2 Cα1 - Cγ2 - Cγ4 - Cε1 - Cα2 - 3’ (trong có khoảng 200 -1000 gen mã cho Vh, 15 gen cho D gen J) - Locus chuỗi nhẹ typ kappa nhiễm sắc thể 2: Sự tái phối hợp gen chuỗi L tương ứng với tái phối hợp chuỗi H, bắt đầu xếp locus chuỗi kappa qua tái phối hợp nhiều đoạn gen V với đoạn gen J 5’ - L1 - Vκ1 - // - Ln - Vκn - // - Jκ1 ,2 , , ,5 - Cκ - 3’ - Locus chuỗi nhẹ typ lamda nhiễm sắc thể số 22 : 5’ - L1 - Vλ1 - // - Ln - Vλn - // - Jλ1 Cλ1 - Jλ2 Cλ2 - Jλ3 Cλ3 - Jλ4 Cλ4 - Jλ5 Cλ5 - Jλ6 Cλ6 - 3’ ( Trong khoảng 200 gen mã cho vùng V lamda ) Sự tái xếp gien qua giai đoạn biệt hóa tế bào lympho B Sơ đồ 5.1 Sự tái xếp gien qua giai đoạn biệt hóa tế bào lympho B Sự xếp gien tế bào mầm : 5’ - L - V - D - J - CH - 3’ ( NST số 14 từ bố ) 5’ - L - V - D - J - CH - 3’ ( NST số 14 từ mẹ ) 46 Sự xếp gien tế bào tiền B sớm : 5’ - L- V - DJ - CH - 3’ 5’ - L - V - DJ - CH - 3’ ( Sắp xếp DJ NST ) Sự xếp gien tế bào tiền B muộn : 5’ - L - VDJ - CH - 3’ 5’ - L - V - DJ - CH - 3’ Sự tái tổ hợp VDJ nhiễm sắc thể thứ ức chế tái tổ hợp nhiễm sắc thể thứ hai; loại trừ alen Nếu tái tổ hợp VDJ nhiễm sắc thể thứ không thành tiếp tục tái tổ hợp nhiễm sắc thể thứ hai Nếu nhiễm sắc thể thứ hai không thành tế bào bị hủy giai đoạn Nếu ARN thông tin mang V.D.J.C muy để tổng hợp chuỗi muy, bào tương có chuỗi muy Sự xếp gien tế bào tiền lympho B đến tế bào lympho B non 5’ - L - VJ - Cκ- 3’ ( locus chuỗi L kappa NST thứ nhiễm sắc thể thứ hai) 5’ - L - V - J - Cκ - 3’ (locus chuỗi L kappa NST thứ hai) Sự tái tổ hợp VJ nhiễm sắc thể thứ ức chế tái tổ hợp nhiễm sắc thể thứ hai, loại trừ isotyp chuỗi nhẹ ARN thông tin mang V.J.Ck để tổng hợp chuỗi nhẹ kappa, bề mặt tế bào lympho B non có IgM với chuỗi H muy chuỗi L kappa Nếu tái tổ hợp VJ NST thứ NST số hai không thành tái xếp nhiễm sắc thể thứ hai; tái tổ hợp VJ nhiễm sắc thể thứ hai không thành locus chuỗi nhẹ lamda nhiễm sắc thể số 22 lại tái xếp theo cách tương tự Nếu tổ hợp thành công có IgM bề mặt chuỗi nặng muy chuỗi nhẹ lamda Nếu tái tổ hợp không thành tế bào bị hủy Sự xếp gene tế bào lympho B trưởng thành Trên bề mặt tế bào lympho B trưởng thành có IgM bề mặt IgD Nếu không gặp kháng nguyên tế bào bị hủy Nếu gặp kháng nguyên tế bào tăng sinh biệt hóa thành nhiều tương bào sản xuất kháng thể Đối với đáp ứng nguyên phát gen VDJ chép với gene µ nên kháng thể tạo thành IgM Sự chuyển đổi sang lớp globulin khác diễn vùng S (switch), gene muy bị thất lạc chuyển đổi thay gene gamma để tổng hợp IgG3 Tiếp theo lại có chuyển đổi lớp, thay đổi chuỗi µ, chuỗi delta gamma, alpha epsilon vv Lưu ý gene mã cho vùng C khác nằm theo thứ tự phía sau VDJ (phía 3’), Cµ nên giải thích đáp ứng tiên phát lớp kháng thể chủ yếu IgM Các lớp kháng thể có tính đặc hiệu kháng nguyên có vùng V (do sử dụng gene VDJ ) 47 Hình 5.3 Sự chuyển đổi lớp Ig đáp ứng miễn dịch RNA (Sự chuyển đổi lớp Ig đáp ứng miễn dịch vùng VDJ kết hợp với gen µ sản xuất IgM trình chín liên quan đến tế bào Th có lẽ hoạt hoá chế đột biến vùng VDJ, gen C - Cγ3- thay vào gen µ Gen µ gen δ bị mã để sản xuất IgG3) Sự chuyển đổi từ Immunglobulin màng sang Immumglobulin tiết: Sự chuyển đổi diễn tế bào lympho B hoạt hóa thành tương bào Những Immumglobulin tiết nhỏ Immumglobulin thẩm xuyên màng axit amin bổ sung phần tận C cuối chuỗi nặng đẻ cắm phân tử nầy lên màng té bào chúng tiết vào máu Sự xếp gien tế bào lympho B trưởng thành : Như nói gien J cần cho chuỗi nhẹ , gien D J cần cho chuỗi nặng ; gien V có chuỗi L trước, đó: Chuôi nặng : - L- VDJ - // - C Chuỗi nhẹ : - L - VJ - // - C Tính đa dạng kháng thể Hầu mối chất gây đáp ứng tạo kháng thể đáp ửng nầy đa dạng kháng nguyên bao gồm nhiều phân tử kháng thể khác Tập hợp toàn đặc hiệu kháng thể cá thể người ta gọi danh mục kháng thể Thường bao gồm khoảng 1011 phân tử khác Quá trình tái phối hợp thân gắn đoạn gene V với đoạn gene J DJ Do phần lớn tính đa dạng kháng thể xuất qua tuyển chọn phối hợp khác từ nhiều đoạn gen, từ lĩnh vực V tạo nên C h ọn tr o n g 0 đến 0 C h ọn tr o n g C h ọn tr o n g 12.000 - 60.000 tái tổ hợp khác Hình 5.4 Sự tái tổ hợp ngẫu nhiên gene tạo nên tính đa dạng kháng thể Số lượng vùng thay đổi khác có tùy thuộc vào số lượng đoạn gien typ - Đối với chuỗi L typ kappa: Có khoảng 250 đoạn Vk đoan Jk hoạt động Như 48 tổng số khả phối hợp 250 = 1000 - Đối với chuỗi nặng khó số xác đoạn VH chưa rõ, đoán từ 200 - 1000 Sự liên kết ngẫu nhiên đoạn V với 15 đoạn Dh đoạn Jh cho số phối hợp có từ 200 15 = 12 000 đếïn 1000 15 = 60.000 Nếu lấy trị trung bình khoảng 400 đoạn Vh số khả phối hợp 400 15 = 24.000 Đánh giá tính đa dạng có qua phối hợp chuỗi nặng nhẹ: Chuỗi H L = V D J V J = 400 15 250 = 2,4 107 Tuy nhiên tất tái xếp luôn đạt được,nên theo tính toán số nầy thường nhỏ Nhưng thực tế đột biến thân tế bào lympho B tiếp xúc với kháng nguyên mà số lượng kháng thể thêm phong phú đa dạng nhiều Sự hợp tác tế bào lympho T tế bào lympho B 7.1 Đối với kháng nguyên phụ thuộc tế bào lympho T Đối với kháng nguyên phụ thuộc tế bào lympho T kích thích tế bào lympho B cần có hổ trợ tế bào lympho T Qua hoạt hóa đòng thời tế bào lympho T cytokin giải phóng Một số cytokin hoạt động yếu tố hoạt hóa / tăng trưởng sư chín tế bào B tiếp xúc tế bào lympho B tế bào lympho T bảo đảm nhờ vào phân tử CD40 tế bào lympho B với chất gắn CD40 tế bào lympho T hổ trợ Để biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể đặc hiệu tế bào lympho B phải nhận tín hiệu đồng thời: + Sự liên kết kháng nguyên lên Immumglobulin bề mặt tế bào lympho B (Tín hiệu 1) + Thụ thể tế bào lympho Th nhận diện phức hợp kháng nguyên- MHC lớp II vận chuyển lên màng tế bào B, đòng thời chất gắn CD40 bề mặt tế bào Th gắn lên CD40 tế bào lympho B; qua cytokin giải phóng (IL4) tác động lên chất tiếp nhận cytokin tế bào lympho B (Tín hiệu 2) Đủ tín hiệu tế bào lympho B biệt hóa thành tương bào sản xuất kháng thể Một số cytokin khác gây chuyển đổi isotyp : IL2, IFN-γ : Tác dụng chuyển đôíi IgM sang IgG1 , IgG3 IL4, IL13 : Tác dụng chuyển đổi IgM sang IgE , IgD IL5, IL2 : Tác dụng chuyển đổi IgM sang IgA v.v 49 Hình 5 Cơ chế hợp tác tế bào lympho T tế bào lympho B 7.2 Đối với kháng nguyên không phụ thuộc tế bào T Đối với kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức hổ trợ tế bào lympho T không cần thiết, tế bào lympho B hoạt hóa trực tiếp Những kháng nguyên nầy thường kháng nguyên có cấu trúc QĐKN lập lại nhiều lần Ví dụ: Đáp ứng miễn dịch IgM chống lipopolysaccarid màng vi khuẩn kháng nguyên nhóm máu hay đáp ứng IgG2 chống polysaccarid vỏ phế cầu vv (có lẽ hỗ trợ từ cytokin từ tế bào lympho T) II Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Miễn dịch trung gian tế bào thuộc phạm vi nhiệm vụ tế bào lympho T Sau tế bào lympho T chấm dứt phát triển tuyến ức, vào máu đến quan lympho ngoại biên Sau lại quay vào máu trở lại gặp kháng nguyên Để tham gia vào đáp ứng miễn dịch, tế bào lympho T non phải kích thích để tăng sinh biệt hóa thành tế bào tham gia vào việc loại bỏ tác nhân gây bệnh lúc người ta gọi tế bào lympho T hiệu lực Có ba dạng hoạt động tế bào lympho T hiệu lực: Nó phát kháng nguyên bắt nguồn từ yếu tố gây bệnh khác trình diện loại phân tử MHC khác thông qua thụ thể tế bào lympho T (TCR ) Thụ thể tế bào T tổng hợp tương tự trình hình thành phần lớn kháng thể tế bào lympho B Về lý thuyết có khoảng 1015 chất tiếp nhận đặc hiệu kháng nguyên tế bào tạo thành Những kháng nguyên tác nhân gây bệnh phát triển bào tương (vi rut), protein nội bào protein đặc hiệu u (còn gọi protein nội sinh) vận chuyển lên bề mặt tế bào phân tử MHC lớp I trình diện cho tế bào TCD8 gây độc để trực tiếp diệt tế bào nhiễm Những kháng nguyên vi sinh vật gây bệnh phát triển túi nội bào vi khuẩn tiếp nhận ngoại bào, độc tố gọi protein ngoại sinh vận chuyển lên bề mặt tế bào phân tử MHC lớp II trình diện cho tế bào lympho TCD4 Từ tế bào biệt hóa thành loại tế bào lympho T hiệu lực: 50 - Biệt hóa thành tế bào lympho T gây viêm ( gọi Th1); hoạt hóa đại thực bào nhiễm để đại thực bào tiêu diệt tác nhân gây bệnh nội bào - Biệt hóa thành tế bào lympho T hỗ trợ (còn gọi Th2); kích thích tế bào lympho B sản xuất kháng thể để chống lại tác nhân gây bệnh (độc tố vi khuẩn ) Những tế bào ảnh hưởng lên tế bào lympho T hiệu ứng coi tế bào đích Đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào có vai trò quan trọng việc loại bỏ vi khuẩn, vi rut sống tế bào, tế bào ung thư tế bào ghép Tế bào lympho TCD4 khởi động đáp ứng miễn dịch Tế bào lympho TCD4 khởi động đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lẫn miễn dịch dịch thể : - Miễn dịch trung gian tế bào + Tế bào lympho TCD4 gây viêm (Th1) có khả nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II đại thực bào nhiễm để hoạt hóa đại thực bào nhiễm, từ đại thực bào hoạt hóa tiêu diệt tác nhân gây bệnh Ví dụ chế đề kháng với vi khuẩn lao, vi khuẩn Hansen, Pneumocytis carinii + Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ (Th2) có khả nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II tế bào trình diện kháng nguyên tiết cytokin (IL2, IL6, INFγ) để kích thích tiền tế bào T gây độc thành tế bào T có hiệu lực gây độc (Tc).Từ tế bào Tc có khả ly giải tế bào đích Ví dụ chế đề kháng với vi rut cúm , độc tố - Miễn dịch dịch thể Tế bào lympho TCD4 hỗ trợ nhận diện phức hợp KN - MHC lớp II tế bào lympho B đặc hiệu hoạt hóa tế bào lympho B cho việc sản xuất kháng thể chống tác nhân gây bệnh Bằng cách tiết cytokin, tế bào lympho TCD4 tập trung tế bào hiệu ứng không đặc hiệu kích thích chức hoạt động chúng để biến tế bào trở thành yếu tố tham gia vào đáp ứng miễn dịch đặc hiệu : + TNF- α LT : hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính tế bào nội mạc mạch máu + IL5 : hoạt hóa bạch cầu toan + IFN-γ :hoạt hóa bạch cầu đơn nhân + IL2 : hoạt hóa tế bào NK, tế bào T tế bào B 1.1 Quá mẫn muộn tế bào hiệu ứng Quá mẫn muộn đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào tế bào hiệu ứng quan trọng đại thực bào Kiểu đáp ứng chế đề kháng vi khuẩn nội bào vi khuẩn lao, Listeria monocytogen Chúng phát triển túi nội bào đại thực bào tránh tác dụng kháng thể hiệu lực độc tế bào Tc Trong trường hợp vi khuẩn bị loại trừ tế bào T CD4 gây viêm hoạt hóa đại thực bào Vì tế bào T CD4 đóng vai trò quan trọng việc bảo vệ chống lại tác nhân gây bệnh phát triển túi nội bào Sự hoạt hóa đai thực bào diễn qua dấu hiệu liên kết màng tế bào T CD4 gây viêm qua cytokin hoạt hóa đại thực bào tế bào Th1 tiết (quan trọng IFN-γ IFN-α) 51 Đại thực bào nhiễm Tế bào Th1 họat hóa Hình 5.6 Đáp ứng miễn dịch VK nội bào điều khiển tế bào TCD4 gây viêm Các cytokin giải phóng từ tế bào Th1 tiếp xúc với tê bào trình diện kháng nguyên: - IFN-γ : hoạt hóa đại thực bào để đại thực bào tiêu diệt vi khuẩn bên - LT (TNF-β ) : giết chết đại thực bào nhiễm mãn để giải phóng vi khuẩn bên nhằm lôi kéo đại thực bào đến tiêu diệt - IL-2 : tăng sinh tế bào T số lượng tế bào hiệu ứng - IL-3 + GM-CSF : gây biệt hóa đại thực bào tủy xương - LT + MCF : gây xuyên mạch đại thực bào đến ổ viêm - MCF + MIF : tập trung đại thực bào tới ổ viêm Mặt khác đại thực bào hoạt hóa, gây thương tổn tổ chức chổ; tế bào phải điều hòa hoạt hóa cách nghiêm ngặt Tế bào T CD4 gây viêm (Th1) sản xuất nhiều cytokin khác hoạt hóa đại thực bào nhiễm mà giết chết đại thực bào già để giải phóng vi khuẩn chứa bên no,ï nhằm lôi đại thực bào đến ổ viêm Như tế bào T CD4 gây viêm đóng vai trò quan trọng việc kiểm tra điều khiển phản ứng bảo vệ túc chủ tác nhân gây bệnh nội bào Chính thiếu hụt chức bệnh nhân AIDS mà dẫn đến nhiễm khuẩn nội bào trầm trọng ví dụ lao, pneumocystis carinii (do giảm tế bào Th1 nên không hoạt hóa đại thực bào; giảm khả đề kháng nội bào) Ví dụ đáp ứng mẫn muộn: Khi tiêm protein tinh khiết vi khuẩn lao cho người nhiễm lao chủng lao Khoảng sau tiêm thấy tập trung bạch cầu trung tính; khoảng 12 sau thấy thâm nhiễm tế bào T, bạch cầu đơn nhân, tế bào nội mạc mạch máu co lại tăng tính thấm, thoát fibrinogen vào tổ chức, nơi tiêm phù nề cộm cứng Hiện 52 tượng điểm phản ứng mẫn muộn, phát sau tiêm 24-48 Phản ứng truyền vay mượn qua tế bào T CD4 Quá trình xử lý kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên giai đoạn nhận biết - hoạt hóa 2.1 Quá trình xử lý kháng nguyên Tế bào T không nhận diện kháng nguyên hòa tan mà protein phải chuyển thành dạng có khả sinh miễn dịch; điều diễn tế bào trình diện kháng nguyên Sản phẩm cuối trình trình diện kháng nguyên tế bào T CD4 mảnh peptit tương đối ngắn khoảng 10-20 a amin có khả sinh miễn dịch liên kết lên protein MHC lớp II màng tế bào trình diện kháng nguyên Sự biến đổi kháng nguyên từ dạng không liên kết MHC thành dạng liên kết MHC coi trình xử lý kháng nguyên Quá trình xử lý kháng nguyên bao gồm giai đoạn: - Sự nhập nôi bào kháng nguyên / tế bào thực bào Sự thực bào mạnh lên qua liên kết phức hợp kháng nguyên kháng thể lên chất tiếp nhận mảnh Fc thực bào đơn nhân tế bào B (FcR) - Sự phân cắt kháng nguyên enzym tiêu protit túi nội bào (endosome) - Sự liên kết mảnh peptit lên protein MHC lớp II túi nội bào (endosome) - Sự vận chuyển phức hợp peptit- MHC lớp II lên màng tế bào để trình diện kháng nguyên 2.2 Tế bào trình diện kháng nguyên (APC) giai đoạn nhận biết, hoạt hóa -Tế bào trình diên kháng nguyên tế bào có khả trình diện mảnh peptit kháng nguyên lên lớp phân tử MHC chuyển giao tín hiệu đồng kích thích qua phân tử B7 Ba typ tế bào hoạt động tế bào trình diện kháng nguyên cổ điển đại thực bào, tế bào bạch tuộc tế bào ympho B Mỗi tế bào có chức khác đáp ứng miễn dịch Tế bào T biệt hóa tăng sinh đồng thời nhận tín hiệu từ tế bào trình diện kháng nguyên: - Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận tế bào T nhận diện phức hợp kháng nguyên-MHC tế bào trình diện kháng nguyên - Tín hiệu 2: Là tín hiệu đồng kích thích qua phân tử B7 tế bào trình diện kháng nguyên gắn lên phân tử CD28 tế bào T + Đại thực bào : Khi chưa hoạt hóa phân tử MHC lớp II chưa bộc lộ phân tử B7 Sự hình thành phân tử tạo nên qua tiếp nhận kháng nguyên , chủ yếu kháng nguyên vi khuẩn + Tế bào bạch tuộc: Nó bộc lộ nhiều phân tử MHC lớp I MHC lớp II phân tử đồng kích thích B7 Nó trình diện peptit kháng nguyên vi rút độc tố tế bào Những peptit trình diện lên MHC lớp I nhận biết tế bào T CD8 để tế bào gây độc trực tiếp trình diện lên MHC lớp II nhận biết bới tế bào T CD4 (nó biệt hóa thành Th1 Th2) Tế bào Th2 kích thích tế bào lympho B sản xuất kháng thể để ngăn cản đột nhập vi rút vào tế bào Như nhiễm vi rút, tế bào bạch tuộc kích thích tế bào TCD8 lẫn tế bào TCD4 + Tế bào lympho B: Có khả nhận biết định cấu trúc protein cacbonhydrat (kháng nguyên hòa tan) với chất tiếp nhận màng IgM IgD Bên cạnh chức 53 tạo kháng thể, tế bào lympho B đóng vai trò tế bào trình diện kháng nguyên tế bào TCD4 qua MHC lớp II bộc lộ phân tử B7 ví dụ Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Clostridium tetani, Poliovirus, Pneumocystis carinii Tế bào B cần tín hiệu để hoạt hóa: - Sự liên kết kháng nguyên lên IgM IgD màng - Sự hoạt hóa qua cytokin cầu bổ thể ví dụ C3d - Sự nhận diện kháng nguyên qua tế bào T Tế bào CD4 CD8 nhận diện kháng nguyên chất tiếp nhận kháng nguyên tế bào T qua tuyển chọn clon tương tự tế bào B Tuy nhiên không tiếp nhận kháng nguyên hòa tan tự mà kháng nguyên dạng liên kết với cấu trúc MHC trình diện lên màng tế bào trình diện kháng nguyên tế bào đích ( giới hạn MHC) Tế bào T gây độc G iết Tế bào T gây viêm (Th1) Hoạt hóa Tế bào Thổ trợ (Th2) Hoạt hóa Độc tố v i Vi khuẩn Tế bào B đặ hiệuk h u ẩn nội bào KN Đại thực bào Giết tế bào đí c h Tế bào T CD8: P e p t id + M H C KT kháng độc tố Tế bào T CD4: Peptid + MHCll Hình 5.7 Các tế bào lympho T hiệu lực tác nhân gây bệnh khác Tóm lại định đáp ứng miễn dịch dịch thể hay miễn dịch tế bào phối hợp hai, điều phụ thuộc vào biệt hóa tế bào TCD4 thành tế bào Th1 Th2 Sự hoạt hóa tuyển chọn thành TCD4 gây viêm đáp ứng miễn dịch trung gian tế bào ngược lại thành TCD4 hổ trợ đáp ứng miễn dịch dịch thể Người ta nhận thấy vai trò MHC cytokin tạo có ảnh hưởng đến dường biệt hóa Ví dụ vi khuẩn Mycobacterium chẳng hạn; vi khuẩn xâm nhập vào thể phát triển túi đại thực bào Một đáp ứng có hiệu lực túc chủ đòi hỏi phải hoạt hóa đại thực bào qua TCD4 gây viêm + Tại bệnh hủi lành tính thể củ (Tuberculoid leprosy): chủ yếu TCD4 gây viêm cảm ứng, người ta thấy có vi khuẩn sống sót , kháng thể tạo thành hầu hết người bệnh sống sót (Th1 tiết IFN-γ, IL-2, TNF-α) 54 + Tại thể hủi ác tính: chủ yếu TCD4 hổ trợ cảm ứng nên đáp ứng miễn dịch lại dịch thể Kháng thể không hiệu vi khuẩn nội bào , vi khuẩn hủi phát triển không bị kìm chế Thể thường đưa đến tử vong (Th2 tiết IL-4 IL-10 ) II SỰ ĐỘC TẾ BÀO TRUNG GIAN QUA TẾ BÀO T Tất vi rút số vi khuẩn phát triển bào tương tế bào nhiễm rút loại ký sinh phức tạp, máy tổng hợp chuyển hóa riêng Do phát triển bào tương nên tránh tác dụng kháng thể, bị tiêu diệt giết chết tế bào nhiễm Trong trường hợp tế bào TCD8 gây độc đóng vai trò quan trọng giết chết cách có chọn lựa tế bào nhiễm Sự biệt hóa từ tiền Tc thành tế bào Tc gây độc trực tiếp đòi hỏi tín hiệu: + Tín hiệu 1: Chất tiếp nhận tế bào T nhận diện phức hợp KN-MHC lớp I tế bào trình diện kháng nguyên tế bào đích + Tín hiệu 2: Cytokin tế bào TCD4 tiết (IL-6, IL-2, IFN-γ) nhận diện kháng nguyên tế bào trình diện kháng nguyên Trên súc vật thực nghiệm, loại bỏ tế bào TCD8 gây độc vật bị nhiễm vi rút nặng nề.Tương tự chuột hay người thiếu MHC lớp I bị nhiễm trùng vi rút nặng (MHC lớp I cần thiết để trình diện kháng nguyên vi rút cho tế bào TCD8) - Chức tế bào Tc Bằng cách ly giải tế bào đích, tế bào Tc có khả giết chết vi sinh vật phát triển bào tương mà chủ yếu vi rút số vi khuẩn (Toxophasma gondii, ) Mặt khác có khả giết chết tế bào ung thư tế bào ghép Để loại bỏ tế bào nhiễm tế bào lạ mà không hủy hoại tế bào lành, tế bào TCD8 giết chết cách có chọn lựa tế bào đích bộc lộ kháng nguyên đặc hiệu mà Tế bào TCD8 gây độc sản xuất IFN-γ TNF-α để kìm hãm nhân lên vi rút,làm tăng bộc phân tử MHC lớp I hoạt hóa đại thực bào - Cơ chế ly giải tế bào Tc Để ly giải tế bào đích, trước hết tế bào Tc gắn lên tế bào đích thông qua chất tiếp nhận đặc hiệu KN-MHC lớp I Sau gây hiệu lực độc trực tiếp cách giải phóng loại cytotoxin fragmentine perforin Perforin khoang lỗ thủng qua màng tế bào đích để fragmentine (còn gọi Granzyme) vào tế bào tiêu diệt tế bào đích gọi giết chết tế bào có chương trình hóa Cơ chế thứ liên quan đến chất độc tế bào hoạt hóa enzym, lymphotoxin chất có cấu trúc tương tự Nó hoạt hóa enzym phân cắt phân tử DNA tế bào đích; DNA bị phân cắt tế bào đích bị phân cắt chết gọi tượng Apoptose III TẾ BÀO DIỆT TỰ NHIÊN Tế bào diệt tự nhiên nhóm tế bào lympho T có nguồn gốc tủy xương.Nó có khả diệt số tế bào u tế bào nhiễm vi rút Khả không đặc hiệu không bị giới hạn phân tử MHC nên gọi tế bào diệt tự nhiên Tế bào NK hoạt hóa IL-2 IL-12 tự giải phóng TNF-α, IFN-γ Tế bào NK có thụ thể dành cho mảnh Fc phân tử IgG nên có khả ly giải tế bào đích thông qua tượng ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity): Đầu tiên kháng thể đặc hiệu gắn lên tế bào ung thư tế bào nhiễm vi rút Tiếp theo phức hợp gắn lên tế bào NK thông qua thụ thể dành cho mảnh Fc, tế bào NK có điều kiện tiếp cận với tế bào đích tiêu diệt tế bào đích Trong trường hợp IL-2 có nồng độ cao, tế bào NK biệt hóa thành tế bào LAK 55 (Lymphokin Activated killer ) có khả diệt tế bào ung thư rộng rãi