NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH MỘT SỐ HỢP CHẤT HỮU CƠ VÒNG BÉ BẰNG PHƯƠNG PHÁP HPLC-MS VÀ NMR

I HC QUC GIA H NI TRNG I HC KHOA HC T NHIấN VIN KHOA HC V CễNG NGH VIT NAM VIN HO HC NGUYN TIN DNG NGHIấN CU PHN TCH MT S HP CHT HU C VềNG Bẫ BNG PHNG PHP HPLC-MS V NMR LUN VN THC S KHOA HC H Ni - nm 2012 I HC QUC GIA H NI TRNG I HC KHOA HC T NHIấN VIN KHOA HC V CễNG NGH VIT NAM VIN HO HC NGUYN TIN DNG NGHIấN CU PHN TCH MT S HP CHT HU C VềNG Bẫ BNG PHNG PHP HPLC-MS V NMR Chuyờn ngnh: HểA PHN TCH Mó s: CH 1001190 LUN VN THC S KHOA HC Ngi hng dn khoa hc: PGS TS NGUYN VN TUYN H Ni - nm 2012 Lời cảm ơn! Để hoàn thành chương trình cao học viết luận văn này, nhận hướng dẫn, giúp đỡ góp ý nhiệt tình quý thầy cô trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà nội Viện hóa học - Viện Khoa học Công nghệ Việt nam Tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến Phó Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Văn Tuyến - Viện trưởng - Trưởng phòng Hóa dược - Viện hóa học - Viện Khoa học Công nghệ Việt nam giành nhiều thời gian tâm huyết hướng dẫn nghiên cứu giúp hoàn thành luận văn tốt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơn cô anh chị tập thể phòng Hóa dược, Phòng thí nghiệm Khối phổ - Viện hóa học - Viện Khoa học Công nghệ Việt nam tạo điều kiện để học tập hoàn thành tốt luận văn Đồng thời xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo Khoa Hóa học Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà nội, người thân bạn bè giúp đỡ quý báu, tận tình trình học tập nghiên cứu Khoa hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà nội Tôi xin chân thành cảm ơn tài trợ đề tài thuộc chương trình hợp tác FWO-NAFOSTED (mã số: 01/2010) hỗ trợ kinh phí để hoàn thành luận văn Mặc dù có nhiều cố gắng hoàn thiện luận văn tất nhiệt tình lực mình, nhiên tránh khỏi thiếu sót, mong nhận đóng góp quí báu quí thầy cô bạn Hà nội ngày 12 tháng 12 năm 2012 Học viên Nguyễn Tiến Dũng MC LC DANH MC CC CC HèNH i DANH MC CC S ii M U CHNG TNG QUAN 1.1 BETA LACTAM 1.2 TNG HP BETA LACTAM 1.2.1 Phn ng Staudinger 1.2.2 C ch phn ng v iu khin chn lc lp th 1.3 PHN TCH CC NG PHN I QUANG 1.3.1 Phng phỏp tỏch cỏc ng phõn i quang bng enzym 1.3 Tỏch cỏc ng phõn i quang nh tỏc nhõn bt i b tr 1.3.3 Tỏch ng phõn i quang bng cỏc phng phỏp húa lý hin i 1.3.4 Phõn tớch cỏc i quang nh phng phỏp NMR 1.4 SC Kí LNG HIU NNG CAO (HPLC) 17 1.4.1 Khỏi nim 17 1.4.2 Phõn loi 17 1.4.3 Pha tnh sc ký pha