Kháng sinh B-lactamin

Kháng sinh B-lactamin, Azetidin = B-lactamin, dòng thuốc kháng sinh

KHÁNG SINH

PHÂN LOẠI

3

4 5 6

7

DAÃN CHAÁT PENAM

† Penem : Khung penam, C2=C3

† Carbapenem : Khung penam, S Æ CH2, C2=C3

† Oxapenam : Khung penam, S Æ O (clavam)

N O

COOH H

HN

O O

R

H H

1 2 3

4 5 6

7

Oxapenam (clavan)

N

H2C

COOH

HN

O O

R

H H

1 2 3

4 5 6

7

N S

7

Penem

cephem

NH O

7

DAÃN CHAÁT CEPHEM

Cephamycin : khung cephem, H7 Æ OCH3

Carbacephem : khung cephem, S5 Æ C

Oxacephem : khung cephem, S5 Æ O

N NH

O O

R 1

R 3 H

1

3 4 5 6

O O

H 2 C

COOH

R 2

Carbacephem

Vòng azetidin-2-on đứng riêng rẽ

N NH

O O

R 1

H R 2

R 3

CÁC THUỐC CHÍNH

Penicillins: penicillin G; penicillin V

methicillin; oxacillin ampicillin; amoxicillin;

carbenicillin; ticarcillin Cephalosporins: I: cephalexin; cephalothin

II: cefoxitin; cefaclor III: cefotaxime; cefoperazone;

ceftriaxone IV: cefepime Mono β-lactam: imipenem; aztreonam

HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN

N O

COOH H

HN

O O

R

H H

1 2 3

4 5 6

7

Penicillin

Hoạt tính kháng khuẩn của kháng

sinh họ β lactamin phụ thuộc vào:

† Sự hiện diện của một chức có

tính acid trên N hoặc C2

† Sự hiện diện của một chức amid

khác có N gắn ở vòng azetidinon

† Cấu dạng của 2 hoặc nhiều

N NH

O O

R 1

H H

1

3 4 5 6

7

S

COOH

R 2

HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN

† Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác động

diệt khuẩn do:

† Ức chế những enzym tham gia vào quá trình

tổng hợp peptidoglycan (thành phần chính của

vách tế bào vi khuẩn)

† Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi trùng,

gây tổn thương và giết chết vi trùng

CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN

CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

Vi khuẩn đề kháng β lactamin theo các cơ chế sau:

† Đề kháng enzym:

„ vi khuẩn tiết ra β-lactamase, thủy phân vòng beta

lactam tạo những dẫn chất không hoạt tính

† Đề kháng không enzym:

„ thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào (VKgram

âm)

„ biến mất hoặc biến đổi các PBP (VK gram dương)

1 NHÓM PENICILLIN

1.2 ĐẠI CƯƠNG

1929, Flemming ly trích benzyl penicillin (PNC-G)

1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng

1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp

DANH PHÁP

Danh pháp IUPAC

Amid- 6 của acid (2S, 5R, oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic.Danh pháp thông dụng

6R-amino-6-dimethyl-3,3-Penicillin như là những amid của acid 6-amino

penicillanic (6- APA)

2.2 ĐIỀU CHẾ

2.2.1 Phương pháp sinh học

† Từ nấm Penicillium notatum

9 Penicillin G,

9 Penicillin V

† Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X

hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được nhữngchủng Penicillium cho năng suất cao hơn so vớichủng cổ điển

2.2 ĐIỀU CHẾ

2.2.2 Phương pháp bán tổng hợp

Từ 1950: BTH kháng được β lactamase, phổ rộng hơn

† Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn:

1 Giai đoạn tạo 6-APA:

„ Thủy phân benzyl penicillin bằng acylase

„ Thủy phân bằng hóa học dưới tác động của

dimethyl-diclorosilan (CH3)2SiCl2 ở -40 oC, tiếp theo là sự thủy giải với n-butanol ở -40 oC và thủy giải nhanh ở 0 oC

