Ngộ độc (chẩn đoán và điều trị y học hiện đại)

Ngộ độc 22 Bs Kent R Olson Ths Nguyễn Văn Bàng ĐÁNH GIÁ Sơ BỘ BỆNH NHÂN NGỘ ĐỘC HOẶC DÙNG THUỐC QUÁ LlỀÚ Bệnh nhân đủng thuấc liều hay ngộ độc, ban đầu triệu chứng lâm sàng biểu mức độ nhiễm độc khác Bệnh nhân tiếp xúc uôrLg phải chất độc với liều chết trước đó, chưa có biểu lâm sàng Trước bệnh nhân ngộ độc, điều quan trọng phải luôn ghi nhớ là: (1) Nhanh chóng đánh giá mức độ nguy hiểm; (2) Tiến hành loại bỏ chất độc khỏi đường tiêu hoá để ngăn ngừa hấp thu (3) Theo dõi bệnh nhân khoảng thời gian thích hợp Đánh giá mức độ nguy hiểm Nếu độc chất xác định đánh giá mức độ nguy hiểm cách tham khảo sách từ thông tin máy vi tính (như mục lục chất độc) gọi điện thoại tới Trung tâm chông độc địa phương Việc đánh giá mức độ ngộ độc thường dựa vào lượng chất độc liều lượng thuôc dũng (tính mg/kg trọng lượng thể), khoảng thời gian từ uống thuốc, triệu chứng lâm sàng, bệnh gan, thận, hô hấp bệnh tim trước nồng độ độc chất thuốc huyết thanh, c ầ n nhớ tiền sử gia đình bệnh nhân cung cấp không đầy đủ không đáng tin cậy Nhà máy sản xuất chi nhánh đại diện địa phương cung cấp thông tin liên quan tới thành phần độc chất qua điện thoại Việc liên hệ tiến hành trực tiếp qua Trung tâm chông độc địa phương Loại bỏ độc chất khỏi đường tiêu hoá Việc lựa chọn cách loại bỏ độc chất khỏi đường tiêu hoá tuỳ thuộc vào độc chất hoàn cảnh cụ thể (xem chi tiết phần dưới) 1541 Theo dõi bệnh nhân Đôì với bệnh nhân triệu chứng triệu chứng nhẹ cần theo dõi 4-6 Theo dõi dài áp dụng chất độc dạng chậm giải phóng biết làm chậm nhu động ruột nhiễm chất độc với khởi phát triệu chứng muộn (như acetaminophen, colchicin nấm gây độc gan) Sau bệnh nhân triệu chứng loại bỏ hoàn toàn chất độc khỏi dày Trước viện, bệnh nhân cần khám tâm thần để đánh giá nguy tự tử Tự tử phụ nữ trẻ có nhiều khả có thai không mong muôn bị lạm dụng tình dục BIỂU HIỆN LÂM SÀNG Ở bệnh nhân có triệu chửng, việc điều trị biến chứng đe doạ đến tính mạng cần ưu tiên cấp cứu trước việc chẩn đoán xác định Những bệnh nhân có triệu chứng nhẹ tiến triển xấu rấ t nhanh Chính th ế trường hợp có nguy cần theo dõi khoa câp cứu Những biến chứng sau xảy ra, tuỳ thuộc vào loại ngộ độc HÔN MÊ Đánh giá biến chứng Hôn mê hay gặp uông liều lớn thuốc kháng histamin, barbiturat, benzodiazepin, ethanol, thuốc phiện, phenothiazin thuốc chông trầm cảm ba vòng Nguyên nhân gây tử vong phổ biến bệnh nhân hôn mê suy hô hấp Suy hổ hấp xảy đột ngột Hít phải dịch dày xảy ra, đặc biệt nạn nhân hôn mê sâu co giật Thiếu oxy, giảm thông khí gây thúc đẩy loạn nhịp tim co giật Bởi vậy, việc đảm bảo đường thở thông khí hỗ trợ biện pháp quan trọng cho bệnh nhân ngộ độc Điều trị A Xử trí cấp cứu Xử trí cấp cứu ban đầu hôn mê cần theo nguyên tắc dễ nhớ ABCD: A đường thở, B hô hấp, c tuần hoàn D dùng thuốc (dextrose, thiamin, naloxon flumazenil) (bảng 22-1) 1542 Đường thở Cần đảm bảo đường thở thông suổt tư th ế bệnh nhân, hút, lắp mũi nhân tạo, đường thở miệng họng Nếu bệnh nhân hôn mê sâu m ất phản xạ ho khạc đờm, cần đặt nội khí quản Những can thiệp bảo vệ đường thở không cần th iế t bệnh nhân bị ngộ độc thuôc phiện hay benzodiazepin mà đáp ứng nhanh với naloxon đường tĩn h mạch flumazenil (xem phần dưới) 2, H.Ô hấp Cần đánh giá đặc tính độ sâu nhịp thở lâm sàng Nếu cần thiết dũng thông khí hỗ trợ dùng mask có van thở máy, cần cung cấp thêm oxy cho bệnh nhân Phân áp C máu động mạch hữu ích việc xác định thông khí đầy đủ Phân áp máu động mạch cho biết tình trạng thiếu oxy ngừng thở, co th ắ t phế quản, hít vào phổi phủ phổi không tim Đo nồng độ oxy huyết không đáng tin cậy bệnh nhân methemoglobin máu ngộ độc carbon monoxid 3„ Tuần hoàn Tiến hành theo dõi mạch, huyết áp ước tính lượng máu tới tổ chức cách tính lượng nước tiểu, dấu hiệu đa? pH máu động mạch Đặt đường truyền tĩnh mạch lấy máu để làm công thức máu toàn phần, glucose, điện giải, creatinin, xét nghiệm gan xét nghiệm độc chất Dùng thuốc a D extrose th ỉa m ỉn : Trừ trường hợp điều trị kịp thời không hạ đường huyết nặng gây tổn thương não không hồi phục Bởi trừ trường hợp có sẵn xét nghiệm đường máu giường cho phép loại trừ hạ đường huyết, tấ t trường hợp hôn mê hay co giật cần tiêm tĩnh mạch 50 - 100 ml dextrose 50% Bởi bệnh nhân nghiện rượu suy dinh dưỡng nặng khả dự trữ thiamin cần dùng thiamin 100 mg tiêm bắp tiêm tĩnh mạch vòng 2-3 phút b C ảc th u ố c đối k h n g với th u ố c ngủ? Naloxon 0?4-2mg đường tĩnh mạch dùng cho hôn mê ức chế hô hấp thuốc phiện Nếu nghi ngờ dùng thuốc phiện liều, dùng thêm tới 5”10 rng naloxon để 1543 đôi kháng với thuốc phiện Thận trọng: Naloxon có thời gian hoạt động ngắn nhiều so với,hầu hết thuốc phiện (chỉ khoảng 2-3 giờ) Vì th ế dùng nhắc lại theo dõi liên tục n h ất 3-4 sau dùng liều cuôì củng c F lu m a z e n il: Hôn mê benzodiazepin có th ể dùng flum azenil 0,2-0,5 mg đường tĩnhm ạchnhắc lại 30 giây cần tới tối đa mg Chú ý: flumazenil có thời gian tác dụng ngắn (khoảng 2-3 giờ) nên bệnh nhân hôn mê trở lại thường phải dủng thêm Không dùng flumazenil nêu bệnh nhân có uống thuốc chôĩìg trầm cảm vòng có co giật B ả n g 22-1 Xử trí b an đ ầu đ ố i v i b ệ n h n h â n h ô n m ê A Đảm bảo đường thở B Đảm bảo hô hấp c Đảm bảo tuần hoàn D Dùng thuốc (cả thuốc): Dextrose 50%, đường tĩnh mạch 50-100 ml; Thiamin 100 mg tiêm TM bắp; Naloxon 0,45-2 mg tiêm TM xem xét dùng flumazenil 0,2-0,5 mg tiêm TM2 Dùng liều nhắc lại, tới 5-10 mg Không dùng bệnh nhân uống thuốc chống trầm cảm ba vòng thuốc chống co giậí khác có co giật HẠ THÂN NHIỆT Đánh giá biến chứng Hạ thân nhiệt hay xảy củng với hôn mê thuốc phiện, ethanol, thuốc hạ đường huyết, phenothiazin, barbiturat, benzodiazepin thuốc an thần gây ngủ trầm cảm khác Bệnh nhân hạ thấp nhiệt có mạch nhỏ, huyết áp tụ t thường tử vong Hạ thân nhiệt gây làm trầm trọng tụ t huyết áp không hồi phục tới thân nhiệt trở bình thường 