o 17 1.4.4 Pha ng sc ký pha o 18 1.4.5 DETECTOR DAD 19 1.4.6 DETECTOR MS 20 CHNG THC NGHIM 22 2.1 Phng phỏp nghiờn cu v trang thit b 22 2.1.1 Cỏc phng phỏp tng hp hu c 22 2.1.2 Dng c v húa cht 22 2.1.3 nh tớnh phn ng v kim tra tinh khit ca dn xut bng sc kớ lp mng.23 2.1.4 Cỏc phng phỏp phõn tớch cu trỳc 23 2.2 Tng hp cỏc hp cht -lactam 25 2.2.1 Tng hp dn xut 2-phenoxy clorua axetic 25 2.2.2 Tng hp dn xut imine 26 2.2.3 Tng hp cỏc dn xut - lactam 27 2.3 Ph cng hng t ht nhõn 1H v 13C ca cỏc hp cht 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f 28 CHNG KT QU V THO LUN 31 3.1 TNG HP CC HP CHT -LACTAM 31 3.2 PHN TCH CU TRC HP CHTcis--LACTAM 32 3.2.1 Phõn tớch ph 1H-NMR ca hp cht 9a 32 3.2.2 Phõn tớch ph 1H NMR ca hp cht 9b 33 3.2.3 Phõn tớch ph 1H-NMR ca hp cht 9c 33 3.2.4 Phõn tớch ph 1H-NMR ca hp cht 9d 34 3.2.5 Phõn tớch ph 1H-NMR ca hp cht 9e 35 3.2.6 Phõn tớch ph 1H-NMR ca hp cht 9e 35 3.3 XC NH T L CC NG PHN LP TH BNG HPLC-MS 37 3.3.1 Kho sỏt bc súng hp th i vi cỏc cht nghiờn cu 37 3.3.2 Kho sỏt ph MS 40 3.3.3 Kho sỏt chng trỡnh dung mụi cho quỏ trỡnh sc ký 41 3.4.4 Kt qu v tho lun quỏ trỡnh phõn tớch sc ký 43 KT LUN 48 TI LIU THAM KHO 49 PH LC 51 DANH MC CC CC HèNH Hỡnh 1.1 Cu trỳc c s -lactam Hỡnh 1.2 Ph 1H-NMR ca hn hp este Mosher (S)-1-phenylbutan-1-ol v (R)-1phenylbutan-1-ol .10 Hỡnh 1.3 Ph 1H-NMR ca este Mosher (R)-1-phenylbutan-1-ol v (S)-1phenylbutan-1-ol .10 Hỡnh 1.4 Ph 1H-NMR ca (-)-enriched v hn hp (-)-enriched vi CSA 12 Hỡnh 1.5 Tớn hiu 1H-NMR ca CH3 mt s trng hp 13 Hỡnh 1.6 Cp tớn hiu Fiedel 14 Hỡnh 1.7 S túm tt quỏ trỡnh phõn tớch cu trỳc bng phng phỏp X-Ray .14 Hỡnh 1.8 Ph CD ca hp cht A v B 16 Hỡnh 1.9 Cu trỳc ca ct ODS 18 Hỡnh 1.10 S nguyờn lý h iot quang .19 Hỡnh 1.11 Cỏc bin phỏp ci tin tng nhy ca detector (ci tin flowcell) 20 Hỡnh 3.1 Ph 1H ca hp cht 9a 32 Hỡnh 3.2 Ph 1H ca hp cht 9b 33 Hỡnh 3.3 Ph 1H ca hp cht 9c 33 Hỡnh 3.4 Ph 1H ca hp cht 9d 34 Hỡnh 3.5 Ph 1H ca hp cht 9e 35 Hỡnh 3.6 Ph 1H ca hp cht 9f 35 Hỡnh 3.7 Ph hp th electron ca hp cht 9a .37 Hỡnh 3.8 Ph hp th electron ca hp cht 9b .38 Hỡnh 3.9 Ph hp th electron ca hp cht 9c 38 Hỡnh 3.10 Ph hp th electron ca hp cht 9d 38 Hỡnh 3.11 Ph MS ca hp cht 9c ch Positive 40 Hỡnh 3.12 Ph MS ca hp cht 9c ch Negative 40 Hỡnh 3.13 Sc ký ca hp cht 9c chy vi pha ng Gradient .42 Hỡnh 3.14 Sc ký ca hp cht 9c chy vi pha ng Gradient .42 Hỡnh 3.15 Sc ký ca hp cht 9c chy vi pha ng Gradient .42 Hỡnh 3.16 Sc ký ca hp cht 9a 43 Hỡnh 3.17 Ph MS