2 Giai đoạn acyl hóa 6-APA

acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện diện

N S

COOH H

4 5 6

7

Penicillin

N S

COOH H

H 2 N

O

H H

1 2 3

4 5 6

7

6-aminopenicillinic acid

B-condition = 1 Me 2 SiCl 2 2 n-Bu-OH, -40 o C 3 H 2 O, 0 o C

A- condition B-condition

A-condition = Aclylase

S HN

O

R 1

H H

4 5 6

S

H 2 N H H 4

5

6 R'COCl , Et3N

Tính chất hóa học

Tính acid

† Tạo muối natri và kali

Tan trong nước, pha tiêm

† Tạo muối với các amin:

„ Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,

„ Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày,

„ Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần

† Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả

Tính chất hóa học

Tính không bền của vòng beta lactam

N S

R O

OH

N

S NH

O O

O H

O

O O

-CO2

NH C R O

CH2

CH3H

COOH

CH3S

HN

Tính chất hóa học

† pH kiềm: + vết kim loại (Zn2+, Cd2+, Hg2+, Pb2+…):

Ỉ bị phân hủy thành carbinolamin không bền Ỉ acidpenicilloic Ỉ D-penicillamin và acid penaldic Ỉ

decarboxyl hóa acid penaldic thành penicillo-aldehyd

CH3S

HN

Hg Cl CH

NH C

Tính chất hóa học

† Sự alcol phân và amino phân:

Với sự xúc tác của Cu 2+, Zn 2+, Sn 2+… các tác nhânái nhân (ví dụ hydroxylamin NH2OH) phân hủy PNC thành dẫn chất acid hydroxamic, chất này sẽ tạo

phức với Fe+++ (đỏ) hoặc với Cu++ (xanh ngọc)

R

Tính chất hóa học

† Sự phân hủy trong môi trường acid:

H+ kích thích sự mở vòng lactam và vòng thiazolidin, tiếp theo là sự tái sắp xếp để tạo thành cấu trúc

oxazolic của acid penicillenic Cuối cùng, nếu môi

trường quá acid, có thể tạo thành acid penillic

º Vòng β-lactam có thể bị mở bởi β-lactamase tiết ra từ

vi khuẩn

Tính chất hóa học

N S

O

CH3COOH

CH3N

C O

R 67 5 4 3

2 1

CH N

C R

O C

CH3

COOH

CH3C HS N H O

H

7

3 2 1

C C N C

R

O CO

H

H N

S C

CH3COOH

CH3H

C O

S

COOH R

HOOC H

7

6 5 4

3 2 1 7

6 5 4

3 2 1

6 7

1 2 3 4 5

ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN

† Các kháng sinh nhóm penicillin rất ít độc,

† Tai biến chủ yếu do dị ứng,

† Dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay;

† Dị ứng nặng gây shock phản vệ, có thể xảy ra cho

người dùng thuốc lần đầu, nhưng thường xảy ra nhất

ở những người dùng thuốc nhiều lần, (ít xảy ra ở trẻ)

† Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi

và trụy tim mạch, phù thanh quản gây nghẹt thở

PENICILLIN NHÓM I

Penicillin thiên nhiên

Penicillin G (benzyl penicillin):

Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin

Dạng tác dụng chậm: procain PNC, benethamin

PNC, benzathin PNC

Penicillin V (phenoxy methyl penicillin):

Nhóm phenoxy methyl trên nhóm carboxamid, hút (ngược lại với penicillin G), đảm bảo tính bền trong

e-PENICILLIN NHÓM I

Penicillin bán tổng hợp

N S

O

HN

CH3COO

H H

H

CH3CO

CH2X

† Bền trong môi trường

acid, hấp thu tốt hơn,

hoạt chất trong huyết

thanh cao hơn, T1/2 dài

COOH H

HN

O O

1 2 3

4 5 6

7

CH O Z

Z = CH3-: pheneticillin = C2H5: propicillin = C6H5: phenbennicillin

PENICILLIN NHÓM I

Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu trên gram (+):

… Cầu khuẩn gram (+): tụ cầu không tiết

penicillinase, liên cầu, phế cầu

… Cầu khuẩn gram (-): lậu cầu (khuynh hướng tăngMIC và xuất hiện những chủng đề kháng)

… Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, leptospira và

Borelia burgdorferi.

