Kháng sinh học ứng dụng

GS.TS NGUYÊN KHANG k h A n g s in h h ọ■ c ú m g d ụ■ n g NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ N Ò I 2005 LỜI NÓI ĐẨU K háng sinh học chương quan trọng tấ t sách thực h àn h Y DưỢc th ê giới Môn học b đầu từ 1928 (vối p h át Ponicillin Fleming) 1935 (vỏi p h át sulfamid Domagk), đ ã phát Iriổn n h an h chóng, đòi hỏi định nghĩa thích hợp cho nội dung mơn học ihòi dại Hiện có hai định nghĩa kháng sinh: D ịnh nghĩa th ứ nhất, theo nguồn gốc: Thời gian đầu, người ta quen d ù ng định nịíhĩa cúa W aksman, người p h t minh streptomycin nám 1951: "Kháng sinh chât hoả học nguồn gô’c vi sinh thể (nấm vi khuẩn), có k h ả ức chế, Lhậm chí tiêu diệt số’vi k h u ẩn hay vi sinh thể khác Các cha't đưỢc điều chê cách chiết xuất hay bán tổng hỢp" Theo định nghĩa này, k h án g sinh nguồn gốc sinh vật bao gồm beta lactainin, aminosid, phenicol, tetracyclin, macrolid chất tương tự, rifamycin polypeptid Dịnh nghĩa th ứ hai, theo tác d ụ n g điều trị: Định nghĩa rộng răi hơn, mang sắc thái y học, có khuynh hưống thay th ế định nghĩa th ứ nhất: "Kháng sinh tấ t chất tự nhiên, bán tổng hỢp hay tổng hợp, có tác dụng kháng khuẩn" Vởi định nghĩa này, k h án g sinh bao gồm: Các kháng sinh hỢp chất tự nhiên nói trên; k h án g sinh bán tổng hỢp ampicillin, homisuccinat cloramphenicol, k h án g sinh tổng hợp sulfamid, metronidazol, quinolon v.v (’h ú ng theo định nghĩa thứ hai để xác định nội dung giói thiệu kháng sirili tro n g sách chuyên khảo này: Ngành Y tế nưâc ta rấ t quan tâm đến vấn để kháng sinh Trong kháng chiến chống Pháp, Trường Đại học Y Dược (vđi nhóm nghiên cứu GS: Đ ặng Văn Ngừl k ết hỢp với ngành quân dưỢc (Xí nghiệp Q uân dược Việt Bắc BF1) sản xuất tiước lọo Penicillin để phục vụ thương binh qua chiên địch Thòi gian 1960 • 62, Bộ Y t ế k ết hỢp vối chuyên gia Nga (Liên Xô cũ) để thiếl kê nhà máy kháng sinh dự định xây dựng Việt Trì chiến tran h chơng Mỹ nên công việc phải tạm ngừng Sau Ihông nhâ't d ất nưỏc, Trường Đại học Dược Hà Nội có tổ chuyên đề nghiên cứu kháng sinh GS Trương Công Quyển phụ trách, đă xác định dược n h iều loại nấm tiế t kháng sinh có ỏ Việt Nam p h t k h n g sinh đ ặt tê n Dekamycin Miền Nam đ ã có sỏ sản x u ất kháng sin h bán tổng hỢp Dược điển Việt N am xuất b ản lần th ứ năm 2002 có 47 chuyên lu ận vể k h n g sinh Trước 10 nảm, đo n hu cầu tài liệu tham khảo sĩ thực hành sàn x u ấ t phân phối, biên soạn cuôn "Chuyên khảo vể thuốc khảng sin h ” Tống cơng ty Dược (nay Liên hiệp xí nghiệp dược) in chuyên sa n VINAPHA để phục vụ nội ngành Hiện vối tinh hình phát triển nhanh chóng cúa mơn k h án g sinh học thê giới nh nước, dòi hòi chuyen k h ả o VÓI tên mỏi "Kháng sinh học ứng dụng" mỏ rộng theo định nghĩa thứ hai nói ỏ trơn tìhÂm cung câ'p thông tin cập n h ật cho cán Y tê’ ỏ ctí sớ ihực hành Cár sinh viên lớp dưỢc sĩ có dơ tài nghiên cứu cao học hay nghiên rứ u sinh lĩnh vực này, cán kỹ th u ậ t ngành hố, hố sinh, sinh vật, nơng nghiệp, th ú y, cần sử dụng kháng sinh, tìm cn sách sơ (iiểu bổ í(’h Vì tài liệu th am khảo khả có hạn chúny tơi mong có ý kiến đóng góp bạn đọc để lần tái đáp ứng tốt yêu cầu người sử dụng TÁC GIẢ MỤC LỤC T ran g P h ầ n m ộ t: CÁC KHÁNG SINH NGUỒN G ố c VI SÌNH THỂ (KSNGVST) A C c v â n d ể đ ặ t r a h i ệ n n a y t r o n g n g h i ê n c ứ u s n x u ấ t K SN G V ST 7 A I T n g h iê n c ứ u đ ế n a ả n x u ấ t A 2, Cơ c h ẽ 'tá c d ụ n g c ủ a K S N G V S T 11 A P h t s in h s in h v ậ t c ủ a K S N G V S T 12 B C c v â n đ ể đ ặ t r a h iệ n n a y k h i t h ă m d ò s d ụ n g KSN G V ST t r o n g lâ m sàtig 15 B I H iện tư ợ n g k h n g th u ố c k h ả n g s in h 15 B C ác te s t c ầ n m đ ề đ iề u t r i b ằ n g K S N G V S T 17 B T a i b iế n c ủ a K S N G V S T 20 B S d ụ n g K S N G V S T tr o n g p h ò n g b ện h 21 B L ự a c h ọ n K S N G V S T tr o n g lâ m s n g 22 c C c k h n g s i n h NGVST d ợ c d ụ n g c l C ác K S N G V S T k h ô n g k h n g lao 24 25 N hóm Các betalactam in 25 