ca pic (hp cht 9a) 44 Hỡnh 3.18 Ph MS ca pic (hp cht 9a) 44 Hỡnh 3.19 Sc ký ca hp cht 9b 45 Hỡnh 3.20 Sc ký ca hp cht 9c 46 Hỡnh 3.21 Sc ký ca hp cht 9d 47 i DANH MC CC S S 1.1 Phn ng Staudinger .3 S 1.2 C ch phn ng Staudinger S 1.3 Con ng hỡnh thnh lactam S 1.4 S dng mui (12) tng hp -lactam S 1.5 Sorbyl clorua (16) tng hp -lactam S 1.6 Tng hp -lactam t imine v vinylketene S 2.1 Tng hp dn xut 2-phenoxy clorua axetic 26 S 2.2 Tng hp dn xut imin 26 S 2.3 Tng hp dn xut cis--lactam 27 S 3.1 Tng hp dn xut 2-phenoxy clorua axetic 31 S 3.2 C ch hỡnh thnh cht 5a,b 32 ii BNG Kí HIU CC CH VIT TT STT Ký hiu Chỳ thớch SKPB Sc ký phõn b SKPD Sc ký pha o SKPT Sc ký pha thun HPLC High-performance liquid chromatography MS Mass spectrometry NMR Nuclear magnetic resonance iii iv M U Vi s bin i khụng ngng ca vi khun, hng lot thuc khỏng sinh khụng cũn s dng c hoc ph tỏc dng hp li kh nng khỏng thuc ca vi khun Lm gim hiu qu iu tr bnh v gõy nhng bin chng khụng mong mun cho ngi bnh Azetidin-2-ones (-lactams) i din cho nhúm thuc khỏng sinh quan trng [9] v ng dng lm cỏc synthon tng hp hu c [13] to nhng loi thuc mi, cú hiu lc iu tr cao v cha b vi khun khỏng li, thỡ vic tng hp v bỏn tng hp -lactam mi l mt vic lm rt quan trng Mt khỏc, nh ta ó bit hot tớnh sinh hc ca cỏc ng phõn quang hc (ng phõn i quang hoc ng phõn lp th khụng i quang) l rt khỏc v vic tỏch cỏc ng phõn ú thỡ rt tn kộm, tn rt nhiu thi gian Vỡ vy vic tng hp chn lc lp th cỏc ng phõn quang hc l rt quang trng, lm gim chi phớ cho thc hin quỏ trỡnh tỏch, tng hiu qu iu tr Vỡ vy lun ny, chỳng tụi trung vo vic phõn tớch cu trỳc v xỏc nh chn lc lp th ca cỏc hp cht -lactams, thu c t phn ng tng hp theo phng phỏp Staudinger, bng cỏc phng phỏp hin i nh HPLC-MS v NMR Mt in t ca nhúm th R1 ca ketene úng vai trũ chớnh vic hỡnh thnh cỏccis--lactam hay trans--lactam [15], [19] Trong nghiờn cu ny, chỳng tụi tin hnh tng hp cỏc -lactam t cỏc dn xut ketene cú gn cỏc nhúm th khỏc (R1- l nhúm phenoxy- hoc m-clophenoxy), thy rng nhõn thm benzen ca nhúm th R1 gim in t hn cú nhúm th clo thỡ sn phm to thnh l cis--lactam, cú l l nhúm ny cú hiu ng cha mnh nh hng n mõt in t ca phc phc trung gian, nờn enolat to thnh cú tớnh nucleophin mnh xỳc tin phn ng vũng húa to thnh vũng lactam theo nh hng cis 3.3 XC NH T L CC NG PHN LP TH BNG HPLC-MS i vi cỏc loi mỏy HPLC-MS m chỳng tụi nghiờn cu, h thng cú hai detector: detector DAD v detector MS 3.3.1 Kho sỏt bc súng hp th i vi cỏc cht nghiờn cu Chỳng tụi tin hnh