Kháng sinh học ứng dụng nguyễn khang

GS TS NGUYN KHANG % NG DNG NH XUT BN Y HC GS.TS NGUYN KHANG KHNG SINH HC NG DNG NH XUT BN Y HC H N I - 2005 LI NểI U K hỏng sinh hc l mt chng quan trng t t c cỏc sỏch thc h n h Y v Dc trờ n t h gii Mụn hc ny mi b t u t 1928 (vi p h ỏ t hin Penicillin ca Fleming) v 1935 (vi p h ỏ t hin sulfamid ca Domagk), ó p h ỏ t trin n h a n h chúng, ũi hi mt nh ngha thớch hp cho ni dung mụn hc tng thũi i Hin cú hai nh ngha v k h ỏ n g sinh: nh ngha th nht, theo ngun gc: Thũi gian u, ngi ta quen dựng nh ngha ca W aksm an, ngi p h ỏ t minh streptom ycin nm 1951: "Khỏng sinh l c h t hoỏ hc ngun gc vi sinh th (nm hoc vi khun), cú k h n n g c ch, th m tiờu dit mt s vi k h u n hay vi sinh th khỏc Cỏc c h t ny c iu ch bn g cỏch chit x u t hay bỏn tng hp" Theo nh ngha ny, k h ỏ n g sinh ngun gc sinh v t ch bao gm cỏc beta lactam in, aminosid, phenicol, tetracyclin, macrolid v c h t tng t, rifamycin v polypeptid nh ngha th hai, theo tỏc dng iu tr: nh ngha ny rng rói hn, m ang sc thỏi y hc, hin cú k h u y n h hng th a y th nh ngha th nht: "K hỏng sinh l t t c cỏc c h t t nhiờn, bỏn tng hp hay tng hp, cú tỏc dng k h ỏ n g khun" Vúi nh ngha ny, k h ỏ n g sinh bao gm: Cỏc k h ỏ n g sinh l hp c h t t nhiờn dó núi trờn; cỏc k h ỏ n g sinh bỏn tng hp n h ampicillin, hem isuccinat cloramphenicol, v cỏc k h ỏ n g sinh tng hp n h sulfamid, metronidazol, cỏc quinolon v.v C hỳng tụi theo nh ngha th hai xỏc nh ni dung gii thiu v k h ỏn g sinh sỏch chuyờn kho ny: N gnh Y tờ nc ta r t quan tõm n k h ỏ n g sinh Trong k h ỏ n g chin chng Phỏp, Trng i hc Y, Dc (vi nhúm nghiờn cu ca GS: ng Vn Ng) dó kờt hp V I n g n h quõn dc (Xớ nghip Q u an dc Vit Bac BF1) sn xu t nc lc Penicillin phc v thng binh qua cỏc chin dch Thũi gian 1960 - 62, B Y t dó kt hp vi cỏc chuyờn gia Nga (Liờn Xụ c) d th i t k n h mỏy k h ỏ n g sinh d nh xõy dng Vit Trỡ n h ng cuc chin tra n h chng M nờn cụng vic phi tm ngng S au thụng n h t t nc, Trng i hc Dc H Ni cú mt t chuyờn nghiờn cu k h ỏ n g sin h GS Trng Cụng Quyn p h trỏch, ó xỏc nh c n h i u loi nm ti t k h ỏ n g sin h cú Vit N am v p h ỏ t hin k h ỏ n g sinh mi t tờn l Dekam ycin M iờn Nam ó cú mt c s sn x u t k h ỏ n g sin h bỏn tng hp Dc in Vit N am x u t b n ln th nm 2002 ó cú 47 chuyờn lu n v k h ỏ n g sinh Trc õy 10 nm , n h u cu ti liu th am kho ca cỏc dc s thc h n h v sn x u t v p h õ n phụi, chỳng tụi ó biờn son cun "Chuyờn kho v thuc khỏng sinh" c Tụng cụng ty Dc (nay l Liờn hip xớ nghip dc) in chuyờn san VINAPHA phc v ni b ngnh Hin vi tỡnh hỡnh p h ỏt trin n h a n h chúng ca mụn khỏng sinh hc trờn thờ gii cng n h nc, ũi hi mt cun chuyn khỏo mi vúi tờn mi "K hỏng sinh hc ng d n g ' m rng theo nh ngha th hai ó núi trờn nhm cung cõp cỏc thụng tin cp n h t hn cho cỏn b Y tờ cỏc c s thc hnh Cỏc sinh viờn lp trờ n v dc s cú ti nghiờn cu cao hc hay nghiờn cu sinh lnh vc ny, cỏn b k th u t ngnh hoỏ, hoỏ sinh, sinh vt, nụng nghip, th ỳ y, cn s dng k h ỏ n g sinh, cú th tỡm cuụn sỏch ny mt sụ iu b ớch Vỡ ti liu th a m kho v kh nng cú hn, chỳng tụi mong cú ý kin úng gúp ca bn c ln tỏi b n ỏp ng tụt hn yờu cu ca ngi s dng TC GI MC LC T n g P h n m t: CC KHNG SINH NGUN Gc VI SINH TH (KSNGVST) A Cỏc v õ n t h i n n a y tr o n g n g h iờ n c u s n x u t KSNGVST 7 A l T n g h iờ n c u h s n x u t A.2 C c h t ỏ c d n g c a K S N G V S T 11 A P h ỏ t s in h s in h v t c a K S N G V S T 12 B C ỏc v n t h i n n a y k h i th m dũ s d n g KSNGVST tr o n g lõ m s n g 15 B l H iờn t n g k h ỏ n g th u c k h ỏ n g s in h 15 B.2 C ỏc te s t c n l m d d i u tr i b n g K S N G V S T 17 B.3 T a i b in c a K S N G V S T 20 B.4 S d n g K S N G V S T tr o n g p h ũ n g b n h B.5 L a c h o n K S N G V S T tr o n g lõ m s n g c.Cỏc khỏng