N hóm Các oligosaccharid hay am inosid 116 N hóm Các chloramphenicol 138 N hóm Các tetracyclin 152 N hóm Các m acrolid thuốc tương tự 163 N hóm Các rifam ycin 180 Nhóm Các polypeptid 183 Một sơ' K S N G V S T riêng biệt 185 C.2 Các k h n g s in h k h n g la o c.2.1 Đại cương: 192 c.2.2 Các thuốc kh lao thiết yếu 193 c.2.3 Phác đổ điều trị đ ịn h 194 c.2.4 T ính chất kh sinh kh lan 196 C3 Các k h n g s in h k h n g n ấ m c.3.1 Các kh n g sinh nhóm polyen 197 c.3.2 Các khả n g sinh nhóm griseofulvin 200 C.4 C ác k h n g s in h c h ó n g u C.4.I Bleom ycin 201 c.4.2 K háng sin h có kh u n g antracyclin 203 c.4.3 M ytom ycin c 206 c.4.4 Các kh n g sinh chông u khác 207 P h ầ n h a i: CÁC KHÁNG SINH TổNG HỢP A C ác s u if a m id c h ô n g n h iễ m k h u ẩ n 209 209 A l Cơ c h ê tá c d u n g 210 A.2 Các s u lfa m id có h o c h ứ a a z o ic 219 A.3 C ác s u lf a m i d v d ẫ n c h ấ t k h ô n g có n h ó m t h ế 213 A.4 C ác d ẫ n c h ấ t có n h ó m c h ứ c s u lfo n a m id 214 A.S C ác d ẫ n c h ấ t t h ế vào c h ứ a a m in v ị t r i p a r a B C ác q u in o lo n c C c n i t r o f u r a n v n i tr o im id a z o l D D ẩ n châ't c ù a o x y q u in o lo n 233 Phẩn m ộ t CÁC KHÁNG SINH NGUỒN Gốc VI SINH THỂ (K S N G V S T ) Kỷ nguyên KSNGVST b ắ t đầu từ năm 1928 vói p h át Penicillin A PMcming công trinh nghiên cứu tiếp theo, ứng dụng vào sàn x u ấ t H.W.Florey E.Chain vào cuối thê chiến thứ ix)ại thc ngày khẳng định vỊ trí danh mục thuốc thiết yếu, đồng thòi có nhiều vấn để mỏi đặt lừ sàn x u ất dến lám sàng Hiện đả có 4,000 kháng sinh tiết từ nấm vi khuẩn, 30.000 kháng sinh bán tổng hỢp 100 k h án g sinh dùng y học KSNGVT dùng bảo quản thức ãn, bảo vệ trồng, kháng sinh đượo d ù ng thức ản gia súc thú y A CÁC VẮN ĐỂ ĐẶT RA HIỆN NAY TRONG NGHIÊN c ứ u SẲN XUẤT KSN G V ST A.1 Từ NGHIẺN CỨU ĐẾN SẢN XUẤT Từ nghiên cứu đỗn sản xuâ”t có bưóc sa u A I.l P h t h iệ n t c d ụ n g k h n g s i n h lliện có hai đưòng khác h ẳ n nhau: a c c s n g h iê n c ứ u p h ụ c v ụ s ả n x u ấ t: Ngưòi ta thăm dò chửng vi ãinh thể (nấm, vi khuẩn) có tiết k h án g sinh hay không hỢp chất tự nhiên phân lập có tác dụng kháng sinh hay khơng Đó vâ"!! để đặt lit quú liliih p h t ỉiiệit kháng siiib Iiỉới b c c p h ò n g x é t n g h iệ m v i tr ù n g h ọ c v p h i lâ m s n g tr o n g ca sở đ iề u tr ị: Ngưòi ta di dưòng ngược lại xác định vi sinh thể n h ấ t định (ví dụ: nòi vi k h u ẩn gây bệnh mói p h ân lập), chịu tác dụng loại kháng sinh Việc lựa chọn dường tuỳ thuộc vào nhiệm vụ nghiên cứu viên, ỏ cương vị phục vụ sản xuâ”l hay diều trị Có ba phưdng pháp tổng quát để tìm hiểu xác định tác dụng k h án g sinh troiip ống nghiệm (in vitro): ỉ L àm test pha loãng hàng loạt (pha loãng canh thang hay pha loâng thạch): Người ta theo rõi vi sinh thể mọc mơi trưòng có nồng độ giảm dồn cùa kháng sinh Sau k hi vi k h u ẩn mọc ỏ 37°c, người ta xác định nồng độ ức ch ế tối thiểu (MIC: minimal inhibitory concentration) tính ^g/ml Nếu muốn xác định nổng độ diệt k h u ẩn thiểu (MBC = minimal bactericidal concentration), ngưòi ta để vi khuắn chịu tác dụng kháng sinh nồng dộ khác nhau, sau thòi gian, ta chuyển vi k h u ẩn sa n g mơi trường khác khòng có kháng sinh de xem vi k h u ẩn có khả tái sinh không Cấy trèn hộp bẹt Petri (làm k h án g sinh đồ): Bàng phương pháp này, ngưòi ta xác định vỏng vơ khuẩn bàng cách đo dường kính vòng Phương pháp có nhược điểm không phán biệt dược tác dụng hảm k h u a n hay nhiễm k huẩn cùa k h án g sinh Tuy nhiên» phương pháp dơn giản nên dược sử dụng rộng rãi Nếu so sánh nhiếu kháng sinh nổng độ biết, vòng vơ k h u ẩn sử dụng để đo lưòng tác dụng kháng sinh bệnh viện, kỹ th u ậ t viên thưòng phán lập chủng vi khuẩn n h ất dịnh bệnh phẩm, vào thạch hộp Petri, xác định vòng vơ k h u ẩ n nhiễu kháng tìinh đơl vài vi k h u ẩn (gọi kháng sinh đồ), kháng sinh đồ tạo nên, giúp ích cho thầy thuổc điểu trị lựa chọn kháng sinh thích hợp cho bệnh nhân Test theo đường vạch (streak test): Phương pháp giúp