o ph UV-Vis i vi cỏc loi mu nghiờn cu dung mụi metanol v thu c kt qu nh hỡnh sau: Hỡnh 3.7 Ph UV-Vis ca hp cht 9a 37 Hỡnh 3.8 Ph UV-Vis ca hp cht 9b Hỡnh 3.9 Ph UV-Vis ca hp cht 9c Hỡnh 3.10 Ph UV-Vis ca hp cht 9d T cỏc hỡnh trờn cú th nhn thy cỏc hp cht 9a, 9b, 9c, v 9d u cú hai cc i hp th vo khong 210 nm v 260 nm 38 Cu trỳc cỏc hp cht 9a, 9b, 9c v 9d nh hỡnh v sau: Kớ hiu cht Cụng thc 9a 9d 9b 9c Ta nhn thy rng, phõn t cỏc hp cht trờn u cú vũng benzen M vũng benzen cú cỏc di hp th: =180nm; =203nm; =256nm V vũng 39 benzen cú cỏc nhúm th cú hiu ng +C thỡ cỏc di hp th c chuyn v cỏc bc súng di Mt khỏc metanol li cú hai di hp th vo khong 150nm v 183nm Vỡ vy chỳng tụi ó chn bc súng 260nm lm bc súng nghiờn cu 3.3.2 Kho sỏt ph MS chn iu kin cho bn phỏ MS cỏc hp cht -lactam theo phng phỏp ESI, chỳng tụi kho sỏt c hai ch positive v negative thu c cỏc pic ion gi phõn t tng ng u tiờn, chỳng tụi tin hnh kho sỏt i vi hp cht 9c v thu c kt qu nh sau: Hỡnh 3.11 Ph MS positive ca hp cht 9c 40 Hỡnh 3.12 Ph MS negative ca hp cht 9c Qua ph MS trờn ta thy rng vi iu kin ch Negative khụng cú mnh ion gi phõn t phự hp vi hp cht nghiờn cu; ch Positive thỡ cho ta pic ion gi phõn t [2M+Na]+ = 810,10 phự hp vi cụng thc phõn t ca hp cht 9c Vy chn ch positive cho detector MS nghiờn cu cỏc hp cht 9a, 9b, 9d v u thu c mnh ion gi phõn t [2M+Na]+ tng ng vi tng hp cht nghiờn cu (ph lc 25, 26, 31, 32, 34, 35) 3.3.3 Kho sỏt chng trỡnh dung mụi cho quỏ trỡnh sc ký T vic nghiờn cu ti liu [8], chỳng tụi nhn thy rng vic phõn tớch cỏc ng phõn quang hc cú mt tõm bt i bng cỏc iu kin dung mụi, ct tỏch thụng thng l rt khú Nhng nhng phõn t nghiờn cu cú hai trung tõm bt i thỡ vic phõn tớch tr nờn d dng Do ú chỳng tụi tin hnh phõn tớch cỏc ng phõn bng gradient pha ng v tin hnh kho sỏt cỏc gradient bng cỏch tng % kờnh B (gim phõn cc ca pha ng) theo bng sau: Bng 3.2.1 Bng thay i thnh phõn pha ng cỏc gradient Min 10 15 16 17 30 Gradient Gradient %B 15 30 30 50 100 100 100 100 Gradient %B 20 20 50 70 100 100 100 Gradient %B 20 30 60 80 100 100 100 100 Chỳng tụi s dng loi gradient: Gradient 1, gradient 2, v gradient trờn mu 9c v thu c cỏc kt qu sau: 41 Hỡnh 3.13.Sc ký ca hp cht 9c chy vi pha ng Gradient Hỡnh 3.14.Sc ký ca hp cht 9c chy vi pha ng Gradient Hỡnh 3.15.Sc ký ca hp cht 9c chy vi pha ng Gradient 42 T cỏc sc ký ta thy rng, gim phõn cc ca pha ng, s lm gim thi gian lu, v lm gim kh nng tỏch cht iu ú cú th gii thớch l do, cỏc cht nghiờn cu u l cỏc cht kộm