PENICILLIN NHÓM II

Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin,

† Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, nhưng có khả

năng kháng lại penicillinase do S aureus tiết ra

† Sự kháng lại penicillinase là do sự cản trở về mặt

không gian cuả các nhóm thế ở vị trí amino-6

† Chỉ dùng khi nhiễm St aureous tiết penicillinase

không đề kháng, trong TMH, phế quản-phổi, da, mô xương; nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc

N

S HN

CH

H H

CH3CO

C C

N C CH3X

N

S HN

H H

CH3CO

O CH3

PENICILLIN NHÓM III

† Thế trên Cα của chức carboxamid (PNC- G) một

nhóm amin

Ỉ Sự thay đổi về mặt cấu trúc làm mở rộng hoạt phổtrên các vi khuẩn gram âm và trên những vi khuẩnmà hai nhóm I và II tác dụng yếu

† Gồm có 2 phân nhóm IIIA và III B:

III-A: không có nhóm thế trên amin (NH2):

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin…

PNC NHÓM III-A

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin…

N S

H

CO NH

COO

C H

NH2

O

H H HO

Amoxicillin

N S

H

R"

COOR' O

H H

C CO H

NH N C

Phổ kháng khuẩn III-A

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin…

† Phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn

gram âm như Haemophilus, Escherichia, Proteus

mirabilis, Salmonella, Shigella

† Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải tại

bệnh viện không nhạy cảm với nhóm kháng sinhnày: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương,

Providencia, Bacillus pyocyanic.

PNC NHÓM III-B

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

† Nghiên cứu từ 1970 theo hướng mở rộng hoạt phổ

sang vi khuẩn gram âm nhất là những VK mắc phải tạibệnh viện

† Gồm có: azlocillin, mezlocillin, piperacillin

† Tác động trên các mầm đề kháng với ampicillin như:

Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas…

PNC NHÓM III-B

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

PENICILLIN NHÓM IV (α-carboxy-PNC)

Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

† Gắn nhóm carboxyl trên carbon benzylic của peni G

với mục đích mở rộng phổ sang vi khuẩn gram âmkhông nhạy cảm với aminopenicillin

† Gồm: carbenicillin, ticarcillin (tiêm),

carindacillin (uống)

† Hoạt tính trên trực khuẩn mủ xanh

PENICILLIN NHÓM IV (α-carboxy-PNC)

Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

Na N

S

H

HN

COO O

H H CO

C H

Phổ kháng khuẩn nhóm IV

Carbenicillin:

† Cầu khuẩn gram (+), cầu khuẩn gram (-) và trực

khuẩn gram (-): giống amino benzylpenicillin

† Trực khuẩn gram (-): tốt trên những loài nhạy cảm

với ampicillin và thêm những loài như: Pseudomonas

aeruginosa, Proteus indol dương, Enterobacter,

Serratia, Providencia, Citrobacter, Acinetobacter,

Yersinia, Klebsiella, Bacteroides fragilis.

† Có hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid

(gentamycin, tobramycin) trên trực khuẩn mủ xanh

Phổ kháng khuẩn nhóm IV

Ticarcillin

† Tác dụng tốt hơn carbenicillin trên trực khuẩn mủ

xanh

PENICILLIN NHÓM V (6α-penicillin)

Temocillin (6α methoxy ticarcillin)

‰ Kháng sinh này ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram(+) và có hoạt tính trung bình trên vi khuẩn Enterobacterie

N

S COOH O

HN CO

CH COOH S

Temocillin

CH3

HN CO

NH

C ON HO

HO

PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC)

N S

O

N

CH3COO

H H

PENICILLIN NHÓM VI (Amidino-PNC)

… Tìm ra từ 1972: mecillinam và pivmecillinam (uống).… Phổ KK hẹp, tập trung chủ yếu trên VK gram âm

Rất nhạy cảm: Escherichia coli.

Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase)

… Amdinopenicillin: đồng vận với các beta lactam

như sau:

- Sự thay thế S bằng CH2

chất của N-formimidoyl = imipenem có tinh bềnhóa học cần thiết và chất này đã thể hiện hoạttính kháng khuẩn tốt hơn

C O

H H

Phổ kháng khuẩn

kháng khuẩn rất rộng, bao gồm:

- Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy

meticillin (Staphylococcus kháng meticillin cũng

kháng với imipenem), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus

- Cầu khuẩn gram âm: Neisseria

- Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria

monocytogenes…

- Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella,

Proteus mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae.

Chỉ định

đường thải là thận

người lớn

carbapenem có tác dụng tốt hơn hoặc bằng

imipenem nhưng bền hơn đối với dehydropeptidasecủa ống thận

5 MONOBACTAM

(lactam đơn vòng) có hoạt tính kháng khuẩn in vitro nhưng yếu, Ỉ giai đoạn mới trong sự phát triển cáckháng sinh họ beta lactamin

sản xuất Aztreonam (1981) hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram âm tiết hay không tiết beta lactamase kể

N COOH

OH O

nocardicin 1

N

CH3

SO3O

-N H N

N O

5.2 AZTREONAM

3-amino 4-methylazetidin-2-on

azetidin-1-sulfonic

acid 2-alcoxyimino-2-(thiazol-2-yl) acetic sẽ thu được

H

CH3H

O

HO

H R

OR H

-N H N

5.2.3 Phổ kháng khuẩn

cephalosporin III: Enterobacterie, H influenzae,

Pseudomonas, Neisseria menigitidis…

5.2.4 Sử dụng

Aztreonam được dùng bằng đường tiêm IV hoặc IM.Xâm nhập tốt vào tuyến tiền liệt, vào dịch não tủy

trung bình

Đường thải chủ yếu là thận

Được chỉ định trong những trường hợp nhiễm khuẩn gram âm nặng đặc biệt với những vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện

•6 CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE

6.1 ĐẠI CƯƠNG

beta lactamase phân hủy các kháng sinh họ beta lactamine Sự sản sinh các enzym này có thể là tựnhiên hay tiếp nhận được

cephalosporinase

6.2 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

nên khi phối hợp với các penicillin sẽ mở rộng phổkháng khuẩn của những chất này lên các vi khuẩntiết men penicillinase

penicillin, các chất này sẽ gắn với men penicillinase

do vi khuẩn tạo ra, giúp kháng sinh này tự do kếthợp với các PBP

6.3.1 Acid clavuclanic

Thu được từ Streptomyces clavuligerus

Cấu trúc clavam (oxapenam)

Không có nhóm thế ở C6; R(C3) là = CH-CH2-OH

Được sử dụng ở dạng muối kali clavuclanat

Các phối hợp: acid clavuclanic – amoxicillin,

acid clavuclanic - ticarcilin

O

Phổ kháng khuẩn của phối hợp

A clavuclanic – amoxicillin:

lactamase như Neiserria gonorhoeae, Haemophilus,

E coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacteroides…

Phối hợp này gia tăng tác động trên Staphylococcus

(95% Streptococcus nhạy cảm với phối hợp acid

clavuclanic – ticarcillin so với 49% nếu chỉ sử dụng

một mình ticarcillin).

H

CH H

Phổ kháng khuẩn

Phổ kháng khuẩn của phối hợp sulbactam-ampicillin

Phối hợp này nhạy cảm tốt hơn rất nhiều trên:

Staphylococcus đề kháng, Haemophilus và

Bacteroides Ngươc lại, sự nhạy cảm được cải

thiện ít hơn trên Enterobacter cloacae, Proteus và nhất là P.aeruginosae.

6.3.3 Sultamicillin

- Đây là dẫn chất của sulbactam và ampicillin

- Hoạt tính trên cầu khuẩn gram dương, gram âm; trựckhuẩn gram dương, gram âm

- Được dùng trong tai-mủi-họng, hô hấp, sinh dục, da…trên những mầm nhạy cảm

H

H H

SO2 H

6.3.4 Tazobactam

nhóm thế triazolyl

nghịch phổ rộng

-piperacillin

H N

SO2H

H O

CH2

N

N N