ta xác định lúc tác dụng kháng sinh nhiều loại vi k hu ẩn, rấ t thích hỢp để xác định h o ạt phổ củd k h án g sinh Lấy ví dụ kết đưỢc trìn h bày hình sau đây: I Penicillin G Tetrâcyclỉn Griseofulvin Ngưòi ta dùng m ảnh giấy th ấm hình tròn, thấm 10 loại k h n g sinh cần nghiên cứu (ví dụ: penicillin G, tetracyclin, griseofulvin); giấy đặt hộp Petri cỏ chứa môi trường thạch Dùng que bạch kim loại vi k h u ẩn nấm sau đáy theo đưòng bán kính kể từ tru n g tẵm đ ặt giấy thâm : 1: Staphylococcus aureus 2: Streptococcus 3: Escherichia coli 4: Pseudom onas aeruginosa 5: C andida albicans 6: Trychophyton ruhrum Sau cấy thòi gian quy định, ta thấy rõ trèn hinh số chủng vi sinh bị kháng sinh ngăn cản khơng mọc (ví dụ; Penicillin G khơng ức chê nấm Trychophyton griscofulvin lại có tác dụng đó) A.1.2 SàiiíỊ lọc vi s i n h t h ể t i ế t k h n g s in h ỉ'h ần lớn KSVST phát sồng lọc vi sinh thể lây từ đất giai đoạn tiến hònh sau: Oiai doạn 1: Lấy Ig mủu đ ất chửa vi sinh thể đổ vào bình nón chúa lOOml nước c ấ t v6 khuẩn: ta c6 chế phẩm pha loãng 1/100 (bình a) Pha lỗng tiếp l/ l o o o (b ìn h b) 1/1.000.000 (bình c) Lấy ml chê’ phẩm ỏ binh (c) cấy vào hộp bẹt Petri chửa 15 ml môi trường dinh dưỡng Dể VST mọc ngày ỏ 25"C G iai doạn 2: Dùng bơm phun bụi nước hộp Petri Để v s v mọc 16 'ÌTC Tinh chế lấy chủng tinh chế để làm test theo đưòng vạch dà mơ tả trẽn, nhảm xác định hoạt phô Giai đoạn 3: Nếu thấy chủng v s có hoạt tính mạnh, đem cấy vào bình nón Để ngây ỏ 24 - 2TC , vừa lác đểu mơi trường cấy Cho nuối vào bình lên mon cỡ nhó để lấy dịch chứa kháng sinh, đủ làm thí nghiệm sau đây: Xác định độ bền vững kháng sinh (KS) Xác định tác dụng chùng gây bệnh Chiẽt lấy tin h thể hoạt chát Giai đoạn 4: Nếu thấy KS có triển vọng ứng dụng thực tế, ngưòi ta nghiên cứu tiêp vân đê sau đây: Hoạt phố kháng sinh Độc tính súc vật thực nghiệm Sụ dung nạp kháng sinh Các phản ửng phụ cùa hoạt chất Sau báng (1) thông kê vi k h u ẩn nâ'm đă tiết KS chủ yếu liả iiỉị l Kháng sinỉt uà vi ninh I h ể u ể í kháng sinh Tẻn kháng sinh ' Các bacitracin ' Các gramicidin • Các polymyxin *Các tyrocídin Tin vi sinh thể Vi khuần BbcìHus ticheĩTìi formis B.breris S- Polymixa, B ciroiilans B hmvis Nổm • Amphotericin B • Câc bleomycin s verticillus • Cephdlosporin c s spp StreptomycGS nodosus - Chloramphenicol • Chỉortetracyclin • Acid clavulanic - D cycloserin • Doxorubicin “ Erythromycin - Fosfomycin - Cảc gentamicin • Các Kanamycin - Lincomycin - Mitomycin c - Các Neomycin • Nystatin - Oxytetracylin • Rifamycin - specíinomycin - Cảc spiramycin • Tetracyclin - Vancomycin - Vlomycin • Cephdlosporín * Griseofulvin Các penicillin (từ Penicillin N) - Penicillin N s venezuelae S.aures faclens S.clâvuligerus s.lavendulae S.peucetíus var caesius s erythreus s.fradiae Microspora purpurea M.echínospora M.sdgamiensis s Kanamyceticus S.Nncolnensis S.caespiỉosus S.Fradiae S.noursei S.antibioticus Nocârdia međiterranea S.spectabilis S.griseus S.sp S.ohentalis s.floridae Nấm bất ioàn Cephalosporium spp Peniciliium janczews Kíi p.griseofulium, p.nigricans Penicillíum notatum Pxhrysogenum CeDhalosporium SPD  Ỉ.3 N g h iê n c ứ u t r i ể n k h a i Nêu việc p h át (ở giai đoạn 1) sàng lọc (ở giai đoạn 2) đưa đôn nhữr.ig KS mói có triển vọng ứng dụng thực tế, ngưòi ta làm tiếp bưóc nghiên cứu triếỉn khai theo hưâng sau đây: Nghiên cứu quy trìn h th iế t bị sản xuất lớn phưđriịĩ pháp lê^n men chiết xuất Xác định cấu trúc KS mới, xáy dựng quy trìn h tống hỢp tồn phần đtế th ă m dò khả sản xuâ't phương pháp 10 2.DỎÌ với b ệ n h n h n la o đ iề u tr ị lạ i (th ất bại Lái phát), n iều trị theo công thức: S H R Z E / HUZE/5H;,R;,Ea Có nghía là; Trong th án g dầứ dùng loại thuốc H s, R, z , E liên tục 'l'háng thử dùng loại H R, z, E (không tiêm Streptomycin) hàng ngày [i tháng tiếp dùng lẩn tu ần vói loại H, R, E Dơi với b ê n h n h ă n tr è em f)iỂu trị lao theo công thức: 2HRZM HR Có iiRhĩa : th án g đầu dùng loại thuốc: H, R, z hàng ngày th án g dùng loại thuôc: H, R thê’ lao nặng (m àng nào, lao kê, xương khớp) bổ sung Streptomycin Ir>ng hai th n g tấ n cơng -í r r n g hỢp đ ặ c b iệ t Nếu tiỂn sứ có dị ứng streptomycin thay ethambutol Khơng âm hố đờm sau ^ a i đoạn cơng xử lý theo hai trường hợp sau đây: + Dối vói phác đồ diểu trị bệnh n h ân lao mới: Kéo dài thêm tháng HRZ sa u chuyển điểu trị trì Sang th án g thứ xét nghiệm dòm, nêu kết âm tính tiếp tục điểu trị tri; kết dưdng tinh coi thất bại, phải chuyển cơng thức điều trị + DĨI VỞI phác dổ diéu Lrị lại; Chi diểu t n tấ n cóng thêm th n g bảng HRZE sau chuvển sang điểu trị trì, dù kết xét nghiệm đờm âm hay dương, ^'ác d u n g p h u c ủ a th u ố c c c h x ù lý Các tác dụng phụ gặp là: chán ăn, buồn nơn, đau khớp, giảm th ín h lực ’.tli stroplomycin) vàng da (do H, z R), x u ất huyết, suy th ậ n (do rifampicin) v.v ' Nè’u nặng: ngừng thuốc, cho nhập viện, điểu trị N ê u nhẹ: k h ô n g p h ả i n g n g thu ốc, tiế p tụ c d iề u t r ị ỏ Bỏ đ iể u t r ị lao - Với phụ nữ có th a i cho bú, không dùng streptomycin (nguy gây điếc cho trè) 195 ỉ Các thuốc p h ả i sử dụng liều dừng đéu đận (tiêm uô'ng lúc \à cô định ngày de dạt nồng độ cao huvót thanh) Thuốc ng cách xa bửa n (trước sau) đẽ’ dạt milc hâ'p thụ tô‘i da D ùng thuốc đ ủ thời gian d ế tránh tá i phát i)iểu trị thuốc theo giai (loạn Giai doạn đầu (gọi giai doạn tà n cơng) kéo dài - tháng, mục đích giảm nhanh số vi k h u ân lao vùng tốn thương dể ngăn chặn đột biến kháng thuốcGiai đoạn (gọi lả giai doạn tri): kéo dài - tháng, với mục đích tiêu diệt hết vi k h u ẩn lao tổn thương để tránh tái phát Oiai đoạn không cần dùng nhiều loại tlỉuốe, n h ấ t có loại thuốc diệt kliuÀn dùng đủ thòi gian quy dịnh Ọ u ò n lý tr o n g đ iê u tr i lao Có kiểm sốt trực tiếp nhằm mục đích: Theo dõi việc dùng thc bệnh nhân Xử t r i kịp thời biến chửng bệnh tác dụng phụ thuốc Oụ th ể sử dung công thức thống n h ất tồn qc, điêu trị sâm đả c h â r đốn, điều trị miễn phí xây dựng màng lưới rộng khắp để tạo th u ậ n lợi cho bệiih n h â n điếu trị c.2.2 Các th u ố c c h ô n g lao th iế t yếu Sáu loại thuốc chống lao th iết yếu Tố chức y tế th ế giới quy định gồm: Streptomycin (SM.S) Pyrazinatnjd (PZA.Z) Isoniazid (INH.H) Ethambutol (EMB.E), Rifampicin (RMP.R) Thiacetazon (TH, Tbj) Kifampicin Streptomycin hai kháng sinh tiếng mô tà kỹ t r o n ị nhóm thũc Uoniazid, Pyrazinam id Etham butol Thiacetazon thường gọi thuốc kháng lao tông hợp (theo (juy định chung, loại thuốc nàv sẻ khơng trìn h bày chi t iế t ỉrong tài liệu chuyên vê kháng sinh học) [soniazid Rifampicin hai thuốc diệt khuẩn Streptom ycin Pvrazinam id hai thuốc diệt khuẩn hỗ trỢ cần thiết, Ethambutol thiacetazon hai loại thuốc kìm khuẩn thưòng dùng, kết hợp vâi thuốc diệt khuẩn đê n g r ngừ a đột biến khảng Ihuốc V iệt Nam, Thiacetazon có tác dụng phụ cao nên Chương trìn h chống lao quỏ’c gia không đ ùn g thuốc điểu trị TU-KShUD 193 - Với phụ nữ dùng thuốc tránh thai: Rifampicin tương tác VỞJ thuõc tránh thai, làm giảm tác dụng thuốc tránh thai Nên chọn |)hương pháp tránh thai khóc c T ỉn h c h ấ t c ủ a k h n g s i n h c h ô n g lao R ifa m p ic in : T nói thuốc có tác dụng m ạnh n h ấ t dể diều trị lao C ẩn nhấn m ạnh là: - Nồng độ ức chế thơng thư àng đơì với vi k h u ẩ n lao 0.1 - Tần số xuất vi k h u ẩ n kháng lao th ấp nhiều so với isoniazid (10 ' so với 10*) - Trong điều trị lao, liểu dùng: + Người lón 600 mg m ột ngày + Trẻ em: 12 - 15 mg/kg th ể trọng /ml, Uống lần, đói S tr e p to m y c in : Tác dụng vâi vi k h u ẩ n lao thâ'p hđn 10 lần so vói isoniazid Tỉ lệ gây đ ột biến vi k h u ẩn lao 10'^ K a n a m y c in : Đã trìn h bày thuốc kháng sinh họ aminosid Kanamycin có th ể có tác dụng vối vi k h u ẩn lao dã k h n g streptomycin C a p reo m yc in : Có cấu trúc peptid Tác dụng sổ'chủng kháng streptomycin Capreomycin kháng chéo với kanam ycin viomycin Tai biến rơ’i loạn thận, thỉnh giác gày dị ững V io m y c ỉn : Giống streptomycin nh n g tác dụng Thuốc gây độc tính sọ Thuốc dùng dạng sulfat vỏi nhiều liểu: - Ngưòi lớn (tiêm bắp) gam - ngày - Trẻ em (tiêm tĩnh mạch): 30mg/kg th ể trọng Có dạng thuổc dùng tạ i chỗ Ổ C yclo serin : Cố tác dụng đặc trư n g chông trực k h u ẩn lao, không cố tượng kháng chéo vói thuổc trị lao khác 196 Liều d ù ng oho người lớn táng dẩn từ 250 đến 750 iníí/ngày Tai biến chính: rối loạn th ần kinh • tâm thần (lú lẫn, bị kích thích, ảo ^ c , Irầm cảm) Khi có tai biến, phài giám liểu thuốc, có phải ngừng thuổc C.3 CÁC KHĂNG SINH KHÁNG NẤM Điều trị bệnh nấm, tồti ihân hay trê n bề mộl dà có tiến rõ rệt phát kháng sinh rấ t đặc hiệu, khơng có tác dụng kháng k huẩn lại có hoạt phổ xác định Ngưòi tfì gọi thc kháng nấm nguồn gơc vi sinh thể Có thể chia làm nhóm: Các k h án g sinh nhóin polyen Các k h án g sinh nhóm griseofulvin Trong sách chuyển khảo kháng sinh học này, chúng tơi khơng trìn h bày thuốc k h án g nâ'm tổng hợp (như • florocytosin, dồn chất imidazol) Về vấn để nấm kháng lại kháng sinh, nhà V dược học có n h ậ n xét sau đây: T hực nghiệm phòng thí nghiệm thấy nấm có kháng lại polyen, chưa gặp tượng lám sàng Có k h án g chéo kháng sinh polyen Nhóm kháng sinh griseofulvin bị nâ'm kháng lại thực nghiệm ỏ phòng th í nghiệm lám sàng Vi trước định Lhuốc kháng nấm nên có xét nghiệm kháng sinh đổ ígiống n h trường hợp điểu trị bệnh nhiễm khuẩn) c.3.1 K h n g s in h c h ố n g nấm n h ó m p o ly e n Hai k h n g sinh tiếng nhóm là: Nystatin Amphotericin B N y s ta d in N y sta tin thuộc nhổm polyen có công thức sau đây: OH 197 K háng sinh nàv có tác dụng thực nghiộỉĩi phòníĩ thí nghiệm ('ủng tronp thể với na'm dạng men như: Candida Hisiophiisma capsuhiium , Coccidivides; Nồng độ ức ch ế 1,5 - 6,t5 ^ỉỉ/ml N vstatin có tác d ụ ng kìm nấm diệt nấm Kháng HÌnh gây LÔII Lhưiing (’) mồng t ế bào nấm sa u gán vào slerol mànR tè’bào dỏ gây rối loạn cho độ thấm m àng T in h c h ấ t d ợ c d ộ n g học: N ystatm ihực t ế không bị liấp Lhu d ũ ng íỊua đường tiêu hố, kháng sinh tan nên khơng pha th n h thviốc tiêm dược Do N ystatin thưòng khơng dùng chữa bệnh lồn thán L ỉé u d ù n g c c h d ù n g : N ystatin (có tên biệt dưỢc M ycostaiin) dưỢc dùng Iriíỏc h ết chửa bệnh nấm Candida gây nên da, m àng đưòng tiêu hố Trường hđp bị bệnh n ấm dường tiêu hoủ, ngưòi la cho uống với liổu Ịỉàng ngày nh sau; - Trẻ bú; ÕOO.OOO - triệu dơn vỊ (] mg = 3500 đơn vị) - Trẻ em khác; - triệu đơn vỊ Người lớn; • triệu đđn vị ỏ trường hợp khác, người ta dùng chỗ (Ihuốc mỡ, dịch treo, thuốc nhò m v.v, ) N ystatin có th ể dùng kết hợp vâi k h án g sinh kháng khìn P h n ứ n g p h u k h n g m o n g rnũn Nystatin gây rối loạn đưòng tiêu hố (buồn nơn nơn, ìa chảy) cho uống Bơi da r ấ t thây kích thích ngồi da A m p h o te ric in B Amphotericin B có cấu trúc polyen, r ấ t giông công thức nvsLatin ch ế tác dụng cũne Kẩn giống Amphotericin B có tín h chất diệt khuẩn, hoạt phổ bao gồm phần lón nấm dạng men gâv bệnh tồn th ân hay chỏ (('andida, Crvplococcus Blastomyces Coccidioides Histoplasma) Có số nấm dây Aspergithis, mẫn cảm vói thuốc Nồng độ có tác dụng thưòng dưài 0.5 ntỉ/ml Cơng thức Amphotericin B OH 198 T ín h r h t dược d ộ n g học Amphotericin hấp thụ qua đường tiêu hố Nếu tiêm vào tĩnh mạch Img/kg tliố irọng nồng độ kháng sinh dạt 0,5 - 3,5 Sự thải trừ chậm vi sau dùng thuốc 20 ván nồng độ Mg/ml Tliuốc c Ị u a tuý thải trừ qua nước tiểu Thuôc không bị th an h lọc qua thẩm phãii lọc m áu hav thẩm tách màng ruột, L iêu d ù n g c c h d ù n g ỉ)ế diều trị nhiễm nấm sâu ngưòi ta đùng amphotericin B (có tên biệt dược Fungisoii) bàng cách tiêm truyền chậm qua tĩnh mạch Chế phẩm tiêin dạng muối desoxycholat natri chất độm, thuốc phải hoà tan nước cất pha loáng dung dịch glucose (nếu cho vào dung dịclì mi N atri chlorid bị kết tủa) Liểu tiêm tãng dần; lẩn truyền dịch dầu tiên, nồng độ 0,2 mg/kg thể trọng/ngày, sau tàng đần 0,2 mg đạt mg/kg th ể trọng ngàv Mỗi lần tiêm truyền • 10 giò có theo dõi liên tục Hai lần tiêm tru y ền phải cách quàng 48 giò Đẻ thuốc dễ dung nạp, kê đơn thêm thc k h án g h istam in cho vào dịch tiêm truyền thuốc corticoid dùng tiêm Tổng số liều kháng sinh thường dùng không 3g ỉ)ò’i với bệnh nhân suy thận; ỉiểu dùng khơng 0,5g cho - ngày Nếu độ ih a n h thải tiểu cầu 90ml/phút; liểu dùng không 0,5g cho - ngày Nếu độ th a n h th ải tiểu cầu lOral/phút Nếu bị viêm m àng não nấm Cryptococcus hay Candida, dùng am photericin B tiêm qua đưòng vò n an g (intrathecal) vối liều 0,5mg hồ tan 5ml dich não tuỷ hay dịch glucose đảng trương; tiêm nhắc lại lần iLiần Tổng sô' liều khơng q 15mg- Có th ể tiêm qua thất ỏ bệnh n h ân bị nhiễm nấm đưòng tiêu hố, có Ihể ’ng liều sau: Trẻ em 50 mg/kg thể Irọng/ngày, Ngưòi lốn; 1,5 • 2g/ngày K háng sinh dùng ngồi (thuốc mỡ, nhỏ m v.v, ), có th ể dùng kết hỢp với kháng sinh kháng khuẩn P hàn ứng p h ụ không m ong m uôn Tiêm truyền amphotericin, thường thấy sốt, rùng mình, đau đầu, buồn nơn, nơn, sốc, viém tĩnh mạch huyết khối (ngưòi ta dùng kết hỢp vói kháng histam in corticoid đò giảm bớt nguy cơ) Phải theo dõi có bị thiếu máu, giảm tiểu cầu giảm kali huyết Có th ể thây 199 tồng urê máu giảm th a n h thải crealin (thườnii dáo nghịch npừng thc bị tổn thương vĩnh viỗn)Có thể thâV rơ'i loạn ỏ gan (kiểu suy gan tế bào) Khi diều trị amphotericin, phải theo dòi tu ầ n - lần huyêi đồ, urỏ creatinin máu kali huyết, thử chức gan Nếu tiêm am photericin vào tuỷ, th ây nhửc dầu, dị cám phàỉi ửng t ế bào dịch năo tuỳ, rỏi loạn thị giác v.v C h ú th ic h : Trong kháng sinh cấu trúc polven, có th ế kể dến pimaricin (tên biệt dược Pim afucin) trichomycin Các kháng sinh nàv có tác dụiig giới hạn: C'ó hoạt tính vâi Trichomonas vaginalis, nên dùng cliữa viônỉ niêm mạc âm dạo C K h n g s i n h c h ố n g n m n h ó m G r i s e o f u l v i n Griseofuvin có cơng thức sau đây: K háng sinh có tác dụng bệnh nấm da nấ’m; Microsporum Epidermophyton, Trichophyton Thuốc tác dụng với nâ'm Candida Histoplasma Af?pergillus Tác dụng thuốc kìm nấm khơng phải diệt nấm T i n h c h â 't d ợ c d ộ n tí h ọ c Griseofuvin uống liểu 0,5g sau cho nồng độ huyết thành đạt Sự hấp th ụ tốt n h ất bệnh nhân có chê độ ă n nhiểu mỡ T ỷ lệ g n v o p r o t e i n t r o n g t h ể đ t 80% Thời gian bán phân 12 giò ỏ ngưòi bình thưòng Sự thải tíòí râ't qua nước tiểu Griseofuvin có tính với da; thuốc gán vào k eralin dó thuốc có tác dụng m ạn h bệnh nấm da, nâ“m móng chân, móng ta v da đầu L iề u d ù n g v c c h d ù n g Griseofuvin có tên biệt dược Fulcin, Griseofuvin, dùng điều trị bệnh nấm ngồi da vói liều dùng uống hàng ngày: Người lớn: 0,5 - Ig Trẻ em: lOmg/kg th ể trọng 200 'I’huo’c (lùng với iiểu cao số b ện h ih ấp khớp Liều dùng nên chia làm lổn cho dỗ hấp thụ (ỉrisf'ofuvin có dạiiK th’c mờ dổ bơi nịrồi da Tác d ụ n g phụ k h ò n g m ong m uốn Griseofuvin d u n g nạp tốt điểu trị kéo dài Tuy nhiên người ta cũnfĩ thâ'y có tác d ụ ng phụ như: nhức đầu th rối loạn đưòng tiêu hố, pliíil ban Dùnp lâu ihấy tỷ lệ photoporphyrin tảng cao phân K ất í t t h ấ v b i ể u h i ệ n v ề i h ầ n kinh, t h ậ n ( p r o t e i n - niệu), v m u C.4 CÁC KHÁNG SINH CHỐNG u Thuôc chốhg ung thư dược xếp làm nhóm theo tảc dụng dược lý - Nhóm l; thuốc kháng chuyến hố Nhóm 2: thuốc alkyl hố Nhóm 3: thc xen vào ADN {acid desoxy ribonucleic) ức chế tổng hỢp ADN nhóm kháng sinh anthracyclin đóng vai trò quan trọng Nhóm 4: thũc ức chế men topoisomerase ngăn cản phân đôi tế bào Nhóm 5: thuốc khơng thuộc nhóm (trong nhóm có k h án g sinh Bleomycin) Trong phạm vi sách chuyên dể vể kháng sinh học, chúng tơi trìn h bày vồ kháng sinh chông u Theo báo cáo H.Umezawa (đăng báo Review of Infection Diseases 2/1987) người ta đà p h át hđn 50 kháng sinh thuộc loại có nguồn gốc vi sinh thể T r o n g rh iiv ê n h i ậ n VP k h n g sinh c ủ a h ã n g dượo p h ẩ m Rooho (T h u ỵ Sì) Roland Reiner thống kê kháng sinh có tác đụng hđn là: bleomycin, kháng sin h có khung antracyclin {như daunomycin, adriamycin hay doxorubicin), mytomvcin c, sarkomycin, streptonigrin, peplomvcin, streptozocin, dactinomycin, aclarubicin, mithramycin T rong tài liệu chuyên khảo ung thư, (Cancer • Principles and Practice of On cology xuất lần thứ 2, 1989) Vincent T de Vita nêu rõ kháng sinh sau dưỢc sử dụng phổ biến lâm sàng: Blcomycin, kháng sinh có khung antracyclin, mvtomycin c C h ú n g tói trìn h bày kỹ loại kháng sinh nói vắn tắ t vê kháng sinh chông u khác: c B leo m y cin Tên biệt dược: 201 Blenoxan (ưc, Canada Mỹ) Bleo Oil Bleo s (N h ật Bán) Blocamicin (Arhentina) K háng sinh phân lập từ nám Streptomycos vorticullus Tho có rấ u trúc peptid trọng lưỢng phân tử nhỏ (1500 Dallon) Theo Dược diếm cháu Âu 1997, bleomycin sulfal hỗn họp cùa chỏt aau; - Blpomvcin Aỵ tức: N ‘(3 • (dimotylsulphonis) prupylỊ bleoniycriii amiil - Bleomycin Ba tức: N‘ o - - (guanidobulvl) b l e o m y c i n a m i d NH, H L p H I N / M NHa A c —R c N V H N H II o NH H0‘ N CH3 HO XH2SC4 NH CH Bteom ycm Aa với R * — NH — (CH2)2 — *s CHS teom ycííì Bĩ VỞI R » — NH — (CH2)2 — NH — c — NHj II NH Im g phải không 1500 đơn vị quốc t ế tín h tht^o mảu khô T in h c h ấ t Bột trắn g hay trắn g vàng, r ấ t h ú t ẩm, tan nước, ta n etham ol, thực tế không ta n aceton ête 202 Bleomycin có tác dụng dặc liiệu với ADN Iihưng khơng có tác dụng vâi ARN (acici ribonucleic) Các tổn thudnt: C'ùa ADN (aciti dcsoyribonucleic) bleomycin g â y nón rõ n h ấ t bẻ g ă y v l m k l i u v ê t đ o n nhiỄm s ắ c t h ể Níĩười ta chưa biết rõ vể dAp ứng tế bào ung ihư dối với bleomycin, hình nhví ihuốc ihám thấu chậm vào tơ’bào dạt hiệu lực dơì da sau nhiều Các tế bào lành ác tính, n h ất tê bào gan, dểu có men vơ hiệu hố bleomycin; men nàv khơiig tìm thấy ỏ phổi da lã hai ncíi có mẫii cám với bleomycin, Trên thực níỉhiộm, u kháng thc lồm LAnp «ỊÍ phân h hiệu lực cúa thuốc 'r ã c d ụ n g dưỢc lý v lâ m sàtiịỊ Có thể tiêm bleomvcin dưổi da vào báp hav lình mạch, khơng có khác ĩihau rơ rộl VC tác dụng lâm sàng đơi vói cách tiêm khác Thòi gian bán huỳ từ 24 phui dến giò Nồng dộ irong huvết tương đ ạt • lOniU/ml (U = đơn vị Cứ mg phức hợp bleomycin A;;/B2 = 8910 đơn vị) sau tièm vào tĩnh mạch 15U/m'‘ bộnh nhân không suy thận, bleomycin thải trừ qua nước' liếu inà không biến dổi câu trúc ỉỉleomycin kháng sinh dùng dế điểu tri ung thư biểu mô, bệnh Hogkin (iạng u bạch huvết u tâ n sinh ác tính ỏ tinh hồn K háng sinh thưòng dượr dùng kết hỢp vói thuốc chữa ưng thư khác doxorubicin, vinblastin, cisplalin v.v L iề u d ù n g v c c h d ù n g Dược dién Mỹ có ghi dạng bleomycin sulfat dc tiêm da, tiêm bấp, tiêm tĩnh mạch Có thể dùng dạng thuôc nhỏ (instillation) vào m àng phổi phúc mạc Liều dùng: 0,25 - 0,50 đơn vị cho kg thể trọng, tuần dùng - lần ỉ)ối với ung Lhư biếu bì u tinh hồn: 15 - 60 mg Irong tuần, chia thành liều nhỏ theo luổi Đôi VỚI dạng u bạch huyết: 15mg tiêm vào bắp tuần - lần; '1'ô’ng số liều dùng 225 mgT a i b iế n Cấn th ậ n dối vối bệnh nhân suv ih ận thiểu nồng vể phổi (khả gây độc tính phổi tăng) Đối với người có tuổi, phải giảm liều Nếu dùng k ết hỢp với Ị)hóng xạ, độ độc thc tà n g liều dùng phải giảm C.4.2 K h ă n g s in h có k h u n g a n th c y c lin Thông dụng Daunomycin Doxorubicin (hay Acỉriamycìn) c.4 D a u n o m y c in Tên biệt được: C erubidin (Pháp, Thuỵ Điên, úc Na Uy) p o u n o b la stin (Đức) 203 D aunoblastina (Ý) Còn có tên Rubimycin, Cerubidin, Daunorubicin Kháng sinh có vỉíu trú c glucosid, phân lập từ nâm Streptomyces coerubeorubicỉuổ Chắx chuyển hoá c ủ a k h án g sinh Daunomycin Doxorubicin (còn gọi lả Adriamycin Adriablastin) H C n g th ứ c: OCH, * o OH H — CH — C H í — c — c — c — CHa I OH o D au n o m y c m R » — c — C H j o II O oxoíubícim : R * — c — CH2OH T ỉn h c h t lỷ hoá: Daunomycin chlohydrat vi tinh thê h ú t nước, màu đỏ đa cam dễ tan tro n g nước methanol, ta n cioroform thực tê khơng tan acelon Có ghi Dược điển Mỹ Pháp Không bảo quàn ỏ nhiệt độ (j 40°c, tr n h khơng khí n h sáng T in h c h ấ t dươc d ô n g h ọ c Tiêm vào tĩn h mạch, daunomycin dược phản phối vào mỏ tro n g n h ấ t gan, phổi, thận, ỉá lách tim Thuốc chuyển hoá chủ yếu ỏ gan, thái trừ d m ậ t nước tiểu, Thời gian phàn; 18.5 - 26,7 giõ S au dùng thuốc giờ, nồng độ tơì đa d t huyết tương 12.3 38,3^g/ml C ô n g d ụ n g liề u d ù n g Daunomycin có tác dụng chữa ung thư giống Doxorubicin K háng sinh daunotnycin tao phức bền vửng vài acid desoxyribonucleic (AND) v can thiệp vào tổng hỢp acid nucleic Thc có tác dụng k h án g khn Trong điểu trị, daunomycin dùng kết hỢp vối vincristin prednison hay p r e d n is o lo n đ ể c h ữ a b ệ n h b c h c ẩ u dòng lym p h o b o cấp; k ế t hỢp với c i t a r a b i n th io gu anin để điểu trị bệnh bạch c ắ u khơng phải dòng lympho bào cấp Thuốc dược sử dụng điều trị bệnh u bạch huyết u nguyên bào th ầ n kinh 20 Trong điểu trỊ bệnh bạch cồu khơng phải dòng lympho bào cấp, liểu dùng tưdng dương lỉO - 6()mg base cho m* bể m ặt cd thể ngày dùng - ngày, tiêm với dung dịch natri chlorid 0,9% Liều dùng nhắc lại sau - tuần Dối vói bệnh bạch cầu dòng Ivmpho bào cấp trồ em; liểu dùng tưdng đương 25mg base cho bề m ặt thể, tidni vào tĩnh mạch tu ần lần, dùng kết hỢp vỏi vincristin prednison hay prcdnisolon Đối với người lớn: tổng số liều đa không đưực 550mg/m^ bệnh nhân điều trị phóng xạ ngực (nên klioảng 450mg/m'') Trong điểu trị, phải kiểm tra máu thuốc ảnh hưởng tói chức phận tuỷ xương, cần làm điện tâm đồ để kiểm tra độ độc tới tim T a i b iế n : - Suv tim (xung huyêi) thường thấy ỏ trẻ em ỏ ngưòi lớn - Ban ngồi da sau ngày ’ng thc biến sau tuần c.4.2.2 D o x o r u b ic in h y d r o c lo r ỉd Tôn biệt dưỢc: - Adriam ycin (Mỹ, Canada, Thuỵ Điển) - A driablastin (Đức) - A driblastin (Ý, Bỉ) - F arm iblastin (Tây Ban Nha) Doxorubicin hydrochlorid chất chuyển hố daunomycin (cơng thức trình bày trên) Doxorubicin kháng sinh có khung anthracyclin p h ân lập t nấm Streptomyces peucetius var coesius Có ghi Dược điển Mỹ XXI, DưỢc điển C hâu Àu 1997 Theo Dược điển Mỹ Doxorubicin hydroclorid có tiềm náng khơng 900 Mg v k h ô n g h r ỉ n 1 0 fig t í n h r a b a s e k h ô T in h c h ấ t Bột tinh th ể màu đỏ da cam, dễ h ú t nưóc Tan nước, t a n m ethanol Bảo quản bình kín, tránh khơng khí T in h c h ấ t dư ợc dộ n g học S au tiêm vào tĩnh mạch, thuôc đào thải khỏi máu p h â n phối vào mô phổi, gan, tim, th ận lách Trong gan, doxorubicin chuyển hoá n h an h th n h nhiểu chất, có doxorubicinol có tác dụng Khoảng 40 - 50% thuốc đào th ải qua m ật ngày, khoảng 1/2 khơng thay đổi c â u trúc Thời gian bán phân: 29,6 giò 205 Chỉ d ịn h , cách d ù n g Doxorubicin d ù n g kết hỢp vối thuốc chông u đê (ỉiồu trị bệnh b c h cầu, u b ạch h u y ế t, s a rc o m a , u n g u y ê n bùo t h ầ n k in h cấỊ) tíiih, khõ’i 11 tâ n sinh ác tính bàng quang, ngực, phổi, buồng Lrứng tuvến giápDoxorubicin hydroclorid dùng để tiêm sa u pha chô với nước hay d un g tỉịch N atri chlorid (0,9 %) hay đ u ng dịch glucose (5%) L iề u d ù n g 1.2 - 2.4 mg/kg thể trọng hay 60 - 75 mg/m^ diện tích th ể (1 liều tuần) Có th ể giảm liều kết hớp với thuốc chông u khác vả bệnh nhân suy thận Tổng sô' liều không nên 550 mg/m^ diện tích thể Nếu bệnh n h ãn k ết hỢp điều trị phóng xạ hay dùng thuốc khác gáy độc tính cho tim thi liều dũng giảm xuống 450 mg/m2 Có dùng dạng thuốc nhò vào bàng quang Lrong diều trị khối u khonfj Lhãm nhập vào bàng quang Đ ộc tín h Doxorubicin có th ể gây suy giảm tuỷ xương sa u 15 ngày d ùn g thuốc, gây rô’i loạn chức nảng tim, rơì loạn tiêu hố Bệnh n h ân hay rụng lơng tóc, nước liểu có th ể có màu đỏ C4.3 M y to m y c in c Tên biệt dược: - M ytomycin c (úc, N am Phi) - M ytamycin (Canada, Thuỵ Điển, Mỹ) Thuốc dưỢc phân lập từ nấm Streptomyces caespitosus Thuốc ghi vào Dược điển Pháp, N hật, Mỹ Công thức: c — NHj Thuốc xếp vào loại tác nhân khử hoá sinh vật (quinon) Thuốc dạng bột tinh thể, ta n nưởc, aceton, alcol methvlic, butyhacetat cyclohexanon 206 ’I’idni n n g k h ô n g dư i 0 Híỉ cho Im g 'riiuốc dược bảo q u ân tro ns bình, tránh khơng khí ánh sáng, l i n h