phõn cc, nu ta lm gim phõn cc s lm gim thi gian lu T kt qu trờn chỳng tụi chn gradien nghiờn cu v phõn tớch cỏc cht 3.4.4 Kt qu v tho lun quỏ trỡnh phõn tớch sc ký a Kt qu phõn tớch hp cht 9a Chỳng tụi ỏp dng cỏc iu kin ó kho sỏt c trờn v tin hnh phõn tớch hp cht 9a v thu c kt qu sc nh sau: Hỡnh 3.16 Sc ký ca hp cht 9a Kt qu v din tớch pic: Trờn sc kớ pớc cú tR = 22,319 phỳt cú ph lng vi pớc ion gi phõn t l 839,0 tng ng vi [M+M+Na]+ (hỡnh 3.17) 43 Hỡnh 3.17: Ph MS ca pic (hp cht 9a) Pic cú thi gian lu 24,124 phỳt cng cú pớc ion gi phõn t l 839,6 tng ng vi [M+M+Na]+ (hỡnh 3.18) Khng nh pic v pic l hai ng phõn lp th dng cis v trans vi dng cis l chim u th (cu dng cis ó c chng minh bng ph NMR) Hỡnh 3.18: Ph MS ca pic (hp cht 9a) T ú cú th thy rng phng phỏp HPLC cho phộp tỏch v phõn tớch hai ng phõn cis v trans ca hp cht beta-lactam 9a T ú ta tớnh c chn lc lp th ca hp cht 9a l: de = %diasteroisomerA - %diasteroisomerB %diasteroisomerA + %diasteroisomerB 44 de= 100% = 97,6128% b Kt qu phõn tớch hp cht 9b i vi hp cht 9b phõn tớch bng mỏy HPLC chỳng tụi thu c sc : Hỡnh 3.19 Sc ký ca hp cht 9b Kt qu v din tớch pic: Tng t hp cht 9b cng c tỏch v phõn tớch bng phng phỏp HPLC, kt qu phõn tớch thu c chn lc lp th l: de = 96,6672 % c Kt qu phõn tớch hp cht 9c Sc ca hp cht 9c phõn tớch bng mỏy HPLC: 45 Hỡnh 3.20 Sc ký ca hp cht 9c Din tớch pic tng ng: Tng t hp cht 9c cng c tỏch v phõn tớch bng phng phỏp HPLC, kt qu phõn tớch thu c chn lc lp th l de = 96,7716 % 46 d Kt qu phõn tớch hp cht 9d Sc ký ca hp cht 9d Hỡnh 3.21 Sc ký ca hp cht 9d Din tớch pic tng ng: Tng t hp cht 9d cng c tỏch v phõn tớch bng phng phỏp HPLC, kt qu phõn tớch thu c chn lc lp th l de = 96,3116 % Túm li, phng phỏp HPLC ó c s dng hiu qu tỏch cỏc ng phõn lp th cis trans ca cỏc hp cht beta-lactam 9a-d Cỏc cht ny cú chn lc lp th rt cao (de = 96,3116 97,6128 %) Nh vy, tng hp betalactam theo phng phỏp Staudinger s dng cỏc nhúm giu in t, cho phộp nhn c sn phm vi chn lc lp th cao (de ~ 97%) 47 KT LUN Tng hp chn lc lp th thnh cụng dn xut cis--lactam: 9a, 9b, 9c, 9d, 9e, 9f bng phng phỏp Staudinger vi vic s dng cỏc nhúm th giu in t Cu trỳc cỏc dn xut ca cis -lactam c chng minh bng phng phỏp H-NMR v 13C-NMR qua vic so sỏnh hng s J ca hai H lin k Bng phng phỏp HPLC ó tỏch c cỏc ng phõn cis v trans -lactam Bng phng phỏp HPLC ó xỏc nh chn lc lp th (de) ca ca cỏc hp cht -lactam 9a-d tng ng l: 97,6128; 96,6672 ; 96,7716 v 96,3116 % 48 TI LIU THAM KHO I Trang web [1] http://www.chm.bris.ac.uk/ms/theory/ [2] http://www.waters.com/waters/nav.htm?cid=10073251&locale=en_US [3] http://www2.chemistry.msu.edu/faculty/reusch/VirtTxtJml/Spectrpy/nmr/nmr1.htm II Ti liu tham kho ting Vit [4] Nguyn Hu nh Trn Th , ng dng mt s phng phỏp ph nghiờn cu cu trỳc phõn t (1999), Nh xut bn giỏo dc [5] Nguyn Kim Phi Phng, Khi Ph lý thuyt bi bi gii (2004), Nh xut bn i hc quc gia TP H Chớ Minh [6] Nguyn Kim Phi Phng, Ph NMR s dng phõn tớch hu c lý thuyt bi ph - bi gii (2005), Nh xut bn i hc quc gia TP H Chớ Minh [7] Phm Th Thm, Phm Th Chớnh, Hong Th Phng, Phm Anh Tuõn, ng Th Tuyt Anh, Ngụ Th Thun, Nguyn Vn Tuyn, Tp húa hc (s 4B 50, 2012) [8] Nguyn Vn Tuyn, Húa hc hu c nõng cao Cỏc phng phỏp tng hp hu c hin i (2012), Nh xut bn khoa hc v k thut III Ti liu tham kho ting Anh [9] Ahmed Abouabdellah, Jean-Pierre Bộguộ, Daniốle Bonnet-Delpon, Truong Thi Thanh Nga J.Org.Chem.,62, 8826-8833, 1997 [10] Brady, W T.; Gu, Y Q J Org Chem 1989, 54, 2838 [11] (a) Cossio, F P.; Ugalde, J M.; Lopez, X.; Lecea, B.; Palomo, C J Am Chem Soc 1993, 115, 995 (b) Arrieta, A.; Lecea, B.; Cossỡo, F P J Org Chem 1998, 63, 5869 [12] For a selection of recent reviews on the biological activity of -lactams, see: (a) von Nussbaum, F.; Brands, M.; Hinzen, B.; Weigand, S.; Ha ăbich, D Angew Chem., Int Ed 2006, 45, 5072 (b) Singh, G S Mini-Re Med Chem 2004, 4, 69 (c) Singh, G S Mini-Re Med Chem 2004, 4, 93 (d) Buynak, J D Curr Med Chem 2004, 11, 1951 (e) Veinberg, G.; Vorona, M.; Shestakova, I.; Kanepe, I.; Lukevics, E Curr Med Chem 2003, 10, 1741 (f) Kidwai, M.; Sapra, P.; Bhushan, K R Curr Med Chem 1999, 6, 195 [13] For selected reviews on the -lactam synthon method, see: (a) Alcaide, B.; Almendros, P.; Aragoncillo, C Chem Re 2007, 107, 4437 (b) Deshmukh, A.R.A.S.; Bhawal, B M.; Krishnaswamy, D.; Govande, V V.; Shinkre, B A.; 49 Jayanthi, A Curr Med Chem 2004, 11, 1889 (c) Alcaide, B.; Almendros, P Curr Med Chem 2004, 11, 1921 (d) Ojima, I F.; Delaloge, F Chem Soc Re 1997, 26, 377 [14] For some previous general reviews on the topic, see: (a) Coates, C.; Kabir, J.; Turos, E Sci Synth 2005, 21, 609 (b) Walton, J C Top Curr Chem 2006, 264, 163 (c) Singh, G S Tetrahedron 2003, 59, 7631 (d) Magriotis, P A Angew Chem., Int Ed 2001, 40, 4377 (e) Go `mez-Gallego, M.; Manchen o, M J.; Sierra, A M Tetrahedron 2000, 56, 5743 (f) Barrett, A G M.; Sturgess, M A Tetrahedron 1988, 44, 5615 [15] Hashim Mahamed; Bimal K Banik Heteroletters special issue,1, 23-26, 2011 [16] Hegedus, L S.; Montgomery, J.; Narukawa, Y.; Snustad, D C J Am Chem Soc 1991, 113, 5784 [17] Hu, L.; Wang, Y.; Li, B.; Du, D.-M.; Xu, J Tetrahedron 2007, 63, 9387 [18] Kirmse, W.; Rondan, N G.; Houk, K N J Am Chem Soc 1984, 106, 7989 [19] Lei Jiao, Yong Liang; Jiaxi Xu J.AM.Chem.Soc., 128, 6060-6069, 2006 [20] Li, B.; Wang, Y.; Du, D.-M.; Xu, J J Org Chem 2007, 72, 990 [21] Liang, Y.; Jiao, L.; Zhang, S.; Xu, J J Org Chem 2005, 70, 334 [22] Pacansky, J.; Chang, J S.; Brown, D W.; Schwarz, W J Org Chem 1982, 47, 2233 [23] Shaikh, A L.; Puranik, V G.; Deshmukh, A R A S Tetrahedron Lett 2006, 5993 [24] Sharma, A K.; Kumar, R S.; Mahajan, M P Heterocycles 2000, 52, 603 [25] Sordo, J A.; Gonzalez, J.; Sordo, T L J Am Chem Soc 1992, 114, 6249 [26] Staudinger, H Justus Liebigs Ann Chem 1907, 356, 51 [27] Wang, Y.; Liang, Y.; Jiao, L.; Du, D M.; Xu, J J Org Chem 2006, 71, 6983 [28] Weatherwax, A.; Abraham, C J.; Lectka, T Org Lett 2005, 7, 3461 50 PH LC 51 [...]... các hợp chất có một tâm bất đối thì hai cấu hình của chúng sẽ không phân biệt được bằng phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân, do tín hiệu của chúng không được phân tách trong từ trường Để phân biệt được hai cấu hình của các hợp chất có một tâm bất đối, người ta phải chuyển hợp chất nghiên cứu thành đồng phân dia Cơ sở của phương pháp Mosher là chuyển hợp chất có một tâm bất đối thành đồng phân dia bằng. .. phân chia dưới dạng tiểu phân hoặc một chất lỏng phủ lên một chất mang rắn, hay một chất mang đã được biến bằng liên kết hóa học với các nhóm chức hữu cơ Phương pháp này ngày càng được sử dụng rộng rãi và phổ biến vì nhiều lý do: có độ nhạy cao, khả năng định lượng tốt, thích hợp tách các hợp chất khó bay hơi hoặc dễ phân hủy nhiệt Phạm vi ứng dụng của phương pháp HPLC rất rộng, như phân tích các hợp. .. “dia”; do các đồng phân đối quang có các tính chất vật lý và hóa học giống nhau nên chúng không thể tách bằng cách trực tiếp Trong khi đó, các đồng phân “dia” có thể tách được bằng các phương pháp kết tinh chọn lọc, phương pháp sắc ký hoặc phương pháp NMR 1.3.1 Phương pháp tách các đồng phân đối quang bằng enzym Hầu hết các enzym có tính đặc hiệu với một loại cơ chất nhất định Dựa vào tính chất này, người... quá trình phân tích cấu trúc bằng phương pháp X-Ray b Xác định cấu hình tuyệt đối Phương pháp X-ray tinh thể có khả năng xác định chính xác cấu hình tuyệt đối của một phân tử, nếu trong phân tử có nguyên tử có tán xạ tia X bất thường Để xác định cấu hình tuyệt đối của phân tử bằng phương pháp X-ray tinh thể người ta sử dụng phương pháp của Bijvoet và phương pháp so sánh chỉ số R 14 Phương pháp Bijvoet:... %diasteroisomerB 1.3.4 Phân tích các đối quang nhờ phương pháp NMR Để xác định tỉ lệ các đồng phân lập thể có thể sử dụng nhiều phương pháp khác nhau, nhưng phổ NMR là một phương pháp hữu ích và phổ biến, vì nó không làm thay đổi tỉ lệ của các đồng phân trong hỗn hợp và chỉ cần lượng nhỏ hỗn hợp hai đồng phân đối quang Các đồng phân khác nhau được xác định nhờ độ dịch chuyển hóa học và hằng số tương tác spin-spin... thể phân biệt và xác định được tỷ lệ hai đồng phân (R)-1-axetyl-1-phenylbutan và (S)-1axetyl-1-phenylbutan nhờ 1H -NMR của chúng khi tạo phức với tác nhân chuyển dịch Eu(hfc)3 (xem hình 5) Hình 1.5 Tín hiệu 1H -NMR của CH3 trong một số trường hợp 1.3.5 X-ray tinh thể a Giới thiệu chung Phương pháp X-ray phân tử là phương pháp hiện đại nhất để xác định cấu trúc phân tử của một hợp chất hữu cơ Từ phương. .. trên nguyên tắc cơ bản của hiệu ứng Cotton, cơ sở của phương pháp này là nghiên cứu bước chuyển ở trung tâm bất đối (circular dichroism) hay còn gọi là phổ nhị sắc tròn Việc xác định phổ CD rất phức tạp, vì nó phụ thuộc vào bản chất của hợp chất nghiên cứu, chỉ có những hợp chất có bước chuyển n >π* và π >π* (có nhóm mang màu) mới đo được hiệu ứng Cotton Trong trường hợp chất cần nghiên cứu không có... tuyệt đối đã biết được chọn để nghiên cứu trong phương pháp này là những chất có khả năng dễ kết tinh để nhận được dạng đơn tinh thể Việc xác định cấu hình tuyệt đối của các hợp chất quang hoạt bằng phân tích X-ray được thực hiện dựa vào phần cấu hình tuyệt đối của chất gắn kết với chất nghiên cứu Ngoài ra, việc đưa nhóm nguyên tử nặng như halogen (Cl, Br, I) vào phân tử hợp chất quang hoạt cũng cho phép... 1.1 Cấu trúc cơ sở β-lactam Hợp chất chứa vòng β-lactam được ứng dụng chủ yếu trong thực tế là làm thuốc kháng sinh 1.2 TỔNG HỢP BETA LACTAM Azetidin-2-ones(β-lactams) đại diện cho một nhóm các hợp chất rất quan trọng do hoạt tính sinh học nổi tiếng của chúng [9] và là hợp chất trung gian trong tổng hợp hữu cơ [13] Nhiều phương pháp tổng hợp β-lactam đã được phát triển như: phản ứng cộng vòng [2+2],... đồng đồng phân lập thể có tác dụng ổn định vinylketene và sản phẩm chính là trans-3vinyl - β –lactam (Sơ đồ 1.6) [23] Sơ đồ 1.6 Tổng hợp β-lactam từ imine và vinylketene 1.3 PHÂN TÍCH CÁC ĐỒNG PHