Nghiên cứu một số đặc điểm di truyền, sinh học phân tử ở bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng lympho

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Lơ xê mi (LXM) cấp bệnh lý ác tính thường gặp hệ tạo máu, rối loạn bệnh tăng sinh không kiểm soát vài dòng tế bào non tủy xương Bệnh lơ xê mi cấp bao gồm lơ xê mi cấp dòng tủy lơ xê mi cấp dòng lympho Bệnh thường tiến triển nhanh tỷ lệ tử vong cao Trước đây, việc chẩn đoán xếp loại lơ xê mi cấp chủ yếu dựa phương pháp hình thái học nhuộm hóa học tế bào theo FAB (French American – Britsh) Ngày nay, với đời máy đếm tế bào dòng chảy (Flow Cytometry) xếp loại đưuọc phụ nhóm lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào B lơ xê mi cấp dòng lympho tế bào T Từ năm 2001, Tổ chức y tế giới (WHO) xếp loại lơ xê mi cấp dựa biến đổi di truyền đến năm 2008 xếp loại theo di truyền cải tiến bổ sung Sự phát nghiên cứu biến đổi di truyền góp phần lớn việc tiên lượng điều trị cho bệnh nhân lơ xê mi cấp Lơ xê mi cấp dòng lympho đặc trưng tăng sinh ác tính tế bào tiền thân dòng lympho, có biến đổi di truyền, dẫn đến lấn át dòng tế bào khác rối loại trình sinh máu thể Lơ xê mi cấp dòng lympho chiếm khoảng 1% số ung thư người lớn khoảng 25% ung thư trẻ em Lơ xê mi cấp dòng tế bào B chiếm khoảng 88% trường hợp [1] Khoảng 60-70% lơ xê mi cấp dòng lympho có biến đổi di truyền [2] Những biến đổi di truyền với yếu tố nguy có liên quan đến xếp loại, hướng điều trị, kết điều trị định ghép tế bào gốc cho bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng lympho Trên giới có nhiều nghiên cứu biến đổi di truyền bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng lympho Tuy nhiên Việt Nam nghiên cứu di truyền lơ xê mi nói chung hạn chế, riêng nghiên cứu di truyền bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng lympho Chính vậy, thực đề tài: “Nghiên cứu số đặc điểm di truyền, sinh học phân tử bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng lympho” với mục tiêu sau: Nghiên cứu số bất thường Nhiễm sắc thể biến đổi gen ABL/BCR, TEL/AML1, MLL/AF4, E2A/PBX1 bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng lympho Bước đầu phân tích số đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân phát có bất thường gen ABL/BCR, TEL/AML1, MLL/AF4, E2A/PBX1 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ LƠ XÊ MI CẤP DÒNG LYMPHO 1.1.1 Khái niệm dịch tễ học Lơ xê mi cấp bệnh đơn mà nhóm bệnh đặc trưng tăng sinh tích lũy tủy xương máu ngoại vi tế bào tạo máu chưa trưởng thành, ác tính Những tế bào dần thay ức chế trình trưởng thành phát triển dòng tế bào máu bình thường tủy xương [3] Lơ xê mi cấp dòng lympho bệnh lý ác tính bất thường nhiễm sắc thể tế bào tiền thân dòng lympho B T giai đoạn phát triển riêng lẻ Sự tăng sinh tích tụ tế bảo bất thường (tế bào Blast) tủy xương dẫn đến ức chế tạo máu thâm nhiễm nhiều quan khác màng não, tuyến sinh dục, tuyến ức, gan lách hạch bạch huyết [4] Tuổi trung bình bệnh nhân chẩn đoán 14 tuổi, có tới 60% bệnh nhân chẩn đoán 20 tuổi, 24% bệnh nhân chẩn đoán tuổi 45 hơn, 11% bệnh nhân chẩn đoán từ 65 tuổi [5] 1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh Phần lớn không rõ nguyên nhân, nhiều yếu tố gợi ý virus, tia xạ, chất độc chưa có chứng xác nhận Tuy nhiên, quan niệm mối tác động qua lại yếu tố di truyền môi trường cần khẳng định nghiên cứu quần thể dịch tễ học phân tử 1.1.2.1 Yếu tố di truyền - Yếu tố gia đình: khả mặc bệnh cao gấp lần đứa có bố mẹ mắc bệnh lơ xê mi cấp Trong trẻ sinh đôi trứng trẻ mắc bệnh khả mắc bệnh trẻ thứ 15% thường xảy tuổi [6], [7] - Bệnh di truyền: tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi cấp nhóm bệnh di truyền Down, Klinefelter…cao so với nhóm bệnh không di truyền 1.1.2.2 Yếu tố môi trường Sự tiếp xúc với tia xạ, chất hóa học liên quan đến phát triển bệnh lơ xê mi cấp - Tia xạ: tỷ lệ mắc bệnh nhóm nạn nhân sống sót sau vụ nổ bom hạt nhân Hirosima Nagasaki cao gấp 20 lần so với nhóm chứng Tiếp xúc với cường độ trung bình liên quan tới phát triển bệnh Trẻ em sống gần nhà máy điện nguyên tử có tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi cấp cao so với nhóm trẻ em khác Các xạ ion gây biến đổi gen tiền ung thư (proto oncogen) thành gen ung thư thực (oncogen) [8] - Các chất hóa học: tỷ lệ mắc bệnh công nhân nhà máy cao su, thuộc da thường xuyên tiếp xúc benzene cao so với công nhân ngành khác Hiện nay, lơ xê mi cấp liên quan đến điều trị hóa chất chiếm 1015% tổng số lơ xê mi cấp Các thuốc chống ung thư thuộc nhóm ankylan, nitrosourea, procarbazin có khả gây ung thư thứ phát cao 1.1.2.3 Virus Cho đến nay, nhà huyết học giới chưa tìm chứng xác nhận mối liên quan trực tiếp bệnh lơ xê mi cấp virus Tuy nhiên có chứng xác nhận mối liên quan gián tiếp lơ xê mi cấp virus: HTLV1 (human T cell leukemia virus 1) bệnh lơ xê mi cấp hay u lympho tế bào T [9] 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh Lơ xê mi cấp 1.1.3.1 Sinh tế bào máu bình thường LXM cấp Bằng nghiên cứu thực nghiệm in vivo nuôi cấy tế bào in vitro, người ta phát tạo máu trình tăng sinh biệt hóa, bắt nguồn từ tế bào gốc vạn tạo tế bào máu đa tới tế bào máu đầu dòng cho dòng [10] Tế bào gốc biệt hóa theo dòng nhu cầu thể thông qua chế điều khiển ngược mà đích tác động cuối gen có vai trò biệt hóa Khi có rối loạn khâu dây chuyền dẫn đến tăng sinh không kiểm soát tế bào, làm tế bào ngừng trưởng thành phân chia dẫn đến LXM cấp [4] 1.1.3.2 Sự liên quan hệ thống gen tế bào với ung thư Có hai hệ thống gen với chức khác nhau, phối hợp để kiểm soát tăng sinh ác tính, trì trình sống bình thường tế bào thể: − Các tiền gen sinh ung thư (proto-oncogene): Là gen có vai trò trình tăng sinh biệt hoá tế bào Sự ổn định tương đối cấu trúc chức gen giúp tế bào phát triển bình thường Ngược lại, có rối loạn cấu trúc đáng kể bị tái tổ hợp với retrovirus chuyển thành gen ung thư (oncogene) sinh protein ung thư, tác động lên máy phân bào tạo đặc tính ác tính [4] − Các gen ức chế u (anti-oncogene): Có vai trò ức chế phát triển khối u Sự đột biến, xếp lại chuyển đoạn làm bất hoạt gen này, khả ức chế tăng sinh ác tính [11] Nhiều nghiên cứu rằng, gen thường đóng vai trò tiến triển bệnh từ âm ỉ trở thành toàn phát Sự hoạt hoá gen ung thư bất hoạt gen ức chế u làm cho tế bào tăng sinh dễ dàng thoát khỏi kiểm soát bình thường dẫn đến bệnh ác tính Trong thể, gen sinh ung thư gen bình thường tồn song hành, gen sinh ung thư gen trội [12] 1.1.3.3 Cơ chế tổn thương phân tử dẫn đến LXMc ∗ Tổn thương gen truyền tín hiệu kích thích phát triển tế bào Những gen truyền tín hiệu kích thích phát triển tế bào thông qua receptor tyrosin kinase làm trình kích hoạt phosphoryn hóa làm cho tế bào tăng sinh Do đột biến gen trở thành oncogene làm thay đổi hình thể protein dẫn đến thay đổi chức chúng Một số gen hoạt động theo đường BCR-ABL, c-Kit, FLT3.Gen có vai trò tiến triển thành LXMc vai trò biến đổi ác tính tiên phát [4] ∗ Tổn thương gen hoạt hóa chép Các gen Ig lymphocyte B gen receptor lymphocyte T: tế bào T B chưa trưởng thành, thường có tượng xoắn hai chuỗi đơn ADN lại để tạo protein đa dạng, có khả gắn với protein lạ (các Ig receptor tế bào T) Quá trình dễ bị sai lạc sai lạc xảy proto-oncogene dẫn đến tăng sinh ác tính [12] ∗ Tổn thương gen liên quan đến trình tế bào chết theo chương trình Nhiều loại tế bào lập trình trước gen đặc biệt để biệt hóa chết sau qua thời gian sống định Khi gen bị tổn thương, tế bào tiếp tục sinh không già chết bình thường lập trình trước, nên tồn đọng lại tạo cân Hai gen tổng hợp protein tyrosin kinase protein P53 tác động theo chế [4], [12] ∗ Hoạt hóa oncogene bệnh máu ác tính Có nhiều mối liên quan rõ ràng hoạt hóa oncogene chức anti-oncogene với cán tăng sinh biệt hóa tế bào Nếu có hoạt hóa oncogene chưa đủ điều kiện dẫn tới chuyển dạng ác tính Cần có phối hợp nhiều oncogen biến đổi anti-oncogene làm tế bào bình thường chuyển thành ác tính Cơ chế chuyển dạng ác tính gồm dạng sau: − Chuyển đoạn cấu trúc lại NST: Chuyển đoạn NST tới NST khác tạo nên xếp mới, tạo gen lai mới, phiên mã protein có hoạt tính tăng sinh tế bào − Đột biến điểm: Là bất thường thay đổi thành phần số lượng nucleotid ADN gồm dạng thêm bớt, thay hay đảo vị trí vài cặp nucleotid gen [13], [14] − Nhân gen: Có nhiều nghiên cứu cho thấy thừa NST số thừa gen MYC gây LXM cấp − Virus RNA, DNA gây ung thư Khác với virus gây bệnh nhiễm trùng vào tế bào nhân lên nhiều lần phá vỡ tế bào tiếp tục chu kỳ mới, virus gây ung thư tìm cách gắn gen vào vị trí oncogen làm cho gen hoạt động dẫn đến kích thích tế bào tăng sinh [14] ∗ Bất hoạt gen ức chế u Khác với chế sinh bệnh hoạt hóa oncogen đa số gen trội quy định, gen ức chế u đa số gen lặn quy định nên xảy ung thư hai alen bị bất hoạt Trường hợp dị hợp tử bất hoạt gen ức chế u dễ bị mắc bệnh alen lành lại bị bị đột biến [15] 1.1.4 Chẩn đoán lơ xê mi cấp 1.1.4.1 Lâm sàng Biểu lâm sàng bệnh hậu trình sản sinh nhiều “tế bào non”, ác tính, thiếu tế bào máu bình thường Bệnh có nhiều thể, thể có đặc điểm riêng, chung biểu lâm sàng diễn biến nhanh: + Biểu mệt mỏi gầy sút + Bệnh nhân có biểu hội chứng: thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết, biểu diễn biến nhanh + Biểu hội chứng thâm nhiễm, loét, hoại tử 1.1.4.2 Cận lâm sàng: a) Xét nghiệm máu + Số lượng hồng cầu giảm, thiếu máu bình sắc + Số lượng tiểu cầu giảm + Số lượng bạch cầu tăng, bình thường giảm Trong công thức bạch cầu có nhiều tế bào non, ác tính đặc biệt giảm tếbào máu trưởng thành bình thường 10 b) Xét nghiệm tủy xương + Số lượng tế bào tủy xương tăng bình thường + Có tế bào non ác tính Tiêu chuẩn chẩn đoán tế bào ác tính 20% tủy xương Trường hợp tỷ lệ tế bào blast 20% phát bất thường NST gen đặc trưng t(8;21), hay t(15;17) inv (16) chẩn đoán lơ xê mi cấp + Giảm tế bào tủy bình thường + Số lượng hồng cầu lưới máu tủy giảm c) Xét nghiệm miễn dịch di truyền + Phát nhiều tế bào có kháng nguyên (CD) đặc trưng giai đoạn sớm trình biệt hóa trưởng thành + Xét nghiệm di truyền: phát bất thường nhiễm sắc thể gen đặc trưng lơ xê mi cấp 1.1.5 Xếp loại lơ xê mi cấp dòng lympho 1.1.5.1 Xếp loại phương pháp hình thái học - FAB 1976 Nhờ cách gọi đơn giản, yêu cầu để xếp loại không cao, nhiều phòng xét nghiệm sử dụng nên phương pháp xếp loại năm 1976 nhanh chóng công nhận áp dụng toàn gới [16] TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 Daniel Wartenberg (2008), Hematology malignancies, 77-93 Tefferi A (2001), Primary Hematology, Human press, 173-218 Đỗ Trung Phấn (2006), Bài giảng huyết học - truyền máu, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 128 Nguyễn Ngọc Minh (2007), Bài giảng huyết học – truyền máu sau đại học, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 212-222 Siegel R, Naishadham D, Jemal A (2013), Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2013 Greaves M.F., et al., (2003) Leukemia in twins: lesson in natural history, Blood 2003, 102, 2321-2333 Pui C.H., Relling M.V., Pham D (2004), Acute lymphoblastic leukemia, N Engl J Med, 330, 1535-1548 Bạch Quốc Tuyên (1991), Một số vấn đề lơ xê mi cấp, Bài giảng huyết học - truyền máu, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 88-105 Robert W.M (2006), Acute lymphoblastic leukemia, Practical diagnosis and hematologic disorder, vol 2, 499-530 Trương Công Duẩn (2004), Sinh máu bình thường, Bài giảng Huyết học - Truyền máu, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 8-19 Naeim F (1998), Acute Leulemia, Pathology of Bone Marrow Second Edition, 194-240 Phạm Quanh Vinh (2012), Lơ xê mi cấp, Bài giảng bệnh học nội khoa, tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 441-453 Lichtman M.A (1995) Chronic myelogenous leukemia and related disorders, William’s Hematology, Mc Graw-Hill, 202-223 Lichtman M.A, Lieveld J.L (2001) Acute myelogenous leukemia, William’s Hematology, Mc Graw-Hill, 1047-1080 Hoffbrand and Pettit J.E (1993), Essential Hematology, Third edition Gaynon PS, Desai AA, Botrom BC, et al (1997), Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia, Cancer, 80, 1717-1726 Elkel B.J., Cull E., Erber W (1996), Time for the new acute myeloid 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 leukemia classification, British Journal of Hematology, 92, 247-249 Campana D., Coustan - Smith E (1999), Detection of minimal residual disease in acute leukemia by flow cytometry, Cytometry, 38, 139-152 Swerdlow SH, et al (2008), Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, France IARC Press, World Health Organization Classification of Tumours, Hoffbrand A.V., Moss P.A.H., Pettit J.E (2006), Hemopoiesis, Essential hematology, 1-11 Schumacher H (1998), Acute leukemia, Wiliam Wilkins, 5-16 Yeoh E.J., et al (2002), Classification, subtype discovery and prediction of outcome in pediatric acute lympho blastic leukemia by gene expression profiling, Cancer cell, 1, 133-143 Scholar E.M., Calabreisi P (1973), Identification of the enzymatic pathways of nucleotide metabolism in human lymphocytes and leukemia cells, Cancer, 33, 94-103 M.F., G (1999), Molecular genetics, natural history and the demise of childhood leukemia, Eur J Cancer, 35, 1941-1953 Pui C.H., et al (2001), International Childhood Acute lymphoblastic leukemia, Leukemia, 15, 707-715 Huret J.L (2008), Chromosomes, Leukemias, Solid Tumor, Hereditary Cancers, Atlas Genet Cytogennet Oncol Haematol Ludwwing W.D., Haferlach T., Schoch C (2000), Classification of acute leukemias, Treatment of acute leukemia, new direction for clinical research, 3-41 Druker B.J., et al (2001), Activity of specific inhibitor of the BCRABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadenphia chromosome, N Engl J Med, 344, 1038-1042 Gukbuget N., Hoelzer D (2002), Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in adult, Rev Cin Exp Hematol, 6, 114-141 Ziemin-van der Poel, et al (1991), Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in 11q23 translocations associated with humnan leukemias, Pro Natl Acad Sci USA, 88, 10735 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Pui C.H., Robinson L.L and Look A.T (2008), Acute lymphoblastic leukemia, Lancet, 371, 1030-1072 Pui C.H, et al (2003), Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11q23 rearrangements, Leukemia, 17, 700-706 Alexander F.E., et al (2001), Tranplacental chemical exposure and risk of infant leukemia with MLL gene fusion, Cancer Res, 61, 2542-2546 Behm F.G., et al (1996), Rearrangement of MLL gen confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia, regardless of presenting age Blood, 87, 2870-2877 Hunger S.P (1996), Chromosomal translocation involving the E2A gene in acute lymphoblastic leukemia, Blood, 87, 1211-1224 Iskra P., et al (1996), Cytogenetic, cytomorphologic and immunologic Analysis in 55 children with acute lymphoblastic leukemia, Cancer gene cytogenet, 88, 57-65 Nguyễn Công Khanh, Dương Bá Trực, Đỗ Thị Minh Cầm (1987), Phân loại lơ xê mi cấp trẻ em, Y học Việt Nam, 140, 28-32 Aspland S.E., Bendall H.H., and Murr C (2001), The role of E2A/PBX in leukemogenesis, Oncogen, 20, 5708-5717 Romana S.P., Mauchauffe M., and Le Coniat M (1995), The t(12;21) of acute lymphoblastic leukemia results in a TEL-AML1 gene fusion, Blood, 85, 3662-3770 Kersey J.H (1997), Fifty years of study of the biology and therapy of childhood leukemia, Blood, 90, 4243-4251 Nguyễn Thị Minh An, et al (1995), Tình hình lơ xê mi cấp số bệnh viện địa phương bệnh viện Bạch Mai Kỷ yếu công trình nghien cứu khoa học, Đại học Y Hà Nội, 185-192 Trần Thị Minh Hương and Đỗ Trung Phấn (2002), Tình hình bệnh máu viện Huyết học – Truyền máu, bệnh viện Bạch Mai Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học huyết học truyền máu 1999-2000, NXB Y học, 15-24 Bạch Quốc Tuyên, Đỗ Xuân Thiêm, and Nguyễn Thị Lại (1980), Hóa tế bào chẩn đoán lơ xê mi cấp, Y học Việt Nam, 1, 35-38 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 Nguyễn Ngọc Minh (1986), Một số đặc điểm sinh học lơ xê mi cấp qua tổng kết 200 bệnh nhân gặp bệnh viện Huế (1975-1984), Y học thực hành, 263, 29-35 Trần Văn Bé, Lê Hữu Tài (1997), Phenotype tế bào chẩn đoán bệnh bạch cầu cấp, Y học Việt Nam, 4, 22-24 Bạch Quốc Khánh, Nguyễn Hà Thanh, Đỗ Trung Phấn (2004), Kết điều trị lơ xê mi cấp lympho người lớn viện Huyết Học- Truyền máu Trung Ương, Y học thực hành, 497, 22-27 Phạm Quang Vinh (2003), Các biến đổi nhiễm sắc thể bệnh nhân lơ xê mi cấp viện Huyết học- Truyền máu Trung Ương, Bệnh viện Bạch Mai, Luận án tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội Nguyễn Thiên Lữ, Phạm Quang Vinh, and Bạch Khánh Hòa (2007), Ứng dụng kỹ thuật Nested- PCR xác định đột biến gen ABL/BCR bệnh nhân Lơ xê mi kinh dòng hạt, Nghiên cứu Y học, 51, 25-30 Trương Công Duẩn, Trần Hồng Thủy (2005), Tế bào – tổ chức học quan tạo máu, Kỹ thuật xét nghiệm huyết học truyền máu ứng dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, 9-16 Lichman M.A (1995), Chronic myelogenous leukemia and related disorders, William’s Hematology, McGraw – Hill, lnc, 298-315 Thai MC and Steven EC (2004), Acute lymphoblastic leukemia in adult, Wintrobe’s clinical hematology, 11, 2077-2096 Phan Nguyễn Thanh Vân (2013), Ứng dụng kỹ thuật khuyêch đại gen khảo sát tổ hợp gen gặp bệnh lý bạch cầu cấp Luận án Tiến sỹ Y học Colovic M, et al (2003), Long-term survival in acute lymphoblastic leukemia in adults treated according to the LALA 87 protocol Chemotherapy, 49, 138 Bennett JM, et al (1981), The morphological classification of acute lymphoblastic leukemia: concordance among observers and clinical correlations, Br J Haematol, 47, 553 Alves GV1, et al (2012), Flow cytometry immunophenotyping evaluation in acute lymphoblastic leukemia: correlation to factors affecting clinic outcome, J Clin Lab Anal, 26, 431-440 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 Heim S and Mitelman F (1987), Acute lymphoblastic leukemia, Cancer cytogenetic, 141-173 Heim S., et al (1995), Cytogenetic methods and terminology , Cancer cytogenetic, 20 C.D Bloomfield, et al (1983), Chromosomal abnormalities and ther clinical significance in acute lymphoblastic leukemia, Cancer Res, 43, 868 Faderl S, et al (1998), Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia Blood, 11, 39954019 Stefan Faderl, et al (1998), Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia Blood, 91, 11 Berger R (1997), Acute lymphoblastic leukemia and chromosome, Cancer Genet Cytogenet, 94, Sandberg AA and et al (1990), The Chromosomes in Human Cancer and Leukemia, Acute lymphoblastic leukemia, Period, 313 Nowell PC and Hungerford DA (1960), A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia, Science, 132, 1497 Propp S and Lizzi FA (1970), Philadelphia chromosome in acute lymphoblastic leukemia, Blood, 36, 353 Melo JV (1996), The diversity of BCR-ABL fusion proteins and their relationship to leukemia phenotype, Blood, 88, 2375 Preti HA, et al (1994), Philadelphia-chromosome-possitive adult acute lymphocytic leukemia: Characteristics, treatment results, and prognosis in 41 patients, Am J Med, 97, 60 Linker C.A and et al (1991), treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cylical chemotherapy, Blood, 11, 2814-2822 Tuszynski A, et al (1993), Detection and significance of BCR-ABL mRNA transcripts and fusion proteins in Philadelphia-positive adult acute lymphoblastic leukemia, Leukemia,7, 1504 Hato A, et al (2005), Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia showing normal karyotype in G-banding chromosomal examination before chemotherapy Hematology, 10, 37981 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 Chen C-S, et al (1993), Molecular rearrangements on chromosome 11q23 predominate in infant acute lymphoblastic leukemia and are associated with specific biologic variables and poor outcome Blood, 81, 2386 Oshimura M Freeman AI, and Sandberg AA (1977), Chromosomes and causation of human cancer and leukemia.Banding studies in acute lymphoblastic leukemia (ALL), Cancer, 40, 1161 Bloomfield CD, Secker-Walker LM, and Goldman AI (1989), Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic keukemia, Cancer Genet Cytogenet, 40, 171 Berger R (1997), Acute lymphoblastic leukemia and chromosome 21, Cancer Genet Cytogenet, 94, 8-12 Borkhardt A, et al (1997), Incidence and clinical relevance of TEL/AML1 fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia enrolled in the German and Italian multicenter therapy trials Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica and the BerlinFrankfurt-Munster Study Group, Blood, 15, 571-577 Raimondi SC (1993), Current status of cytogenetic research in childhood acute lymphoblastic leukemia Blood, 81, 2237 Golub TR, et al (1997), The TEL gene contributes to the pathogenesis of myeloid and lymphoid leukemias by diverse molecular genetic mechanism Curr Top Microbiol Immunol, 220, 67 Grigoriou EE1, et al (2014) BCR-ABL fusion protein detection in peripheral blood and bone marrow samples of adult precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia patients using the flow cytometric immunobead assay Clin Chem Lab, 50, 1657-1663 Li Y1, et al (2010), Clinical characteristics and outcomes of adults with Philadelphia chromosome positive and/or BCR-ABL positive acute lymphoblastic leukemia: a single center study from China Leuk Lymphoma, 51, 488-496 Artigas CG1, et al (2006), Frequency of TEL/AML1 and BCR/ABL fusion genes in children with acute lymphoblastic leukemia Rev Med Chil, 134, 1367-1376 80 81 82 83 84 Eman Mosad, et al (2008), Persistence of TEL/AML1 fusion gene as minimal residual disease has no addictivee prognosis value in CD 10 positive B-acute lymphoblastic leukemia: a FISH study, Journal of Hematology and Oncology, Juna J (2001), The role of TEL and AML1 genes in the pathogenesis of hematologic malignancies, Cas Lek Cesk, 140, 131-137 N Vey, et al (2006), Allogeneic stem cell transplantation improves the outcome of adults with t(1;19)/E2A-PBX1 and t(4;11)/MLL-AF4 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia: results of the prospective multicenter LALA-94, Leukemia, 20, 2155-2161 Ngô Thị Minh Thy (2006) Đánh giá điều trị bạch cầu cấp dòng Lymho trẻ em phác đồ FRALL 93, Luận văn thạc sĩ y học, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh, TP hồ Chí Minh Pui C-H (2000), Acute lymphoblastic in children, Curr Opin Oncol, 12, 3-12 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo đại học, Bộ môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, Viện Huyết học- Truyền máu trung ương tạo điều kiện giúp đỡ trình học tập, nghiên cứu GS.TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm môn Huyết học Truyền máu tạo điều kiện cho học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn ThS Nguyễn Vũ Bảo Anh, giảng viên môn Huyết học Truyền máu, thầy tận tình bảo, hướng dẫn chia sẻ cho kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô quý giá suốt trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban lãnh đạo, khoa phòng toàn thể bác sĩ nhân viên Viện Huyết học Truyền máu TW tạo điều kiện, giúp đỡ trình làm nghiên cứu Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè, người thân quan tâm, động viên, khích lệ nguồn sức mạnh, chỗ dựa vững để không ngừng phấn đấu suốt chặng đường học tập làm khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2015 Trần Đắc Long LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy ThS Nguyễn Vũ Bảo Anh Các số liệu thông tin luận văn hoàn toàn xác, thu thập thực Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương cách khoa học xác Kết luận văn chưa đăng tải tạp chí hay công trình khoa học Hà Nội, tháng năm 2015 Tác giả Trần Đắc Long DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT CD : Cluster of differentiation DNA : Deoxyribonucleic Acid FAB : French – American - Bristish FISH : Fluorescence in situ hybridization HB : Hemoglobin HTLV1 : Human T cell leukemia virus LXM : Lơ xê mi NST : Nhiễm sắc thể PAS : Periodic – Acid - Schiff PLT : Số lượng tiểu cầu RBC : Số lượng hồng cầu RNA : Ribonucleic Acid WBC : Số lượng bạch cầu WHO : World Health Organization U/l : Đơn vị/lít T/l : Tera/lít (1012/lít) G/l : Giga/lít (109/lít) g/l : Gam/lít MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