Kháng sinh_Cơ chế đề kháng

Bài giảng vi sinh KHÁNG SINH chế đề kháng Phạm Hùng Vân Enzyme phá huỷ kháng sinh Thay đổi tính thấm với kháng sinh Biến đổi cấu trúc đích kháng sinh Thay đổi đường biến dưỡng Đề kháng tiết men phá huỷ hay biến đổi kháng sinh Men β-lactamase vi khuẩn Gram [+] Chính vậy, vi khuẩn Gram [+] tiết βlactamse bảo vệ vi khuẩn không tiết β-lactamse đồng nhiễm với nó; Vd điều trị Penicillin thất bại viêm họng liên cầu Tiết men β-lactamase ngoại bào Men β-lactamase vi khuẩn Gram [+] Có thể cảm ứng hay sản xuất liên tục Không kháng cephalosporin hệ 2, β-lactamase inhibitor Men β-lactamase vi khuẩn Gram [-] Vi khuẩn Gram [-] kháng β-lactam cách tiết men β-lactamase vào khoảng màng vách peptidoglycan Các lớp phân tử β-lactamases Lớp Vi khuẩn β-lactamases A Bacteroides, Klebsiella spp., Proteus vulgaris Staphylococcal penicillinase TEM, SHV penicillinases biến thể ESBL chúng, CTX-M, PER vaø GES ESBLs KPC, IMI vaø SME carbapenemases B S maltophilia L1 Các flavobacteria Aeromonas spp IMP, VIM, SPM and GIM carbapenemases C Hầu hết Enterobacteriaceae cảm ứng & đột biến giải ép Enterobacter spp., C freundii, M morganii, Serratia spp., kể P aeruginosa CMY, LAT, FOX D Aeromonas spp., lam tràn mức độ vết vi khuẩn không lên men Các type OXA Sự tiến hoá β-lactamases β-lactams không tác động Gram [-] 1960 Ampicillin tác động Gram [-] 1961 β-lactamase cổ điển (TEM-1 ) Cephalosporin 2nd, 3rd, β-lactamase AmpC cảm ứng Kháng cephalosporin 2nd β-lactamase AmpC giải ép 70’s 80’s 4th ESBL Kháng cephalosporin 3rd Nhạy β-lactamase inhibitors Kháng cephalosporin 4th Kháng cephalosporin 3rd Kháng β-lactamase inhibitors Nhạy với Cephalosporin 4th Cabapenems • Trước 1960, β-lactams không tác động Gram [-] không thấm qua kênh porin màng • Năm 1961, Ampicillin sản xuất có tác động trực khuẩn Gram [-] qua kênh porin màng Nhưng Ampicillin lại chọn lọc vi khuẩn tiết TEM-1 (đến 1964 TEM-1 lan tràn đến 30-60% E coli tỷ lệ nhỏ loài khác) • Thập niên 70 80, β-lactams bền với β-lactamase đời (cephalosporin 2nd 3rd, cephamycins, ức chế β-lactamase, carbapenems) Vi khuẩn Kháng sinh Cơ chế kháng thường gặp Cơ chế kháng khác Enterobacteriaceae β-lactams Biến đổi porin, βlactamase Biến đổi PBP, giảm proton motive force, ESBL Aminoglycosides Giảm thấm, biến đổi porin, men biến đổi KS Quinolones Biến đổi DNA gyrase Tetracyclines Tăng thải Bactrim Biến đổi enzyme đích β-lactams Giảm thấm, biến đổi porin, β-lactamase Aminoglycosides Giảm thấm, biến đổi porin, men biến đổi KS Quinolones Biến đổi DNA gyrase Pseudomonas Biến đổi vận chuyển qua màng Biến đổi PBP, giảm proton motive force, ESBL Nguồn gốc đề kháng NHIỄM SẮC THỂ PLASMID Bacteria can communicate with members of both their species and others thereby allowing them to coordinate their activities Science May 1999, 284: 1302 Avery, vaø cs (1944, USA) Tế bào nhận f c d A D Tế bào nhận lấy DNA tế bào cho e C B b F E Các mảnh DNA từ tế bào cho A B a f b e c d Tái tổ hợp DNA tế bào cho vào DNA tế bào nhận a A f b e Cơ chế chuyển thể c d Sự chuyển nạp (transduction) Phage DNA mặc áo tạo nhiều phage Phage bám vào vi khuẩn bôm phage DNA vào vk Phage DNA tự nhân đôi tạo nhiều phage DNA Một số phage chèn DNA vk Một số phage có DNA vk Gen từ DNA vi khuẩn cho tái tổ hợp vào vi khuẩn nhận Phage bám vào vk nhận bôm DNA vk cho vào vk nhận Sự giao phối (conjugation) truyền gen kháng KS plasmid hay NST DNA vừa truyền vừa nhân đôi (transfer replicon) Cơ chế phân tử tích hợp nhiều gen kháng thuốc vào plasmid, tạo nên plasmide kháng đa kháng sinh Sự điều hoà gen đề kháng kháng sinh Sự diện kháng sinh cảm ứng xuất đề kháng Sự điều hòa gen đề kháng tetracycline Sự điều hòa gen đề kháng erythromycin Nguồn gốc gen đề kháng kháng sinh Xuất phát từ vi sinh vật sản xuất kháng sinh để bảo vệ chúng khỏi kháng sinh mà chúng sản xuất Xuất phát tự nhiên từ gen giữ nhà (housekeeping genes) “The greatest danger [is] that people will consume antibiotics too often at too low of doses so that instead of eradicating the microbes, a host of antibiotic-fast organisms will be bred-out; and we will no longer be able to treat septicemia and pneumonia with penicillin” Alexander Fleming In: LevyS The Antibiotic Paradox New-York Times, 1945 Sử dụng kháng sinh không hợp lý lý đưa đến đề kháng kháng sinh Human use Hospital Animal use Community 25 – 45% 20 – 50% 190 million DDD 145 million DDD 40 – 80% 9.000 tons Unnecessary use (Data from US congress Office of Technology Assessment, 1998) ... điều hoà gen đề kháng kháng sinh Sự diện kháng sinh cảm ứng xuất đề kháng Sự điều hòa gen đề kháng tetracycline Sự điều hòa gen đề kháng erythromycin Nguồn gốc gen đề kháng kháng sinh Xuất phát... phân tử lớn vitamin Đề kháng tăng vận chuyển kháng sinh khỏi tế bào Cơ chế đề kháng thấy macrolides, Staphylococci kháng quinolones Đề kháng tetracycline tăng vận chuyển kháng sinh khỏi tế bào,... [-] đề kháng Trên vi khuẩn, Amikacin aminoglycoside kháng chế Tuy nhiên P aeruginosa kháng amikacin chế Kháng Chloramphenicol acetyl transferase Kháng Erythromycin kháng Tetracycline có chế men