1544 Điều trị Điều trị hạ thân nhiệt trình bày chương 21 Làm âm trở lại cách ưa dùng trừ bệnh nhân ngừng tim TỤT HUYẾT ÁP Đánh giá biến chứng Tụt huyết áp ngộ độc nhiều loại thuốc chất độc khác Những thuốc gây tụ t huyết áp hay gặp thuốc hạ huyết áp, chẹn p, chẹn kênh calei, sắt, theophyllin, phenothiazin, barbiturat thuốc chông trầm cảm ba vòng Những chât độc gây tụ t huyết áp gồm có cyamid, carbon monoxid, hydro sulfit, asen sô" loài nấm Tụt huyết áp bẹnh nhân dùng thuốc liều chất độc giãn tiểu động mạch tĩnh mạch, giảm thể tích máu, giảm co bóp tim, phôi hợp yếu tó Cách để xác định nguyên nhân tụ t huyết áp bệnh nhân đưa catheter vào động mạch phổi tính cung lượng tim, sức cản mạch máu ngoại vi Theo dõi áp lực tĩnh mạch trung tâm định có bủ thêm dịch hay không Điều trị Hầu hết bệnh nhân đáp ứng với điều trị theo kinh nghiệm (dủng 200 ml dung dịch muôi 0,9% truyền tĩnh mạch nhanh dung dịch dạng tinh thể đẳng trương khác với tổng liều lên tới 1-2 lít) Nếu bù dịch khổng thành công dùng dopamin truyền 5-15 jug/kg/phút vào tĩnh mạch trung tâm tĩnh mạch ngoại vi lớn Tụt huyết áp số chất độc đáp ứng với điều trị đặc hiệu Dùng natri bicarbonat 1-2 meq/kg tiêm tĩnh mạch trường hợp tụ t huyết áp liều thuôc chông trầm cảm ba vòng thuốc củng nhóm Dùng glucagon (5-10 mg đường tĩnh mạch) có tác dụng đôi với dùng liều thuôc chẹn p Dùng calci chlorid 15-20mg/kg đường tĩnh mạch (có thể dùng nhắc lại cần thiết) liều thuốc kháng calci 1545 TĂNG HUYẾT ÁP Đánh giá biến chứng Tăng huyết áp ngộ độc thuốc amphetamin, kháng cholin­ ergic, cocain, phenylpropanolamin thuốc ức chế monoammin oxidase (chủ yếu dùng kết hợp thuốc) Tăng huyết áp nặng (huyết áp tâm trương 105-110 mmHg người tăng huyết áp mạn tính) gây xuất huyết nội sọ cấp tính, nhồi máu tim tách động mạch chủ Bệnh nhân thường biểu đau đầu, đau ngực bệnh não Điểu trị Cần điều trị tăng huyết áp (xem chương 10, tập I) bệnh nhân có triệu chứng huyết áp tâm trương 105 - 110 mmHg, đặc biệt người tiền sử cao huyết áp Dùng phetolamin 2-5 mg tiêm tĩnh mạch natri nitroprussid 0?25-8ịLig/kg/ phút đường tĩnh mạch Nếu xuất nhịp tim nhanh, dùng thêm propranolol 1-5 mg tiêm tĩnh mạch dùng esmolol 25-100ng/kg/phút truyền tĩnh mạch Thận trọng không dùng thuốc chẹn beta đơn độc gây tăng huyết áp nghịch thường R ối LOẠN NHỊP TIM Đánh giá biến chứng Rốì loạn nhịp tim xảy với thuốc độc chất khác (Bảng 22-2) Rối loạn nhịp tim hậu thiếu oxy, toan chuyển hoá, rối loạn điện giải tăng hạ kali máu, hạ calci máu phơi nhiễm liên tục với dung môi có clo dùng liều chloral hydrate Điều trị Rôì loạn nhịp tim thường thiếu oxy rốì loạn điện giải, th ế cần phải phát điều trị kịp thời tình trạng Dùng lidocain liều chông loạn nhịp thông thường trường hợp rối loạn nhịp th ấ t kéo dài Thận trọng: trán h dùng nhóm la (quinidin, procainamid, disopyramid), thuốc làm nặng rối loạn nhịp tim thuốc 1546 chôĩig trầm cảm ba vòng, thuôc chẹn kênh calci chẹn kênh beta Dùng natri bicarbonat 50-100 meq tiêm tĩnh mạch trường hợp nhịp tim nhanh mà phức hợp QRS giãn rộng dủng liều thuốc chông trầm cảm ba vòng (hoặc quinidin thuốc nhóm la khác) (xem phần ngộ độc thuốc chông trầm cảm ba vòng) Dủng propranolol esmolol (xem liều lượng phần tăng huyết áp) đốì với nhịp tim nhanh dung môi có clo, chloral hydrat thuốc giông th ần kinh giao cảm B ản g 22-2 N hữ n g đ ộc ch ấ t h o ặ c th u ố c th n g gây rố i lo n n h ịp tim Rối loạn nhịp tim Nhịp chậm xoang Nguyên nhân thường gặp Thuốc chẹn ị3 , verapamil, phospho hữu cơ, glycosid digitalis, thuốc phiện, clonidin, thuốc an thần gây ngủ Block nhĩ - thất Thuốc chẹn p, glycosid digitalis, thuốc chẹn kênh calci, lithium, thuốc chống trầm cảm ba vòng Nhịp nhanh xoang Theophyllin, caffein, cocain, amphetamin, phencyclidin, thuốc kích th ích ^ (như albuterol), sắt.kháng cholinergic thuốc chống trầm cảm ba vòng, kháng histamin Phức hợp QRS giãn rộng Các thuốc chống trầm cảm ba vòng, quinidin thuốc chống loạn nhịp tim nhóm la, thuốc chống loạn nhịp tim nhóm lc, phenothiazin, kali (tăng kali máu) CO GIẬT Đánh giá biến chứng Nhiều thuốc chất độc gây co giật, bao gồm amphetamin, kháng histam in, long não, cocain, isoniazid, lindan, phencyclidin (PCP), phenothiazin, theophyllin, thuốc chông trầm cảm ba vòng Co giật do: thiếu oxy, hạ đường huyết, hạ natri huyết, hạ calci huyết, sau bỏ rượu thuốc an thần gây ngủ, chấn thương đầu, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, động kinh tự phát Co giật kéo dài tái diễn thường dẫn tới thỉếu oxy, toan chuyển hoá, tăng thân nhiệt tiêu vân T99- CĐ YHH0 1547 Đ iề u trị Dùng diazepam, 5-10mg tiêm tĩnh m ạch vòng 2-3 phút, lorazepam 2-3mg tiêm tĩnh mạch Nếu không lây đường tĩnh mạch dùng midazolam 5-10mg tiêm bắp Nếu co giật tiếp tục, dùng phenobarbital 15-20mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm 30 phút; phenytoin 15 mg/kg tiêm tĩnh mạch chậm 30 phút (tô"c độ truyền đa 50mg/phút); thuôc đủng với cần thiết Dùng liều trì nghi ngờ ngộ độc kéo dài 18-24 Co giật số thuôc chất độc cần thuốc giải độc điều trị đặc hiệu khác (trình bày bảng 22-4) B ản g 22-3 Co g iậ t c h ấ t độc th u ổ c c ần đ iề u tr ị đ ặ c h iệ u (liều lượng xem bài) Các điều trị Độc châ't th u ô c Isoniazid (INH) Dùng pyridoxin Lithium Có thể cần lọc máu Các phosphat hữu Dùng pralidoxin (2-PAM) vả atropin Strychnin Co giật thực co qua trung gian tuỷ sống Thường cần gây liệt thần kinh Theophyllin Co giật cần lọc máu truyền máu qua than hoạt Thuốc chống trầm cảm ba vòng Tăng thân nhiệt ngộ độc tim biến chứng hay gặp co giật tái diễn Dùng thuốc chẹn thần kinh gây liệt sớm làm giảm tăng hoạt động TĂNG THÂN NHIỆT Đánh giá biến chứng Tăng thân nhiệt ngộ độc số' thuốc amphetamin, atropin thuốc kháng tiết cholin khác, cocain, dinitrophenol pentachlorophenol, phencycnidin (PCP), salicylat, strychnin, thuốc chống trầm cảm ba vòng loại thuốc khác Dùng thuốc ức