sinh NGVST dc dng 21 22 24 c l C ỏc K S N G V S T k h ụ n g k h ỏ n g la o 25 Nhúm Cỏc betalactam in 25 Nhúm Cỏc oligosaccharid hay am inosid 116 Nhúm Cỏc chloramphenicol 136 Nhúm Cỏc tetracyclin 152 Nhúm Cỏc m acrolid v thuc tng t 163 Nhúm Cỏc riam ycin 160 Nhúm Cỏc polypeptid 163 Mt s K S N G V S T riờng bit 185 C.2 C ỏ c k h ỏ n g sin h k h ỏ n g la o 192 c.2.1 i cng: 192 c.2.2 Cỏc thuc khỏng lao thit yu 193 c.2.3 Phỏc iu tr v ch nh 194 c.2.4 Tớnh cht ca khỏng sinh khỏng lao 196 C3 C ỏ c k h ỏ n g s in h k h ỏ n g n m 197 c.3.1 Cỏc khỏng sinh nhúm polyen 197 c.3.2 Cỏc khỏng sinh nhúm griseofulvin 200 C.4 C ỏ c k h ỏ n g sin h c h n g u 201 C.4.1 Bleomycin 201 C.4.2 K hỏng sinh cú khung antracyclin 203 c.4.3 M ytom ycin C 206 c.4.4 Cỏc khỏng sinh chng u khỏc 207 P h n h a i: CC KHNG SINH TNG HP 209 A C ỏc s u lfa m id c h n g n h im k h u n A l C c h t ỏ c d n g 210 A.2 C ỏ c s u lf a m i d cú ho ỏ ch a azoic 219 A.3 C ỏ c s u l f a m i d v d n c h t khụng cú nhúm t h 213 A.4 C ỏ c d n c h ỏ t cú n h ú m chc 214 Sulfonamid A.5 C ỏ c d n c h t th v o c a m in vi tr p a r a 209 232 B C ỏc q u in o lo n 233 c C ỏc n itr o fu r a n v n itro im id a z o l 244 D D a n c h t c a o x v q u in o lo n 249 Phn mt CC KHNG SINH NGUN Gc VI SINH TH (KSNGVST) K nguyờn KSNGVST b t u t nm 1928 vi p h ỏ t hin Penicillin ca A Fleming v cỏc cụng trỡn h nghiờn cu tip theo, ng dng vo sn x u t ca H w Florey v E.C hain vo cucTi th chin th Loi thuc ny ngy cng k hng nh v trớ trờ n d a n h mc thuc th i t yu, ng thũi cng cú nhiu mi t t sn x u t n lõm sng Hin ó cú hn 4.000 k h ỏ n g sinh tit t nm v vi k h u n , hn 30.000 k h ỏn g sinh bỏn tng hp v trờ n 100 k h ỏn g sinh c d ự n g y hc KSNGVT cũn c dựng bo q u n thc n, bo v cõy trng, hin k h ỏ n g sinh cũn c dựng thc n gia sỳc v th ỳ y A CC VN T RA HIN NAY TRONG NGHIấN c u SN XUT KSNGVST A.1 T NGHIấN CU N SN XUT T nghiờn cu n sn x u t cú cỏc bc i sau õy A l l P h ỏ t h i n tỏ c d n g k h ỏ n g sin h Hin cú hai ng i khỏc h n nhau: a c ỏ c c s n g h iờ n cu p h u c v s n x u t: Ngi ta th m dũ chng vi sinh th (nm, vi khun) cú tit khỏng sinh hay khụng v mt hp cht t nhiờn dc p h õ n lp cú tỏc d n g k h ỏn g sinh hay khụng ú l n h ng t quỏ trỡnh p h ỏ t hin k h ỏ n g sinh mi b c ỏ c p h ũ n g x ộ t n g h i m vi t r ự n g hoc v p h i l m s n g tr o n g c s d i u tr: Ngi ta i ng ngc li l xỏc nh mt vi sinh th n h t nh (vớ d: mt nũi vi k h u n gõy b n h mi c p h õ n lp), chu tỏc dng ca loi k h ỏn g sinh no Vic la chn ng no tu thuc vo nhim v ca nghiờn cu viờn, cng v phc v sn x u t hay iu tr Cú ba phng p h ỏ p tng q u ỏ t tỡm hiu v xỏc nh tỏc dng k h ỏ n g sinh ng nghim (in vitro): Lm test pha loóng hng lot (pha loóng canh th a n g hay pha loóng thch): Ngi ta theo rũi vi sinh th mc mụi trng cú nng gim d n ca k hỏng sinh Sau vi k h u n mc 37c, ngi ta xỏc nh nng c c h ti thiu (MIC: m inim al inhibitory concentration) tớn h pg/ml Nu muụn xỏc nh nng dit k h u n ti thiu (MBC = minimal bactericidal concentration), ngi ta vi k h u n chu tỏc dng ca khỏng sinh nhng nng khỏc nhau, sau mt thi gian, ngi ta chuyờn vi khun sang mụi trng khỏc khụng cú k h ỏ n g sinh xem vi k h u n cú kh nng tỏi sinh khụng Cy trờn hp bt Petri (lm k h ỏ n g sinh ): Bng phng phỏp ny, ngi ta xỏc nh vũng vụ k h u n bng cỏch dng kớnh ca vũng ú Phng ph ỏp ny cú nhc im l khụng ph õn bit c tỏc dng hóm k h u n hay nhim k h u n ca k h ỏ n g sinh Tuy nhiờn, phng phỏp ny dn gin nờn c s dng rng rói Nu so sỏn h nhiu k h ỏn g sinh nng ó bit, vũng vụ k huõn cú th s d n g o lng tỏc dng k hỏng sinh bnh vin, k t h u t viờn thng ph õn lp mt chng vi khun n h t nh bnh phm, cy vo thch hp Petri, ri xỏc nh vũng vụ khun ca n hiu k h ỏ n g sinh ụi vi vi k h u n ú (gi l khỏng sinh d), khỏng sinh to nờn, s giỳp ớch cho th y thuc iu tr la chn khỏng sinh no thớch hp n h õ t cho tng b nh nhõn Test theo ng vch (streak test): Phng phỏp ny giỳp ta xỏc nh cựng mt lỳc tỏc dng ca mt k h ỏng sinh trờn nhiu loi vi khun, nh vy r t thớch hp xỏc nh hot p h ca mt k hỏng sinh mi Ly vớ d kt qu c trỡn h by trờ n hỡnh sau õy: Penicillin G Tetracyclin Griseofulvin Ngi ta d ự n g mt m n h giy thm hỡnh trũn, thm 10 pg mt loi k h a n g sinh cn nghiờn cu (vớ d: penicillin G, tetracyclin, griseofulvin); giy t gia hp P etri cú cha mụi trng thch D ựng que bch kim cy loi vi k h u an v n m sau õy theo ng b ỏn kớnh k t tru n g tõm t giy thm: 1: Staphylococcus aureus 2: Streptococcus 3: Escherichia coli 4: Pseudomonas aeruginosa 5: Candida albicans 6: Trychophyton rubrum Sau cy mt thi gian quy nh, ta thy rừ trờn hỡnh mt sụ" chng vi sinh thờ b k h ỏ n g sinh ngn cn khụng mc c (vớ d: Penicillin G khụng c chờ c nm Trychophyton, cũn griseoớulvin li cú tỏc dng ú) A 1.2 S n g lc vi s in h th ti t k h ỏ n g sin h P h n ln cỏc KSVST mi c p h ỏ t hin sng lc vi sinh th ly t t theo cỏc giai on tin h n h n h sau: Giai on 1: Ly lg m u t cha vi sinh th vo bỡnh nún cha lOOml nc c t vụ khun; ta cú chờ phm pha loóng 1/100 (bỡnh a) Pha loóng tiờp 1/1.000 (bỡnh b) ri 1/1.000.000 (bỡnh c) Ly ml ch phm bỡnh (c) cy vo hp bt P etri ó cha 15 ml mụi trng dinh dng VST mc ngy 25c Giai on 2: D ựng bm p h u n bi nc lờn hp Petri v s v mc 16 gi 37"C Tinh ch ri ly chng ó tin h ch lm te st theo ng vch ó mụ t trờn, n h m xỏc nh hot ph Giai on 3: Nu thy chng v s cú h ot tớnh mnh, em cy vo bỡnh nún ngy 24 - 27c, va lc u tro n g mụi trng cy Cho nui cy vo bỡnh lờn men c nh ly dch cha k h ỏ n g sinh, lm cỏc thớ nghim sau õy: - Xỏc nh bờn vng ca k h ỏ n g sinh (KS) - Xỏc nh tỏc dn g trờn cỏc chng gõy bnh - C h it ly tinh th hot ch t Giai on 4: Nu thy KS mi cú trin vng ng dng thc t, ngi ta nghiờn cu tip cỏc c bn sau õy: - H ot ph ca k h ỏn g sinh - c tớn h trờn sỳc vt thc nghim - S dung np ca kh ỏn g sinh - Cỏc p hn ng ph ca h ot ch t S au dõy l bng (1) thụng kờ cỏc vi k h u n v nm ó tiờt cỏc KS ch yờu B n g Khỏng sinh v vi sinh thờ tit khỏng sinh Tờn khỏng sinh Tờn vi sin h th Vi khun - Cỏc bacitracin Bacillus lichemi ớormis - Cỏc gramicidin B.breris - Cỏc polymyxin B Polymixa, B circulans - Cỏc tyrocidin B brevis Nm - Amphotericin B Streptomyces nodosus - Cỏc bleomycin s verticillus - Cephalosporin c s spp - Chloramphenicol s venezuelae - Chlortetracyclin S.aures faciens - Acid clavulanic S.clavuligerus - D cycloserin s.lavendulae - Doxorubicin S.peucetius var caesius - Erythromycin s erythreus - Fosfomycin s.fradiae - Cỏc gentamicin Microspora purpurea M.echinospora M.sagamiensis - Cỏc Kanamycin s Kanamyceticus - Lincomycin S.lincolnensis - Mitomycin c S.caespitosus - Cỏc Neomycin S.Fradiae - Nystatin S.noursei - Oxytetracylin S.antibioticus - Rifamycin Nocardia mediterrỏnea - Spectinomycin S.spectabilis - Cỏc spiramycin S.griseus - Tetracyclin S.sp - Vancomycin S.orientalis - Viomycin s.floridae Nm bt ton - Cephalosporin Cephalosporium spp - Griseofulvin Pộnicillium janczews Kii p.griseofulium, p.nigricans Cỏc penicillin (t Penicillin N) Pộnicillium notatum p.chrysogenum - Penicillin N Cephalosporium spp A 1.3 N g h iờ n c u tr i n k h a i N u vic p h ỏ t hin ( giai on 1) v sng lc ( giai on 2) a n nhng KS mi cú tri n vng ng d n g thc t, ngi ta lm tip bc nghiờn cu trin k h a i theo hng sau õy: N ghiờn cu cỏc quy trỡn h v th i t b sn x uõt ln bng phng phỏp lờn m en v chit xut Xỏc nh cu trỳ c cỏc KS mi, xõy dng quy trỡn h tng hp ton p hn th m dũ k h n n g sn x u t bng phng phỏp ny 10 trng hp suy th n v gan, nờn iu chnh liu dựng N ờn th n trng dựng kt hp thuc chụng dụng m ỏu (k hỏng v itam in K) quinolon cú ỏi tớn h m nh vi protein (n h t l acid nalidixic v oxolinic) v trng hp dựng kt hp thuc chụng viờm khụng cú n h õ n steroid T rỏn h dựng kt hp theophyllin vỡ cú nguy c quỏ liu thuụb ny, d n ti tai bin nng L i u l n g v c ỏ c h s d n g q u in o lo n Ngoi cỏc thuc cú th dựng tiờm tru y n nh pefloxacin, ofloxacin v ciprofloxacin, cỏc quinolon ch dựng ung theo liu tru n g bỡnh sau õy: Trong iu tr bnh nhim khun ng tiu tin cho ngi ln, dựng liờn tc 10 ngy trỏ n h bnh tỏi phỏt, ung nhiu nc dờ cú s bi niu thớch ng C ỏch s d n g q u in o lo n th h I Acid Nalidixic (Negrarn): Cú dng viờn nộn 500mg ung(6%) lg v dng thuc treo Liu dựng cho ngi ln: 2g, ngy, chia ln Acid oxolinic ( Urotrat ): Cú dng viờn nộn 750 mg Liu dựng cho ngi ln: 1,5 g ngy, chia ln Acid pipem idic (Pipram ): Cú dng viờn nộn 400m g v gel 200 mg Liu dựng cho ngi ln: 0,8 g ngy, chia ln Acid pirom idic (Purim): Cú dng viờn nộn 500mg Liu dựng cho ngi ln: g ngy, chia ln Flum equin (Apuron): Cú dng viờn nộn 450 mg Liờu dựng cho ngi ln: 1,2 g ngy chia ln Rosoxacin (Eracin ): Cú dng viờn 150 mg Liu dựng cho ngi ln: 0,3 g, ngy ln C ỏch s d n g q u in o lo n th h I I Pefloxacin (Peflacin): Cú dng viờn nộn 400m g v loi ng tiờm 400 mg ( tiờm tru v n chm gi sau pha loóng vi dung dch glucose 5%) D ựng iờu tr ton thõn Liu tru n g bỡnh cho ngi ln (ung v tiờm tn h mch): 0,8g, ngy ln Norfloxacin (Noproxin): Cú dng viờn nộn 400 mg D ựng iu tr bnh nhim k h u n ng tiu tin Liu tru n g bỡnh cho ngi ln: 0,8 g, chia ngy ln T16-KSHUD 241 Ofloxacin (Oflocet): Cú dng viờn nộn 2000mg, dng thuc tiờm 0,5% ( tiờm tru y n chm 1/2 gi vo tn h m ch) hng iu tr ton th õn Liu tru n g bỡnh cho ngi ln: Ung 0,4 g hay tiờm tn h m ch 0,2 - 0,6 g ngy,chia ln Ciprofloxacin (Ciflox ): Cú dng viờn nộn 250 mg, 500 mg v 750 mg Cú dng thuc tiờm 0,2% (tiờm tru y n chm vo tn h m ch 1/2 gi) Liu dựng tru n g bỡnh: - 1,5 g (ung), ngy chia ln; 0,4 - 0,6g (tiờm tnh m ch, ngy chia ln) Enoxacin: Cú loi viờn nộn 200 mg v 400 mg Hng dựng ton th õ n v iu tr bnh nhim k h u n ng tiu tin Liu tru n g bỡn h cho ngi ln: - 800 mg (trong 24 gi) d u n g n p v p h n n g k h ụ n g m o n g m u n ụ d u n g n a p Núi chung, thuc quinolon dung n p t t c th Cỏc nghiờn cu v c tớn h trờ n sỳc v t cũn non ó p h ỏ t hin tn thng sn khp, vỡ vy qum olon chng ch nh cho tr em di 15 tui v ph n cho bỳ Q uinolon khụng sinh quỏi th a i sỳc v t thc nghim , tu y n h iờn ngi ta th n trng ụi vi ph n cú thai P hn ng p h Q uinolon th h I v II gõy phn ng ph ging ú l: Tai bin thn kinh tõm thn (n h t l dựng acid nalidixic, acid oxolinic v flum equin): T riu chng thng gp l nhc u, chúng m t, o giỏc, m t ng Cú b ri lon th giỏc (tn thng nhỡn cỏc m u, th y qung sỏng, ri lon iu ti t ca m t) B nh n h õ n dựng thuc cú th b co git, hi chng bú th ỏ p v ngoi bú thỏp Cỏc ta i bin ny cú th khc phc mt p h n bng cỏc ch dn chng nh v th n trng (cho cỏc bnh n h õ n bm c h t d b th iu nng tu n hon nóo) Cỏc p h n n g trờ n da: N gun gc l bnh da ỏ n h sỏng, thng gp c th phi ỏn h sỏn g (phng nc ni b ỏn h sỏng tỏc dng) Tai bin cú th xy sau ó ngng thuc v kộo di nhiu thỏng Cú th cú nguyờn n h õ n d ng nh: ban , m y ay, nga v.v 242 Cỏc ri lon v tiờu hoỏ (n h t l s dng acid nalidixic v flum equin): Cỏc biu hin thng gp l bun nụn, nụn, au bng, ch ỏn n, ụi a chy Tai bin gim gim liu thuc Vờ cỏc ri lon ny, cỏc quinolon th h II cú phn hn (so vi quinolon thờ h I) Cỏc ri lon v mỏu: - Do c tớn h ca thuc, bnh n h õ n cú th th y th iu h t hng cu gõy nờn th i u m ỏu, ta n m ỏu - Do ngun gc d ng, bnh n h õ n cú th th y gim bch cu, t n g bnh bch cu a eosin, gim tiu cu Tai bin v c hay khp xng: B nh n h õ n dựng thuc cú th b au c cú kốm theo (hay khụng ) au khp Tai bin n y thng xy dựng liu cao, n h t l p h n Tai bin gim gim liu hay ngng thuc T n g tỏ c c a q u in o lo n Cú s kt hp thuc cú li nh dựng thờm k h ỏ n g sinh: am inosid, polymyxin, sulfam id Cú s k t hp thuc nờn trỏ n h dựng thờm : n itro fu n to in , cỏc tetracyclin, chloram phenicol Tỏc dng ca thuc k h ỏ n g vitam in K b gia t n g (vỡ vy phi iu chnh liu thuc v theo rừi prothrom bin) Cỏc thuc k h ỏn g acid thng lm chm s hp th ca quinolon (n h t l acid nalidixic), C ỏc n g h iờ n c u th m dũ m r n g tỏ c d n g c a th u c N g i ta d ó d o t r n n g n g h i m v tỏ c d n g tụ i t h i u c c h n h i u lo i v i k h u n k h i t h a y i c ỏ c n h ú m c h c v n h ú m t h k h u n g c b n s a u õ y : Rs o - Mun p h õ n t cú tỏc dng, R3 phi l gc carboxylic hay m t nhúm tin sinh chc acid ( tr ng hp sau, thuc ch cú tỏc dng vo c th) - Cỏc nhúm th v tr v khụng c bin i - Nhúm R2 p hi l hydro tr R2 v R, th am gia vo vũng thiazol hay thiazolin hay cựng vi R3 th a m gia vo isothiazolinon 243 - Nhúm R, li tỏc dng ti a l: di (ethyl, mono, di v triflo ro eth y l, vinyl), tri (allyl, cyclopropopyl) hay te tra (t - butyl) - v trớ 5, cỏc nhúm thờ (tr -N H 2) u khụng cú li (tr tro n g p h õ n t 6,8 ớloroquinolon) - v trớ 6, cỏc nhúm th l halogen (n h t l flo) hay th a y th C6 b n g mt d t, u lm p h õn t gia t n g tỏc dng - R7 l gc cycloalkylam in, nu l gc p ip erazin N m ethyl hoỏ, thuc s tn g thi gian bỏn phõn - Rtớ v R7 cú th th am gia vo vũng dioxol - R8 cú th l hydro hay cựng R! th am gia vo vũng chung H in cỏc nh dc hc cú hng nghiờn cu say õy: - Gia t n g k h n n g thuc th õ m n h p vo cỏc mụ (n h t l b n h nhim k h u n xng) - T ng tớn h sinh k h dng ung - G im liu dựng h n g ngy - M rng ph tỏc dng vi liờn cu k h u n v t cu k h u n ( s dng quinolon cha bnh nhim k h u n ng hụ h p v ngoi da) Ofloxacin l p h õn t thuc c bit cú tỏc dng vi cỏc loi vi k h u n núi trờn S bin ụi cu trỳ c phõn t trờ n cỏc thuc quinolon ó i n k t qu bt ng H in cú p h õn t mi cú tỏc dng cha bnh st rộ t cú nhúm alcoxyl v trớ v v este hoỏ chc acid v trớ H in ký sinh trự n g st rộ t k h ỏ n g chloroquin v c m efloquin nờn quinolon cha sụt rộ t cú th l thuic th ay th cú hu ớch Cho dn cỏc quinolon dựng lm thuc bỏn ngoi th trng l chat raxemic, ngi ta hy vng tỏch riờng cỏc ng phõn cú hot quang d cú phõn t tỏc dng mnh hn ó cú kờt qu ban u l Ofloxacin vúi nhúm methyl v trớ hng theo v trớ beta (cõu hỡnh S) cú hot tớnh gp 10 ln so vi ofloxacin raxemic c - CC N IT R O FU R A N V CC NITROIM IDAZOL Cỏc n itro fu n v nitroim idazol cú p h n giụng n h au tro n g cu trỳ c hoỏ hc l: cú nhúm n itro gn vo di vũng cnh l fu ran v im idazol Tuy n h iờn d vũng khỏc n hau, li cú cỏc nhúm th khỏc n h au , nờn hai loi thuục ny cng cú nhng c im riờng c trỡn h ' by sau õy: C.1 NITROFURAN T 1945, cỏc n h Y dc hc ó p h ỏ t hin h o t tớn h kỡm k h u n v dit k h u n ca cỏc n itro fu ran 244 i din ca nhúm n itro fu n l n itro fu n tio n (tờn bit dc l Furadon, Furadantin) cú nhúm n itro v trớ 5: o Nitrofurantoin Cụng th c ch u n g ca cỏc n itro fu n n h sau: R N itro fu n l thuc tng hp cú h ot ph rng tu y n h iờn cng cú vi k h u n k h ỏ n g thuc ny nh: tr c k h u n m xanh, cỏc Proteus, Serratia v Acinetobacter C c h tỏ c d n g: N itro fu n cú tỏc dng k h ỏn g k h u n l k h n n g kh m en n itro fu n re d u c tase cú cỏc vi k h u n m n cm vúi thuc, cỏc dn c h t to th n h gõy c tớn h cho t bo vi kh u n N itro fu n cú tỏc dng kỡm k h u n i vi a s vi k h u n ng ru t (tr Proteus m irobilis v m t vi Proteus dng tớn h vi indol) Do ú N itro fu ran l thuic c hiu cha bnh nhim k h u n ng tiu tin p h ớa di C ỏc n itr o fu r a n c s d n g v li u d ự n g N itr o fu r a n to in (cụng thc ó vit trờn): C hỳng tụi ó n g hiờn cu chi ti t cỏch tng hp thuc ny (Dc hc 1991, 1, - 6) Ch nh cho cỏc bnh nhim k h u n ng tiu tin Liu d ự n g ung: - Ngi ln: 300 mg mi ngy - Tr em: m g/kg th trng/ngy Nng thuc huyt th an h thng thp Thi gian bỏn phõn l 20 phỳt N itro fu n to in c th i tr n h a n h nc tiu (lc qua tiu cu v ti t q u a ng) N itro fu n to in khụng c dựng kt hp ng thũi vi acid nalidixic (vỡ cú s ụỡ k h ỏn g tỏc dng gia hai thuớc ú) H y d r o x y m e th y ln itr o fu r a n to in (tờn bit dc l Urfadyri) Liu dựng: - Ngi ln: 160 m g/ngy (ung viờn nộn sỏn g v chiu) - Tr em: m g/kg th trng/ngy Cũn hai loi n itro fu n di õy c dựng ung cha bnh nhim k h u n ng tiờu hoỏ: 245 F u r a z o lid o n (tờn bit dc l Fuxoran) Liu dựng 8mg/kg th trng mi ngy N ifu r o x a z id (tờn bit dc l Ercefuryl) Liu dựng (ung) - Ngi ln 800m g/ngy, chia - ln - T r em cũn bỳ: 400 mg/ngy c tớn h c a n itr o fu r a n Cú th gõy d ng (st, p h ỏ t b an ngoi da) ri lon hụ hp v ri lon tiờu hoỏ (bun nụn, a chy) Cú th th y viờm nhiu dõy th n k in h bnh n h õn ung n itro fu n to in vi liu quỏ cao v ngi suy th n Do ú thuc n y chụng ch n h cho cỏc trng hp núi trờn C.2 CC NITROIMIDAZOL Cỏc nitroim idazol l nhng hp ch t bỏn tng hp i t ch õt - nitroim idazol (azomycin) phõn lp t mt loi nm Streptom yces C ht u tiờn c p h ỏt hin nm 1959 l metronidazol, sau ú n cht: ornidazol v tinidazol Cỏc thuc ny u cú tỏc dng d it k h u n v h o t phụ bao gm cỏc vi k h u n ym khớ Gr (+) v Gr (-) Thuc dựng di cỏc dng: tiờm , ung (dng thuc treo) v qua tr c tr n g (thuc n) Cụng thc tng q u ỏ t ca nitroim idazol: N R C hi n h d ự n g th u c - n itr o im id a z o l Thuục dựng ng ton th õn iờu tr cỏc bnh nhim nhng vi k h u n sau õy: Trichomonas vaginalis (viờm õm o, viờm niu o) Cú thờ dựng thuc uụớhg v m t loi thuc a vo ng õm o Cú th k t hp vi cỏc thuc khỏc gia t n g hiu lc iu tr Cỏc vi khun ym khớ: Bacteroides sp., Fusobacterium sp., Clostridium sp v.v Thuc ny dựng iu tr cỏc bnh nhim k h u n p h u th u t v phũng bnh phu th u t cú nguy c cao nhim cỏc vi k h u n trờn Cỏc am ớo c trỳ rut v gan: k h ỏn g cỏc bn h am ip gõy cỏc mụ P h n n g p h c a th u c n itr o im id a z o l Cỏc p h n ng khụng mong m uụn thng gp l nh n g tai bin sau õy: - 246 Ri lon ng d dy - rut: bun nụn, nụn, chỏn n, a chy, thy cú v kim loi - Nhc u, chúng m t, m t mi - Cỏc p h n ng quỏ m n r t nng Nc tiu m u thm Khi dựng thuc liu cao hay iu tr kộo di bnh n h õ n cú hin tng gim bch cu v chng bnh th n k in h ngoi vi (tm thi) T n g tỏ c c a n itr o im id a z o Khụng nờn dựng k t hp vi alcol (cú th b ri lon th n kinh, gim bch cu, gim huyt ỏp) Khụng nờn dựng k t hp vi thuc D isulfiran (cú nguy c lờn cn hoang tng cp, lỳ ln) - T h n trng dựng ng thũi vi cỏc thuc uớhg chng lm ụng (s tn g tỏc dng ca cỏc thuc ny v gõy nguy c x u t huyt) C h n g c h n h d ự n g n itr o im id a z o l - Bnh n h õ n quỏ m n cm vi loi thuc ny - T rỏn h dựng cho ph n cú th a i v cho bỳ C ỏc - n itr o im id a z o l c th M e tro n id a zo l Cụng thc: Nng c ch tụi thiờu (g / ml) Cỏc cu k h u n < , - - > 128 Cỏc tr c k h u n G r (+) khụng cú k h nng hỡnh th n h bo t < 0,1 - C lostridium : 0,1 - - Fusobacterium < , - - Bacteroides fragilis < , - > 128 T l huyt thanh: - Khi ung 500 mg: 15 pg/ml 247 - Khi tiờm chm vo tn h m ch 500 mg: 20 pg/ml - Thi gian bỏn phõn: gi - T l gn vo p rotein khụng ỏng k; khuch tỏ n t t tro n g nóo - T hi tr qua nc tiu, p h n ln dng h o t ng Cú th tỡm th y thuc nc bt Cỏch dựng M etrom idazol cú tờn bit dc l Flagyl Cú th dựng ung hay tiờm tru y n tn h mch: - Ngi ln - l,5 g - Tr em :20 - 30 mg/kg th trng O r in id a z o l Cụng thc: N CH CHOH CH2CI Nng c ch tụi thiu (fjg / ml) - C u k hun: 0,1 - > 128 - Trc k h u n G r (+) khụng cú k h n n g hỡnh th n h bo t < 0,1 > 128 - Clostridium , - - Fusobacterium < , - - Bacteroides fragilis < , - T l huyt - Khi ung 500mg: 12 pg/ml - Khi tiờm tn h m ch chm 500 mg:15 pg/ml - Thi gian bỏn phõn: 12 - 14 giũ - T l gn protein khụng ỏng k; k h uch tỏ n t t tro n g nóo Thi tr qua nc tiu, p h n lún dng h ot ng Cú th th y tro n g nc bt Cỏch dựng O rnidazol cú tờ n bit dc l Tiberal D ựng ung hay tiờm tru y n vo tn h mch: - Ngi ln: - l,5 g - Tr em: 20 - 30 m g/kg th trng 248 T in id a z o l Cụng thc: N CH3 c h c h - s o 2c h 2c h Nng c chờ tụi thiờu (fjg / ml) - C u k h u n , - - Trc k h u õn G r (+) khụng > 128 cú kh nng h ỡn h th n h bo t 0,1 - Clostridium 0,2 - - Fusobacterium 0,1 - 0,5 - Bacteroides fragilis < , - > 128 T l huyt Khi ung 2g: 30 - 50 |!g/ml - Thi gian bỏn phõn: 12 - 13 gi - T l gn vo pro tein khụng ỏng k, khuch tỏ n t t tro n g nóo - Thi tr qua nc tiu, phn ln di dng hot ng, cú th thy nc bt Liu dựng Ngi ln: - T r Trichom onas: uụng liờu viờn 500mg - T r am ớp, dựng t 12 viờn - ngy (chia lm - ln 24 giũ) - Phũng nhim k h u n k k h ung liu 2g t - gi trc p h u th u t D DN c h t C a o x y q u i n o l e i n Cỏc oxyquinolein l nh n g k h ỏn g sin h cú tỏc dng kỡm k h u n , l d n ch t ca hydroxy - quinolein Cỏc nhúm th N v/hay halogen gia t n g h o t tớn h ca p h õ n t C ụ n g th c ch u n g : OH C ch tỏc dng: C helat hoỏ cỏc kim loi, c c h m t sụ phc c h t m en tro n g c th vi khun Ngi ta p h õ n bit: - Thuc k h ỏn g k h u n ng tiu tin: N itroxolin - Thuc k h ỏ n g k h u n ng rut: O rthoxyaquinolein - Thuc k h ỏn g k h u n ngoi da: C hloquinaldal n g d n g i u tr - Cỏc bnh nhim khun ng tiu tin phớa di, c bit trc khun G r (+) - ia chy cp tớn h v m n tớn h ngun gc vi k h u n (t cu k h u n , liờn cu k hun) - B nh am ớp - K hỏng ng v t nguyờn sinh (Lam blia, Trichom onas) - Cỏc bnh viờm õm o, viờm c t cung cú k h h ngun gc vi k h u n , nm (C andida) hay Trichom onas Ch nờn dựng thuc di tu n (trỏ n h nguy c b viờm tu th n kinh) C ỏc th u c d ự n g c th N itr o x o lin - thuc s ỏ t k h u n ng tiu tin Tờn khoa hc: - n itro - quinolinol Tờn bit dc: Nibiol (Roussel, B) Uro - Coli (Italia) Dng bo ch: Viờn nộn hoc bc ng 50 v 100 mg Tỏc dng Kỡm k h u n vi nhiu loi vi k h u n G r (+) v (-), n h iu nm (nh C andida) Thuc th i tr n h a n h v nng cao, qua ng ti t niu Cụng dng v liu dựng Cỏc bnh nhim k h u n niu o n h viờm b n g quang, b th n , niu qun, tu y n tin lit, n h t l cỏc th m n tớn h d tỏi phỏt Phũng nhim k h u n h u p h u hoc sau th m dũ niu o Liu trung binh: - Ngi ln mi ln 100 mg ngy ln, uụng trc ba n tr ng hp bnh nng, cú th dựng ti 150 - 200 mg 250 Tr em t th ỏ n g n 15 tui: Ung mi ln 50 - 100 mg, ngy ln Lu ý: - i vi bnh cp tớnh: t dựng - ngy i vi bnh m n tớnh: D ựng 10 ngy (ngh ngy dựng tip t khỏc nu cn) Khụng dựng quỏ tu n nh trờ n ó núi phũng nhim khun: mi ln viờn 50 mg, ngy ung ln, dựng - ngy Chụng ch nh: M n cm vi dn c h t quinolein, suy th n vi th a n h th i c re atin in di 20m l/phỳt Phn ng ph: Thng dung np tt ụi gõy nụn nu ung vo lc T h n s dng ho bnh n h õn suy gan v th n C lio q u in o l Tờn khoa hc: Chloro - - iodo - quinolinol Tờn bit dc: Entero - Vioform (Ciba) Entrokinol (Thu in) Linolasept (c) Mycoquin (M) Cụng dng v liu dựng: Clioquinol cú tỏc dng dit k h u n ng rut, dit am ớp gõy bnh l Ch nh: C bnh l am ớp v trc k h u n , viờm rut, a chy C bnh viờm ngoi da, eczema, nhim k h u n , vt bng nhim k h u n Cỏc dng thuc dựng: Viờn nộn 0,25 mg; Siro (250 mg/ml); thuc m hay bt bụi rc (3%) Liu dựng: - Ngi ln: Ngy ln, mi ln viờn sau ung, ba n - Tr em: Tu theo tui: Ung sirụ mi ln 1/2 - th ỡa c fờ, ngy ln Nu cha bnh l amớp: uũrig thuc 10 ngy, ngh - 10 ngy sau dựng t tip Chụng chi dinh: - M n cm vi iod - Suy gan hay th n - Cng giỏp 251 T rỏ n h dựng liu cao (quỏ viờn ngy) v kộo di (khụng quỏ tun) Phn ng ph: B nh n h õ n ung liu cao h ay kộo di cú th gp ta i bin: - Viờm dõy th n k in h ngoi vi - B nh tu xng - Tn thng dõy thn kinh th giỏc Khi gp ta i bin ny, ngng d ự n g thuc TI L I U THAM KHO Afect (A ssociation fran ỗ aise des E n se ig n an ts de chim ie th ộ p e u tiq u e ) T raitộ de chimie th ộ p e u tiq u e volum e - M ộdicam ents an tib io tiq u e Edition M ộdicales In te rn a tio n a le s 1992 J D urai, c J Soussy A ntibiothe'rapie r u tilisa tio n des an tib io tiq u es) 4e ộdition (B ases bactộriologiques pour D an an 1994 M asson E d iteu rs 1990 W orld H ealth O rg an isatio n (T chc Y tờ T hờ gii) Q uidelines for A ntim icrobial th erap y W esterm Pacific E ducation in Action Sộriộs No3 M anila 1989 R obert Cohen, E d o u ard Bingen, d 'a n tib io th ộ p ic p ộ d iatriq u e C laude Guide Sỏch in k t hp vi h ó n g S m ith - K line B eecham N h x u t b n M ộdecin e t enfance - M artin d ale The E xtrapharm copocia 31 st Edition 1996 D orvault L' officine X ut b n ln th 25 N h x u t bn Vigot nm 1993 GS Trng Cụng Q uyn - S lc v k h ỏ n g sin h d ự n g cho cỏn b v hc sinh Dc, Trng H Dc H Ni; x u t b n 1972 Trng Cụng Q uyn, C hu T h Lc, N v K h ỏn h , H T C hõu, M.Long, NK Liờn v H o A new antibiotic D ekam ycin 252 Biologia (B ratislava) 32, 3, 217 - 222, 1977 T m Dao Vn, Due Do Khac, M arcel F etizon an d J e a n C laude T ab et Yvon Le Beyec, Trng Cụng Q uyn Identification of the D ekam ycin an tib io tis; D ate 22 - 12 - 1987 A rticle accept ed for publication in jo u rn a l of C h rom atography 10 inh Th K hanh (N ational I n s titu t of O p h th al mology of V it Nam ) S um m ary of D octor's T hesis of M edicine "T herapeutic effects of D ekam ycin on Ulcus corneae and the C onjum ctivitis" 11 GS N guyn K hang - K hỏng sinh ngun gc vi sin h th: T sn x u t n lõm sng Ni san chuyờn ca Tng cụng ty Dc ph m B Y t 1993 12 N guyn Ngc X uõn - Tng q u an v T etracy clin v d n cht Cụng trỡn h tt nghip Dc s i hc (1983 - 88) Thc hin t i B mụn H oỏ hu c Trng H Dc H Ni - Ngi hng d n GS N guyn K hang 13 B Y tờ - Vin lao v bnh phi Hng d n thc h in chng trỡn h chng lao quc gia N h x u t b n Y hc 1999 14 The M erck Index X ut b n ln th 11 nm 1989 15 Jo se p h t R B ertino - Encyclopedia of C ancer A cadem ic P ress USA 1996 16 Dc in V it Nam x u t b n ln th (2002) Dc in Phỏp, C hõu u, M, Anh 17 ML M asford v cng s - A ntibioties g u id lin es th edition - 1992 18 Jo si Ishigani - R ecent A dvances in C h em o th erap y Proceedings of the 14 th In te rn a tio n a l C ongress of C hem otherapy Kyoto U niversity of Tokyo P ress 1985 19 V incent T.Dc V ita v cng s - C an cer - P rinciples and P ractice of Oncology 2nd E dition 1985 20 H U m ezaw a - S tu d ies on A ntibioties an d Enzym e In h ib ito rs - Reviews of Infectious D iseases vol N r 1, - - 1987 21 Thom as L.G oodm an M.D - A ntibioties in C ancer C hem otherapy The A nthracyclines H osp.Form Vol 2, - 1986 22 Y oung RC v cng s - The A nth racy clin e A n tin eo p lastic D rugs New Engl F Med 1981, 305: 139: 53 23 M M C asaw a P reclinical Selection of T re a tm e n t R eports Vol 70 N r l, - 1986 New A nthracyclines C ancer 253 24 c w Y oung v cng s Clinical A ssesm en t of th e S tru c tu re - A ctivity R elationship of A ntthracyclines and R elated S y n th etic D erivatives C ancer T re a tm e n t R eports Vol 70 N rl, 1-1986 25 Dc khoa thc h n h t p II (N h x u t bn Y hc 1972) 26 N guyn X uõn Thu, N guyn K hang, N guyn Q uang t, H Ni N ghiờn cu tng hp cỏc dn c h t fu rfu l cú tỏc d n g dc lý T hụng bỏo tng hp N itro fu ran to in Dc hc 1991, , - 254 NH XUT BN Y HC KHNG SINH HC NG DNG Chu trỏch nhim xut bn HONG TRNG QUANG Biờn tp: DS Lấ MINH NGUYấT Sa bn in: DS Lấ MINH NGUYT Trỡnh by bỡa: CHU HNG K T vi tớnh: TRN KIM HOA