chế gắn trở lại serotonin (fluoxetin, paroxetin, sertralin) bệnh nhân dùng thuốc ức chế monoamin oxidase, gây kích động, tăng hoạt động tăng thân nhiệt Haloperidol thuốc ức chế tâm thần khác gây co cứng tăng thân nhiệt (hội chứng an thần kinh ác tính) 1548 Tăng thân nhiệt biến chứng có nguy đe doạ tính mạng nhanh Tăng thân nhiệt nặng (nhiệt độ 40-41°C) gây tổn thương não suy đa phủ tạng nhanh, bao gồm: tiêu vân, suy thận bệnh lý đông máu (xem chương 21) Điểu trị Điều trị tăng thân nhiệt cách nhanh chóng cởi bỏ tất quần áo, xịt nước âm ấm quạt cho bệnh nhân Nếu 30-60 phút kết co cứng nhiều tăng hoạt động gây liệt thần kinh pancuronium 0,lmg/kg tiêm tĩnh mạch thuốc chẹn thần kinh làm không khử cực khác Ngay sau gây liệt cơ, phải đặt nội khí quản cho bệnh nhân thở máy Khi không thấy hoạt động co giật nghĩa hoạt động co giật não hết^vì điều cần phải xác định điện não đồ Trong trường hợp tăng thân nhiệt co cứng (như tăng thân nhiệt ác tính) không đáp ứng với thuốc chẹn thần kinh cơ, dùng dantrolen (25mg/kg tiêm tĩnh mạch) Đôi với hội chứng an thần kinh ác tính khuyến cáo dùng bromocriptin 2,5-7,5mg uống hàng ngày THUỐC GIẢI ĐỘC VÀ CÁCH ĐIỀU TRỊ KHÁC THUỐC GIẢI ĐỘC Dùng thuốc giải độc (nếu có) có chẩn đoán xác định đốỉ với chất đặc hiệu (bảng 22-4) Chính thân chất giải độc có tác dụng phụ nguy hiểm Chỉ định liều dùng chất giải độc đặc hiệu trình bày phần độc chất đặc hiệu (cũng xem bảng 22-5) LOẠI Bỏ CHẤT ĐỘC KHỎI DA Vì châdLđệe^ăn mòn gây tổn thương da mắt nhanh cần nhanh chong loại bỏ chất độc Ngoài nhiều chất độc hấp thu dễ dàng qua da hấp thu toàn thân ngăn ngừa thao tác nhanh Dùng nhiều nước âm ấm nước muối rửa vùng da tiếp xúc với chất độc Rửa kỹ vùng sau tai, kẽ móng nếp gấp da Đối với chất dầu (như thuốc trừ sinh vật hại) phải rửa tốì thiểu lần xà phòng dầu gội đầu, sử dụng dung dịch dung môi loại bỏ chất độc đặc hiệu (như rượu) Trong số trường hợp dung dịch làm tăng hấp thụ 1549 B ả n g 22-4 M ột số c h ấ t có th u ố c g iả i đ ộ c đ ặ c h iệ u Tên châYđộc ĩ h u ố c giải độc đặc hiệu Acetaminophen Acetylcystein Kháng cholinergic (như atropin) Physostiqmin Kháng cholinesterase (thuốc trừ sinh vật hại loại Atropin vả pralidoyim (2-PAM) phospho hữu cơ) Benzodiazepin Flumazenil Carbon monoxid Oxy Cyanid Natri nitrít, natri thiosulfat Glycosid digitalis Kháng thể Fab đặc hiệu với digoxin Kim loại nặng (như chì, thuỷ ngân, sắt vả asen) Tác nhân tạo chelat đặc hiệu Isoniazid Pyridoxin (vitamin B6) Methanol, ethylen glycol Ethanol (ethyl alcohol), fomepizol (4-MP) Thuốc phiện Naloxon Nọc rắn Kháng huyết nọc rắn đặc hiệu Xem định liều dùng bải B ản g 22-5 T h í d ụ n h ữ n g th u ố c g iả i đ ộ c k h ô n g có tá c đ ụ n g h o ặ c g ây n g u y h iể m Âp dụ ng Tên “ th u ố c g iả i đ ộ c ” Ampnetamin, caffein noạc aoxapram Đe kích tmcn knong đặc hiệu B iến ng Rối loạn nhịp tim, co giạt dùng liều thuốc ngủ Dầu vô Khi uống phải sản phẩm chưng cất Viêm phổi hít phải chất dầu từ dầu mỏ Physostigmỉn Để kích thích không đặc hiệu Nhịp tim chậm, vô tâm thu, co giặt dùng liều diazepam, dùng thuốc chống trầm cảm ba vòng “Thuốc, giải độc dùng khắp giới” Hấp phụ ruột phí thời gian (bánh mì nướng cháy, chè) Giấm acid yếu khác Không có tác dụng, hít vào phổi, Trung hoà bỏng chất kiềm Không có tác dụng, làm tổn thương nặng 1Được phép trích Saunders CE, Ho MT từ Curent Emergency Diagnosis and Treatm ent 4th ed Appleton & Lanqe, 1992), 1550 Chậm phát triển tâm thần hình thái hay gặp hội chứng dị tậ t bẩm sin h có trù n g hợp với th iế u h ụ t p h t triể n h ệ th ầ n k in h tru n g ương Tuy nhiên, nguyên nhân chậm phát triển trí tuệ hay gặp n hất lại liên quan đến vài tác động toàn thân Hội chứng NST X dễ đứt đoạn chỗ trông vị tr í dễ gãy, rõ n h ất đoạn cuối nhánh dài NST X, xảy 1/2000 nam nguyên nhân gây chậm phát triển trí tuệ nam giới đứng hàng thứ hai sau hội chứng down Sự bất thường di truyền từ mẹ có dị hợp tử X dễ đứt, nhiều phụ nữ mang gen có trí tuệ hoàn toàn bình thường, số bị chậm phát triển Vì vậy, người chậm phát triển trí tuệ không rõ nguyên nhân cần nghiên cứu cách phân tích NST, đặc biệt ý vào sai lạc Nếu bắt buộc dùng kỹ th u ậ t đặc biệt này, yêụ cầu xét nghiệm phải ghi rõ cần tìm vị trí đứt đoạn Chỉ biết bất thường biệt hoá giới tính làm sáng tỏ giới tính m ặt di truyền bệnh nhân Liệu pháp hormon phẫu th u ật tạo hình phạm vi xác định kiểu hình giới tính, giới tính di truyền quy định NST giới tính Ví dụ dễ hiểu phân đôi giới tín h k iể u gen giới tín h k iể u h ìn h h ộ i c h ứ n g n ữ h o tin h h o àn , NST 48 XY YÌ thiếu protein thụ thể testosterol (đặc trưng gen NST Y) nên biểu kiểu hình bên hoàn toàn nữ giới Chậm không phát triển đặc điểm sinh dục thứ phát xảy h ộ i c h ứ n g T u r n e r (nguyên nhân hay gặp dạng lệch bội lẻ, YÍ dụ thiếu NST X, 45, X ), hội chứng Klinefelter (kiểu gen hay gặp 47 XXY) sai lạc NST gặp khác Chiều cao đặc tính kiểu hình bền vững liên quan với việc có thêm NST Y (kiểu nhân-47, XXY); hầu hết nam giới có sai lạc NST dạng sông bình thường thân chiều cao nam giới định để phân tích NST Tuy nhiên, sô' chứng cho thấy tỉ lệ gặp khó khăn học tập tăng liên quan với sai lạc nậy Hơn nữa, h ộ i c h ứ n g K lin e fe lte r thường gây cao, có rối loạn hành vi, học tập thói quen lưỡng giới Vì kết hợp rối loạn hành vi học tập chiều cao tăng bất thường nam giới cần quan tâm phân tích di truyền học tế bào Như thảo luận đây, hầu hết khôi u liên quan với sai lạc NST, sô" có tính đặc hiệu cao với ác tính n h ất định Phân tích 1626 di truyền học tế bào mô khôi u trợ giúp cho chẩn đoán, tiên lượng điều trị Khi người phát có chuyển vị NST - cân không gây triệu chứng hay m ất cân bằng, gây hội chứng - bác sĩ nên xem xét đến tầm quan trọng việc xác định nguồn gốc chuyển vị Nếu người mắc bệnh phả hệ di truyền (đầu hệ) đứa trẻ bô' mẹ muôn sinh bô" mẹ nên nghiên cứu di truyền học tế bào Các bác sĩ chăm sóc sức khoẻ ban đầu nhà tư vấn nên theo dõi di truyền gia đình đến mức vấn đề tác động y học đạo đức pháp luật chưa có lời giải đáp Chắc chắn cần tư vấn cho đầu hệ (nếu người lớn) cha mẹ đầu hệ cần thảo luận nguy tiềm tàng người thân Bác sĩ nên ghi nhận sách báo y học lẫn trao đổi, việc công khai liệu liên quan đến dòng họ cần dấu tên Không có khả sinh thai sảy thai liên tiếp vấn đề đáng buồn làm nản lòng cặp vợ chồng mắc bệnh bác sĩ họ Những tiến đáng quan tâm nhận thức phụ khoa tiết niệu học vô sinh mang lại lợi ích cho nhiều cặp vợ chồng Tuy vậy, sai lạc NST vấn đề quan trọng y học sinh sản phân tích di truyền học tế bào nên làm sô' giai đoạn xét nghiệm toàn diện Vô sinh có th ể hội chứng T urner hội chứng Klinefelter; biểu kiểu hình rấ t khó nhận biết, đặc biệt sai lạc NST thể khảm Bất kỳ sẩy thai tự nhiên giai đoạn sớm có khả lệch bội thể thai Sự tái phát chuyển vị NST cha mẹ tác động đến kiểu nhân thai nhi gây m ất cân DI TRUYỀN HỌC HÓA SỈNH Di truyền học hoá sinh nói đến thiếu hụ t men mà đến protein chức bao gổm thụ thể trình điều hoà, cấu trúc ngoại bào khung tế bào Chức chủ yếu phòng thí nghiệm di truyền hoá sinh xác định có protein này, đánh giá đặc tính, chất lượng protein xác định hiệu protein in vitro Yếu tô" giúp bác sĩ (1) để chẩn đoán lâm sàng nghi ngờ (2) để chắn mẫu thích hợp giữ lại chuyển đến phồng thí nghiệm cách kịp thời T104- CĐ YHHĐ 1627 Chỉ định xét nghiệm hoá sinh học Một sô" khuyết tậ t bẩm sinh phổ biến dân số ví dụ bệnh nhiễm sắc tô" sắt mô, thiếu thụ thể lipoprotein tỉ trọng thấp bệnh xơ nang (bảng 23-3) Những bệnh khác gặp toàn dân số lại hay gặp sô" nhóm sắc tộc bệnh Tay-Sachs người Do thái Ashkenazic, bệnh t ế bào hình liềm người Mỹ gốc Phi bệnh th iế u m áu vùng biển (Thalassemia) nhóm dân số xung quanh vùng Địa Trung Hải Châu Á Nhiều bệnh di truyền gen lặn NST thường tần suất dị hợp tử cao gấp nhiều lần so với bệnh có biểu đầy đủ Sàng lọc phát người mang gen lặn có hiệu tho ả mãn sô" yêu cầu sau (xem bảng 23-4) Ví dụ, tấ t bang Hoa Kỳ quận Columbia yêu cầu sàng lọc phát bệnh phenylceton niệu bệnh chuyển hoá hay gặp khác cho trẻ sinh Các chương trình có hiệu chí với bệnh gặp, bệnh phenylceton niệu, xảy với tỷ lệ 1/ 11.000 trẻ sinh Đáng tiếc tấ t bệnh (xem bảng 23-4) sàng lọc bang Hơn nữa, tuân thủ khác nhiều chương trình sau xét nghiệm chẩn đoán, xử lý dẫn sô" trường hợp không phủ hợp Những trẻ dễ bị bỏ sót trẻ sinh nhà trẻ xuất viện trước ăn sữa thức ăn thay sữa Trong sô" trường hợp, cha mẹ trẻ từ chối làm xét nghiệm cho Sử dụng labo di truyền hoá sinh cho mục đích khác việc sàng lọc phải chứng minh cần liệu để làm sở cho chẩn đoán bệnh đặc hiệu loại bệnh liên quan Khả bị hạn chế hiểu biết, nhiệt tình bác sĩ chăm sóc sức khoẻ ban đầu nhà tư vấn sẵn lòng bệnh nhân gia đình để theo đuổi chẩn đoán làm m ẫ u xét nghiệm cần có phòng xét nghiệm để xét ng h iệm mẫu Mặc dủ nhiều khuyết tậ t bẩm sinh rấ t khó phát không phát được, có số tình trạng lâm sàng khuyết tậ t bẩm sinh phần chẩn đoán phân biệt Tính tức thời thử nghiệm định làm khác phụ thuộc vào độ trầm trọng bệnh điều trị có Bảng 23“5 nêu biểu lâm sàng đa dạng Khả mắc bệnh chuyển hoá cấp tính trẻ sơ sinh đinh quan trọng nhất, việc kịp thời chẩn đoán điều trị thường tạo nên khác biệt sông chết Các đặc tính lâm sàng không đặc hiệu trẻ sơ sinh biểu đáp ứng với hậu chuyển hoá nặng Thầy thuốc cần phải hệ thông bao quát khám đứa trẻ 1628 B ản g 23-3 B iể u h iệ n k h u y ết tậ t bẩm sin h Phân loại khuyết tật chung Vi dụ Sự di truyền1 Khiếm khuyết hoá sinh Bệnh acid amin Phenylceton niệu Phenylalanin hydroxylase AR Mô liên kết Bệnh tạo xương bất toàn typ II Procollagen a1 (1) a2 (1) AD Bệnh ứ gangliosid Bệnh Tay-Sachs Hexosaminidase A AR Bệnh tích írữ glycogen Typ Glucose-6 - phosphatase AR Chức miễn dịch Bệnh u hạt mạn tính Cytochrom b, chuỗi p XL Chuyển hoá lipid Bệnh tăng cholesterol huyết Thụ thể LDL AD gia đình Bệnh mucopolysaccharid MPS II (hội chứng Hunter) Iduronat sulfatase XL Loạn Cơn cấp tính Porphobilinogen deaminase AD Bệnh xơ nang tụy Chất điều hoà dẫn íruỵền qua AR chuyển hoá porphyrin Rối loạn chuyển vận màng CF 1AR: di truyền lặn NST thường; AD: di truyền trội NST thường; XL: di truyền lặn NST X B ả n g 23 -4 M ột số y ê u cầ u cho sà n g lọc có h iệ u q uả rố i ỉoạn ch u y ể n hoá b ẩm sinh Bệnh gây hậu nghiệm trọng có khả gây hậu nghiêm trọng Hiểu rõ tiền sử tự nhiên bệnh sẵn sàng điều trị có hỉêu qủa tuỳ thuộc vào chẩn đoán sớm để đạt kết tối ưu Tỷ lệ mắc bệnh đủ cao để làm xét nghiệm Xét nghiệm sảng lọc cần có độ nhạy (tỉ lệ âm tính giả thấp) độ đặc hiệu (tỷ lệ dương tính giả thấp) thích hợp Xét nghiệm sàng lọc cần có sẵn để đánh giá nguy vả sử dụng cho toàn thể dân chúng Cần cung cấp hệ thống thích hợp để theo dôi kết dương tính Phân tích lợi ích chi phí kinh tế cần thuận tiện cho sàng lọc điều trị 1629 Bảng 23-5» Cách biểu h iện khuyết tậ t chuyển hoá bẩm sinh Ví dụ B iểu h iện diễ n biến bệnh Bệnh chuyển hoá Gấp trẻ sơ sinh Galactose huyết, rối loạn chu trình urê Bệnh mạn tính tiến triển Phenyllceton niệu, nhược giáp Bệnh mạn tính có tiến triển âm thầm, dai dẳng Bệnh Tay-Sachs Bệnh gây bất thường cấu trúc Loạn sản xương, hội chứng Marfan Rối loạn chuyển vận Cystin niệu, thiếu hụt lactase Các rối loạn định tính nhạy cảm Thiếu thụ thể LDL, vô gamma globulin huyết Rối loạn cách hồi Hầu hết rối loạn chuyển hoá porphyrin, thiếu G6PD Bệnh gây thiếu máu Thiếu pyruvat kinase, chứng hồng cầu hình cầu di truyền Rối ỉoạn gây rối loạn nội môi Ưa chảy máu A vả B, bệnh Von W illebrand Rối loạn bẩm sinh khả phục hồỉ Nữ hoá tinh hoàn Rối loạn với biểu hay thay đổi Giả nhược cận giáp, thoái hoá dạng bột di truyền Khuyết tật bẩm sinh biểu lâm sảng Pentose niệu, histidin huyết PHÂN TÍCH ÂDN Việc xem x é t trự c tiếp acid nucleic th n g gọi “di tru y ề n học p h â n tử ” chẩn đoán ADN ngày chiếm vai trò ưu th ế sô" lĩnh vực lâm sà n g bao gồm un g bướu học, b ện h n h iễm trù n g , p h p y n g h iên cứu chung sinh bệnh học Tác động chẩn đoán bệnh di tru y ề n K hi m ột gen đặc b iệt r a có k k h u y ế t tro n g tìn h trạ n g đó, b ả n c h ấ t đột biến có th ể xác đ ịnh b ằn g chuỗi nucleotid so sá n h cách xếp với alen bình thường Sau nhiều kỹ th u ậ t áp dụng để xác định xem đột biến có bệnh nhân mắc bệnh tương tự hay không Tính không đồng m ặt di truyền mở rộng đến mức phần lớn bệnh di truyền có liên quan với n h iề u đột biến vị trí nhiều vị trí tạo kiểu hình giông Đột biến không 13 gen khác gây viêm võng mạc sắc tô" thay đổi gen gây bệnh tim phì đại có tính chất gia đình Điều khiến chẩn đoán ADN cúa bệnh nhân việc sàng lọc tìm người có khiếm khuyết gen đặc hiệu thêm phức tạp 1630 Một sô" bệnh có liên quan với vài đột biến với đột biến có tỷ lệ cao Ví dụ bệnh tế bào hình liềm, do' biến đổi tương tự glutam at valin vị trí globulin (3 thay th ế thay đổi m ột rm cleotid tạ i codon th ứ gen m ã hoá cho globulin b eta N hư ng kiểu đồng dạng loại trừ Trong xơ nang tuỵ, có khoảng 70% dị hợp tử có m ất đoạn nucleotỉd, gây m ất phenylalanin dư từ protein vận chuyển chlorid; nhiên, có 30% sô" đột biến protein khác (trên 300 phát hiện), xét nghiệm sàng lọc đơn giản để phát tấ t số người mang gen bệnh xơ nang tuỵ Tổng kết tình trạng kỹ th u ật phân tích ADN đăng tải thường xuyên y văn Nghiên cứu phản ứng chuỗi polymerase (PCR) cách mạng hoá nhiều lĩnh vực sinh học phân tử nhiều trường hợp, việc chẩn đoán ADN p h ả i đủng kỹ th u ật Nếu biết chuỗi 10 - 20 nucleotid đoạn cuối vùng ADN quan trọng (như đoạn gen), sau tổng' hợp bổ sung mồi cho chuỗi Khi chí lượng ADN rấ t nhỏ bệnh nhân (ví dụ, vài bạch cầu, tế bào niêm mạc miệng hành sợi tóc) kết hợp với mồi phản ứng hỗn hợp để chép ADN, sau thực vài tá chu trình - vùng ADN mồi nhân lên theo hàm mũ Ví dụ, nhiễm HIV giai đoạn sớm phát sau khuyếch đại PCR gen virus Chỉ định chẩn đỡán ADN Yêu cầu b ả n việc sử dụng acid nucleic tro n g ch ẩn đoán b ện h di truyền có probe (bộ dò) để tìm gen có vấn đề Bộ dò phần gen thực, đoạn gần với gen vài nucleotid tạ i chỗ đột biến th ự c Bộ dò n y g ần với đột biến th ự c th ụ , thông tin thu xác có hiệu Chẩn đoán ADN gồm hai biện pháp chung (1) phát trực tiếp đột biến (2) kết hợp với phân tích, theo đó, hữu đệt biến suy nhờ chất dò chuỗi ADN cách xa đột biến Trong phương pháp nhất, dò di chuyển xa từ đột biến này, hội cho tá i tổ hợp p h â n chia chuỗi việc diễn giải liệu nhầm lẫn tăng lên Một sô" bệnh phát trực tiếp nêu bảng 23-6 Những bệnh chẩn đoán gián tiếp nêu ra, số bệnh gia tăng, việc chẩn đoán có cải tiến đáng mừng cách phát trực tiếp chất phân tử đột biến làm sáng tỏ 1631 Chẩn đoán ADN ứng dụng thường xuyên phát tiền triệu bệnh nhân vởi bệnh phụ thuộc vào tuổi bệnh Huntington bệnh thận đa nang người trưởng thành sàng lọc tìm kiếm người mang gen bệnh di truyền lặn NST thường xơ nang tuỵ thiếu máu vùng biển, sàng lọc phụ nữ tìm bệnh liên quan đến NST X loạn dưỡng Duchenne ưa chảy máu A B chẩn đoán trước sinh (xem bảng đây) Vào thời điểm chưa xác định tất định Tuy nhiên, người chăm sóc sức khoẻ ban đầu bác sĩ chuyên khoa cần nhận thức đầy đủ vấn đề sắc tộc, xã hội, pháp luật, thể, đạo đức học tồn chưa giải Ví dụ, sô" bệnh di truyền nhạy cảm xác định (như bệnh Alzheimer, bệnh nhiễm sắc tô" sắt mô, bệnh Huntington nhiều dạng ung thư) chưa có liệu pháp điều trị hiệu vào thời điểm Đối với bệnh tương tự, nhà cung cấp bảo hiểm y tế bảo hiểm tính mạng quan tâm đặc biệt đến việc nhận biết khách hàng bị có nguy cao bị bệnh Một số' bang có luật pháp hành để bảo vệ người xác định có nhiều yếu tô" nguy di truyền (bảng 23-6) B ản g 23-6 Các dò ADN ch ọ n lọ c v i n h ữ n g áp d ụ n g ch ẩ n đoán h iệ n h n h Bệnh Bộ dò gen ứng dụng chẩn đoán Bệnh tế bào hình liềm Sàng lọc trước sinh Bệnh thiếu máu vùng biển beta Sàng lọc trước sinh Thiếu máu vùng biển alpha Sàng lọc trước sinh Bệnh thận đa nang Sàng lọc trước sinh, tiền ỉriệu Yếu tố VIII Ưa chảy máu A Sàng lọc trước sinh, phát người mang bệnh Dystrophin Loạn dưỡng Duchenne Sàng lọc tiền triệu, trước sinh phát người mang bệnh O) - AP Thiếu hụt d i Antiprotease Sàng lọc trước sinh Phe hydroxylase Bệnh phenylceton niệu Sàng lọc trước sinh CFTR Xơ nang tụy Phát người mang bệnh, sàng lọc tiền triệu trước sinh Trinucleotid nhắc lại (CAG) huntingtin Bệnh Huntington Sàng lọc tiền triệu, trước sinh Hormon tăng trưởng Thiếu hụt hormon tăng trưởng Sàng lọc trước sinh, phát người mang bệnh chẩn đoán sớm HLA-H Bệnh nhiễm sắc tố sắt mô Sàng lọc tiền triệu, trước sinh p-Globulin a-Globulin 1632 Cung ứng châ't liệu chẩn đoán ADN Các tế bào lympho nguồn sẵn có ADN; 10 ml máu toàn phần thu 0,5 mg ADN, đủ cho tá phân tích dựa vào lai, kỹ th u ật sô" cần ỊLig Nếu phân tích nhằm vào đột biến đặc trưng (như nghiên cứu gia đình, đánh giá biến đổi đặc hiệu nucleotid) Phân tích PCR thường xuyên thực lượng ADN cần thiết thực cực nhỏ - vài hành tóc tinh trùng đủ Một bị tách ra, mẫu ADN phân chia thành ước sô" đông lạnh Để thay thế, lympho bào bị chuyển dạng nhờ virus thành nguyên bào lympho, tế bào trở nên bất diệt đông lạnh cần ADN, chúng tan giá nhân lên, phân chia ADN chúng Các mẫu bảo quản cung cấp hội kiểm tra kiểu gen người thời gian dài sau người chết Đây tiến quan trọng mà nhiêu trung tâm di truyền học lâm sàng ngân hàng lưu giữ ADN bệnh nhân người th â n củ a họ th ậ m chí n h ứ n g m ấ u n y không th ể dùng Những mẫu xét nghiệm vô giá với người thân bệnh nhân khác cần đánh giá sau ADN sô" trường hợp trở nên đáng tin cậy báo cáo y khoa tìm dễ dàng Máu để phân lập ADN trộn chất chông đông máu EDTA (ông đầu tím); máu nuôi cấy nguyên bào lympho pha với heparin (ống đầu xanh), làm đông lạnh Mẩu xét nghiệm để tách ADN bảo quản vận chuyển nhiệt độ phòng qua khoảng vài ngày Nuôi cấy nguyên bào lympho làm vòng 48 giờ, việc vận chuyển nhanh chóng cần thiết ADN bào thai phân lập từ tế bào màng 01 , từ tế bào nuôi lấy từ mẫu nhung mao màng đệm tử tế bào phát triển nuôi cấy Các mẫu xét nghiệm cần xử lý vận chuyển bưu kiện qua đêm mà không cần làm đông lạnh CHẨN ĐOÁN TRƯỚC KHI SINH Có thể chẩn đoán bào thai tử cung trước khoảng ba tháng thứ nhì thai kỳ, hàng trăm bệnh di truyền, sai lạc NST nhiều dị tậ t bẩm sinh không di truyền Bước đầu chẩn đoán trước sinh 1633 thực cặp vợ chổng muôn có thai, thầy thuôc chăm sóc sức khoẻ ban đầu thầy thuốc sản khoa nghĩ cần thiết Khoảng gần nửa sô" phụ nữ 35 tuổi trở lên yêu cầu làm xét nghiệm trước sinh Các kỹ thuật dùng chẩn đoán trước sinh Chẩn đoán trước sinh phụ thuộc vào khả xét nghiệm bào thai trực tiếp (lấy mẫu máu thai nhi? soi thai), gián tiếp (phân tích dịch ối, tế bào màng ối, tế bào nuôi, siêu âm) xét nghiệm từ xa (phân tích huyết mẹ) Một số kỹ thuật tho ả mãn yêu cầu sàng lọc (hình 23-4) dùng cho tấ t phụ nữ có thai, kỹ th u ật khác mang lại nguy dùng trường hợp đặc biệt Một sô" trung tâm triển khai chẩn đoán trước phôi làm tể tế bào đơn lấy từ túi phôi có - tế bào, tế bào nuôi cấy sau thụ tinh ông nghiệm không phát triển có hại tương lai NST tế bào nghiên cứu FISH gen PCR Một phương pháp khác, có tiềm lớn phân lập tế bào cúa thai nhi lưu hành với số lượng rấ t nhỏ vòng tuần hoàn mẹ Sàng lọc siêu âm thai kỹ th u ật an toàn, không gây chảy máu chẩn đoán dị tậ t lớn xương dị tậ t khuyết xương có liên quan tới bệnh đặc hiệu Một số bác sĩ sản khoa thương siêu âm thai nhi lần tuần thứ 12 20 thai kỳ Các kỹ th u ật chẩn đoán trước sinh khác soi thai, chụp X quang thai chụp màng 01 thủ thuật hay gây chảy máu nguy cho mẹ thai Chứng chĩ định nghi ngờ nguy bất thường cao phát phương pháp khác Tất kỹ th u ật di truyền tế bào sinh hoá phân tích ADN nói áp dụng mẫu lấy từ bào thai Ngoài chẩn đoán sàng lọc với alpha-fetoprotein huyết người mẹ để phát khuyết tậ t ống thần kinh, phân tích NST bào thai xét nghiệm thường làm Phân tích NST làm tế bào màng ối tế bào nuôi nuôi cấy phân tích trực tiếp tế bào nuôi qua gián phân Các tế bào dịch 01 chủ yếu có nguồn gốc từ hệ tiết niệu thai nhi Thủ th u ậ t chọc màng ối qua bụng thực tuần thai thứ 16 - 18 cho phép phân tích mẫu trả kết đưa định sinh nở không vội vá Thời gian từ lấy mẫu tới đọc kết cuối củng kiểu nhân rú t xuống trung bình từ 10 - 14 ngày phương pháp tự động rú t 1634 ngắn thời gian Lấy mẫu nhung mao, màng đệm (chorionicvillusCVS) đôi với tế bào nuổi thương làm tuần thứ 10 - 11 Nếu ĨĨ1 Ổ phân tích trực tiếp, kết phân tích di truyền tế bào có vài Tuy nhiên chất lượng kiểu nhân không tế bào nuôi cấy đa sô" labo thường nuôi tế bào kiểm tra lại bất thường nghi ngờ Tiến GVS có kết giai đoạn sớm trình mang thai, th ế việc đình thai nghén xảy sớm biến chứng sản khoa đình thai nghén Nguy cuả CVS nhiều cao chọc màng 01 mặc dủ hai thủ th u ật tương đối an toàn Khoảng 0,5 - 1% phụ nữ bị sảy thai biến chứng CVS, so với 1/300 trường hợp sảy thai chọc màng ối qua bụng Con sô" thấp - bổ sung thêm vào - - 3% tỷ lệ sảy thai tự nhiên hết ba tháng đầu thai kỳ Chỉ định chẩn đoán trước sinh Chỉ định chẩn đoán trước sinh liệt kê bảng 23 - B ản g 23 - Chỉ đ in h cho ch ẩ n đ oán trư c sin h C hỉ đ in h Tuổi mẹ > 35 tuổi có thai, trước bị sai lạc nhiễm sắc thể, bào thai chậm phát triển tử cung Rối loạn sinh hoá Dị tật bẩm sinh Chẩn đoán sàng lọc khuyết tật Phương pháp Di truyền tế bảo (chọc màng ối, lấy mẫu nhung mao màng đệm) Xét nghiệm protein, chẩn đoán ADN Chụp âm vang Chẩn đoán ba huyết mẹ, chụp âm vang ống thần kinh vả tam thể Phần lớn nghiên cứu thực người mẹ lớn tuổi không phát sai lạc nhiễm sắc thể cặp vợ chồng đảm bảo điều Tuy nhiên, cần nhấn mạnh nguy trung bình sinh đứa trẻ dị tậ t lúc sinh dị tậ t thể chất rối loạn chuyển hoá bẩm sinh khoảng 3% nguy tăng theo tuổi bô" mẹ chúng Thông thường xét nghiệm nhiễm sắc thể làm giảm thiểu nguy M ặt khác, trừ định khác thức hiện, thường phát hầu hết dị tậ t bẩm sinh (dị tậ t ông thần kinh ngoại lệ) Những người dự định có thai yêu cầu chẩn đoán sàng lọc đột biến thường gặp gen CFTR gây bệnh xơ nang Nếu hai vợ chồng mang gen chẩn đoán trước sinh lựa chọn với họ 1635 Một tiền sử sai lạc di truyền tế bào trọng khuyết tậ t nhiễm sắc thể bô" mẹ, tiền sử gia đình có khuyết tậ t nhiễm sắc thể đứa lần có thai trước có khuyết tậ t nhiễm sắc thể có không xác định Các yếu tô" làm cho sô" cặp nhậy cảm với giai đoạn nhắc lại tượng lệch bội thể chưa rõ xét nghiệm trước sinh thường qui đảm bảo phát thấy khuyết tật Dĩ nhiên, phân tích di truyền tế bào thai cho biết nhiễm sắc thể giới tính Một sô" cặp vợ chồng không muôn biết trước giới tính đứa trẻ, người đưa kết lại luôn đưa vấn đề M ặt khác số' cặp vợ chồng muôn biết giới tính thai nhi dự định phá thai giới tính họ không thích Thực tế không trung tâm Mỹ coi việc chọn lựa giới tính định thích hợp cho việc chẩn đoán trước sinh Nồng độ fetoprotein huyết mẹ thay đổi theo tuổi thai, với tình trạng sức khoẻ mẹ bất thường thai Nếu hai yếu tô" đầu kiểm soát tốt, dủng xét nghiệm để cung cấp thông tin thai Nông độ thể bội SÔI cuả giá trị trung bình tuổi thai riêng biệt Nổng độ cao mức bình thường liên quan đến khuyết tậ t hở ống thần kinh (điều kiện để xét nghiệm thực hiện), chết thai doạ sảy, tậ t nứt bụng bệnh thận bẩm sinh Nồng độ rấ t cao đặc trưng cho bất thường cúa thai Nồng độ cao gấp ba lần nồng độ trung bình nguy bị thoát vị màng tuỷ - tuỷ sống tậ t không não tăng 20 lần Nồng độ anpha - fetoprotein thấp huyết mẹ liên quan tới tượng tam thể thai, đặc biệt hội chứng Down; lí môi liên hệ chưa rõ Hai phân tích bổ sung huyết mẹ HCG (human chorionic gonadotropin) uE3 (unconjugated estriol) để xét nghiệm anpha - fetoprotein (đưa ba chẩn đoán sàng lọc) tăng gấp vài lần khả phát thai có tam th ể 21 tam thể 18 Trong ba chẩn đoán sàng lọc ba lần ba tháng thứ hai có th ể thứ n h ất cải thiện độ nhạy độ đặc hiệu phát th tam thể, tấ t kết dương tính cần theo dối chọc m àng ôi qua bụng để khẳng định BƯỚU TÂN SINH: PHÂN TÍCH NH1EM s a c t h e v ADN Các nghiên cứu nhiễm sắc thể acid nucleic ủng hộ cho giả thuyết Bôveri năm 1914 ung thư thay đổi chất liệu di truyền mức độ tế bào Hai loại gen phát thực chức biến đổi khôi u 1636 C ác gen tạ o k h ố i u (oncogene) phát sinh từ gen trước tồn bình thường (proto - oncogene) bị biến đổi yếu tô' virus virus Kết là, tế bào tổng hợp protein bình thường với sô" lượng không phù hợp protein bất thường cấu trúc chức Nhiều protein yếu tô" tăng trưởng tế bào thụ thể yếu tô' tăng trưởng Kết hoạt hoá oncogene không ức chế phân chia tế bào Sự đột biến làm hoạt hoá oncogene thực xuất tế bào thể thường không di truyền Mặc dù số oncogen thường dễ bị hoạt hoá khôi u n h ất định, nói chung đột biến giông tìm thấy bướu tân sinh phát sinh tế bào ĨĨ1 Ô khác C ác gen ức c h ế k h ố i u coi tương phản với oncogen Chức bình thường chúng tiêu diệt biến đổi, đột biến hai alen cần thiết để triệt tiêu chức quan trọng Alen đột biến gen tiêu diệt khôi u phát sinh tự phát, di truyền; đột biến trongcác alen khác "cú đánh thứ hai" thực tế phát sinh tự phát chế phân tử Các gen biểu tính đặc hiệu cúa khôi u nhiều đáng kể so với oncogen; nhiên mà vài đột biến đặc trưng tấ t yếu đôi với khổi; u phát sinh, không m ất chức tiêu diệt khôi u đơn độc đủ Rõ ràng, người thừa hưởng gen tiêu diệt khôi u đột biến có nguy tăng số tế bào nhạy cảm, thời điểm đời, chức gen bị m ất đi, Sự nhạy cảm di truyền (như đặc tính trội) theo kiểu trội nhiễm sắc thể thường Ví dụ đột biến alen vị trí p53 gây hội chứng Li " Fraumeni, hình thành u sarcom dạng u khác trước tuổi 45 hai giới th ế hệ tiếp sau Đột biến di truyền vị trí làm tăng nguy khôi u thứ hai phát triển sau dùng xạ trị ho trị liệu đốì với khôi u thứ nhất, cho thấy việc điều trị ban đầu gây “cú đánh thứ hai” vào vị trí p53 mô khác Tuy nhiên, di truyền đột biến p53 không chắn bị ung thư tuổi trẻ; cần tìm hiểu nhiều sinh bệnh học tạo u trước tư vấn di truyền dòng họ có tô" bẩm phân tử ung thư sáng tỏ BRCA1, gen gây ung thư vú ung thư buồng trứng phụ nữ lẩ ví dụ khác gen tiêu diệt khôi u Những phụ nữ thừa hưởng alen đột biến BRCA1 có trung bình 50 - 80% nguy đời bị ung thư vú tuổi trung bình phát khôi u 50 Nguy bị ung thư buồng trứng 15-20% 1637 Trong trường hợp lựa chọn, ADN bệnh nhân phân tích tìm hữu gen đột biến th ế đánh giá nguy phát triển thành khôi u Thí dụ u nguyên bào võng mạc, dạng u Wilm, ung thư vú ưng thư đại tràng mang tính gia đình Để minh hoạ phương pháp nhạy không gây chảy máu th ế nào, phân tích phân tìm diện đột biến gen tiêu diệt khôi'và điều diện adenocarcinoma đại tràng không phát lâm sàng Sự phân tích -nói chung chưa áp dụng - phụ thuộc vào khả phản ứng chuỗi polymerase để khuếch đại sô" lượng nhỏ ADN đột biến tế bào biểu mô rụng từ khôi u B ản g 23 - B* Các sai lạc n h iễ m sắc th ể gây k h ố i u r ắ n Khối u Sai lạc nh iễ m sắ c th ể u màng não Del(22)(q11)* u nguyên bào thần kinh Del(1)(p36) khuếch đại Carcinoma tế bào thận Del(3)(p14,2 - p25) chuyển vị vùng u Del(3) (q14,1) chuyển vị vùng nguyên bào võng mạc, sarcoma xương Carcinoma phổi tế bào nhỏ Del(3) (p14 - P23) u Wilms Del(11)(p15) * Thuật ngữ nảy có nghĩa đoạn dải q21 nhiễm sắc thể 22 Một nhóm gen thứ ba gây u ác tính phát vài năm trước gen gây đ ộ t biến Gen củng với oncogen gen tiêu diệt khôi u yếu tô" nguy Các gen gây đột biến thường thực chức sửa chữa hư hại ADN xuất ảnh hưởng môi trường tiếp xúc với tác nhân gây ung thư xạ tia cực tím Khi một.gen gây đột biến tự bị đột biến, tổn thương ADN tích luỹ lại cuối củng gây ảnh hưởng tới oncogen gen tiêu diệt khôi u, th ế đễ gây ung thư Ung thư đại tràng không polyp di truyền (HNPCC) hội chứng có tính gia đình đột biến năm gen gây đột biến khác đã'được xác định (MLH1 MSH2) gen thường hay gây HNPCC Nghiên cứu chất phân tử oncogen thực năm nghiên cứu di truyền tế bào khôi u Thực sự, gen tiêu diệt u nguyên bào võng mạc phân lập từ sô' nhỏ bệnh nhân bị khôi u có m ất đoạn nhiễm sắc thể 13 đồ gen Các sai lạc 1638 khác nhiễm sắc thể tìm thây có đặc trưng cao " chí đặc hiệu “ khôi u định (bảng 23 - 8) Sự phát hất thường di truyền tế bào giúp cho chẩn đoán Các bệnh máu ác tính đặc biệt dễ nghiên cứu tương đối dễ thực phân tích di truyền tế bào Các bệnh ác tính liên quan đến 100 tái xếp nhiễm sắc thể đặc trưng, chủ yếu chuyển vị Phần lớn tá i xếp giới hạn dạng đặc biệt ung thư (bảng 23 - 9), phần lại gây nhiều bệnh u n g thư B ả n g 23 - S lạ c n h iễm s ắ c th ể đ i k èm v i c c b ệ n h m u c tín h Khối u Sai lạ c nh iễ m sắ c th ể B ệnh bạch cầu Nguyên tuỷ bào cấp T(8;12) (q22; q11) * Tiền tuỷ bào cấp T(15;17)(q22;q11 - q12) Bạch cầu đơn nhân ío cấp T(10;11)(p15-p11;q23) Tuỷbàom ạn T(9,22)(q23;q11) C ác u íym p ho Burkiỉt T(8;14)(q24.1;q32.3) Tế bào B T(1;14)(q42;q43) Tế bào T Inv, del, t 1p13 - p12 Tiền ác tính Tăng hồng Gầu vô D el(20)(q11) (*) Thuật ngữ nảy có nghĩa lả: chuyển vị dải q22 NTS q11 NST 21 Trong bệnh Lơxêmi, sai lạc nhiễm sắc thể sở để phân loại nhanh bệnh Khi thông tin di truyền tế bào kết hợp với phân loai'FAB, xác định nhóm nhỏ bệnh nhân đáp ứ ng với tư liệu đợt điều trị, tiên lượng trước Nếu thời điểm chẩn đoán thay đổi nhiễm sắc thể tế báo tuỷ xương, thời gian sông lâu tấ t tế bào tuỷ xương có đặc điểm di truyền tế bào bất thường Do thay đổi nhiễm sắc thể thứ phát xảy ra, bệnh Lơxêmi trở nên ác tính hơn, thường liên quan tới kháng thuốc giảm khả lui bệnh hoàn toàn lâu dài •Sự thay đổi nhiễm sắc thể tồi tệ thay đổi sô" lượng mà b ấ t th n g h ìn h th ái.T h ô n g tin di tru y ề n t ế bào có sẵ n 1039 bệnh u lymphô bệnh máu tiền ác tính so với bệnh Lơxêmi Trong bệnh Hodgkin, nghiên cứu giới hạn sô" lượng tế bào phân chia thấp sô" dòng tế bào thể lệch bội lẻ bị cắt, th ế phân tích nhiễm sắc thể đầy đủ dải có với bệnh nhân Hodgkin với dạng bệnh u lymphô khác Trong bệnh Hodgkin số ĨĨ1 Ô hình nhiễm sắc thể có khuynh hướng trở thành thể tam bội thể tứ bội Khoảng 1/3 sô' mẫu có nhiễm sắc thể 14q+ Trong bệnh u lymphô không Hodgkin, kĩ th u ật cao phân tích dải phát bất thường 95% trường hợp Kết di truyền tế bào ngày tương quan với đặc điểm miễn dịch mô học với tiên lượng Trong bệnh u lympho B urkitt (khôi u rắn có nguồn gốc tế bào B) 90% bệnh nhân có chuyển vị nhánh dài nhiễm sắc thể sô" nhánh dài nhiễm sắc thể sô" 14 với vị trí nhiễm sắc thể gẫy đoạn vị trí gần vị trí globulin miễn dịch oncogen Sự bất ổn nhiễm sắc thể gây tiến triển sô" bệnh ác tính Trong bệnh di truyền lặn NST thường bệnh m ất điều hoà, giãn mao mạch, hội chứng Bloom thiếu máu Fanconi, tế bào có xu hướng k h ô n g ổ n đ ịn h di tru y ề n , thí dụ với đứt đoạn nhiễm sắc thể xếp lại vị trí in vitro Các bệnh liên quan tới tỷ lệ mắc khôi u cao, đặc biệt Lơxêmi u lympho Một sô' sai lạc nhiễm sắc thể, biết ảnh hưởng chúng lên kiểu hình, gây khôi u Ví dụ, bệnh nhân bị hội chứng Down (ba nhiễm sắc thể 21) tăng nguy bị Lơxêmi gấp 20 lần; nam giới có nhiễm sắc thể 47, XXY (hội chứng Klinefelter) có nguy ung thư vú tăng 30 lần; nữ giới có kiều hình XY tăng nguy bị ung thư buồng trứng, nguyên bào sinh dục nguyên phát Chỉ định đối-với phân tích di truyền tế bào khôi u tiếp tục ĨĨ1 Ở rộng Không phải tấ t u cần nghiên cứu Tuy nhiên, trường hợp không rõ loại u (đặc biệt u lympho Lơxêmi) có tiền sử gia đinh bị khôi u trẻ, khôi u có liên quan đến sai lạc nhiễm sắc thể nói chung (có m ặt tế bào không u) nên phân tích di truyền tế bào 1640 [...]... vờn, múa giật cũng có thể x y ra Carbamazepin đầu tiên được dùng để điều trị đau d y thần kinh sinh ba Nó đá trở thành thuôc hàng đầu để điều trị động kinh thuỳ thái dương và các co giật khác Ngộ độc g y lơ mơ, sững sờ với nồng độ cao g y hôn mê và co giật Giãn đồng tử và nhịp tim nhanh là hay gặp Ngộ độc có thể x y ra với nồng độ thuốc trong huyết thanh trên 20mg/l, mặc dù ngộ độc nặng thường đi kèm với... amphetamin và cocain ở trên CYÃNID Cyanid là một hoá chât có độc tính cao, được dũng rộng rãi trong nghiên cứu, phòng xét nghiệm và nhiều ngành công nghiệp Dạng khí có tên là hydro cyanid là thành phần quan trọng của khói trong đám ch y Các glycosid để tạo ra cyanid cũng được tìm th y trong lõi c y mơ và các loại c y cùng họ khác Cyanid được tạo ra từ phân huỷ nitroprussid và ngộ độc có thể x y ra khi truyền... xuất huyết nội sọ, tách động mạch chủ, hoặc nhồi máu cơ tim Việc chẩn đoán dựa vào tìm th y amphetamin, cocain hoặc sản phẩm chuyển hoá của cocain là benzoylecgonin trong nước tiểu Xét nghiệm máu không đủ nh y để phát hiện những thuốc n y Điều trị Â Điều trị cấp cứu và hỗ trợ Đảm bảo duy trì đường thở thông suốt và thông khí hỗ trợ nếu cần thiết Điều trị hôn mê hoặc co giật như phần trình b y ở đầu... thuốc n y liều cao với tốc độ nhanh Cyanid cũng được tạo ra do chuyển hoá acetonitril là chất có trong một số' chất t y sơn móng tay thường dùng Cyanid được hấp thụ nhanh qua đường uôrig, qua da và hít vào Nó g y rôi loạn hoạt động tế bào bằng cách ức chế cytochrom oxidase và ngăn cản sử dụng oxy của tế bào Biểu hiện lâm sàng Khởi phát của ngộ độc xuất hiện ngay sau khi hít phải khí hydro cyanid, nhưng... trong chẩn đoán Độ bão hoà oxy trong máu tĩnh mạch tăng (> 90%) ở trường hợp ngộ độc nặng bởi vì mô không l y được oxy từ máu động mạch Không có xét nghiệm nhanh tại giường đáng tin c y giúp chẩn đoán ngộ độc cyanid Điều tri A Điểu trị cấp cứu và hỗ trợ Đưa ngay nạn nhân ra khỏi nơi tiếp xúc, cẩn thận không để nạn nhân tiếp xúc với người cứu nạn Trong trường hợp nghi ngờ ngộ độc cyanid do truyền nitroprussid^cần... thuốc trong huyết thanh trên 30-40 mg/1 Ngộ độc có thể xuất hiện sau vài giờ tới vài ng y, do sự hấp thu cúa thuốc chậm và th ấ t thường Ngộ độc do acid valproic g y hội chứng duy nhất gồm tăng natri máu (do natri từ thành phần của muối), nhiễm toan chuyển hoá, giảm calci máu, tăng amoniac huyết thanh và tăng nhẹ aminotransferase của gan Hạ đường huyết có thể x y ra là do rối loạn chuyển hoá của gan... của phenytoin (fosphenytoin) đã được sử dụng, không có chất dung môi hoà tan n y Ngộ độc phenytoin có thể x y ra chỉ cần quá liều rấ t thấỹ, bởi vì ranh giới giữa liều điều trị và liều độc là rấ t hẹp Ngộ độc cũng có thể x y ra sau dùng quá liều cấp tính do vô tình hoặc cố ý Hội chứng quá liều thường là nhẹ, thậm chí với nồng độ thuốc trong huyết thanh cao Biểu hiện hay gặp nhất là th ấ t điều, rung... isradipin, nisoldipin và nimodipin Các thuốc n y đều chung tác dụng làm giãn tiểu động mạch và giảm co bóp của tim, đặc biệt sau dùng quá liều cấp tính Bệnh nhân xuất hiện nhịp tim chậm, bloc nhĩ "thất, tụt huyết áp Trong trường họp ngộ độc nặng có thể g y ngừng tim Điểu trị A Điều trị câp cứu và hỗ trơ Đảm bảo đường thở thông sucít và thông khí hỗ trợ nếu cần thiết Điều trị hôn mê tụ t huyết áp và co giật như... trong huyết thanh tăng chậm Điểu trị A Điểu trị cấp cứu và điều trị hỗ trợ Làm sạch dạ d y bằng cách g y nôn (ở nhà) hoặc rửa dạ d y (trong vòng 1 giờ sau khi uống thuôc) (nếu qua 1-2 giờ sau uống thuốc, việc rửa ruột là không quan trọng) Dũng than hoạt, mặc dủ than hoạt có thể gắn vào thuỗc giải độc acetyl cystein đường uống, nhưng điều n y không có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng 1561 B Điều trị đặc... với các đặc tính về dược lý học và dược động học khác nhau (xem bảng 10-6 ở tập I) Propranolol là thuốc hay dùng nhất và g y độc nhất Propranolol cạnh tranh chẹn các receptor tiết adrenalin p i và P2 và nó cũng có tác dụng lên hệ thông thần kinh trung ương và giảm hoạt động cúa màng tế bào Biểu hiện lâm sàng Biểu hiện hay gặp nhất trong ngộ độc nhẹ hoặc vừa là tụ t huyết áp và nhịp tim chậm, ức chế hoạt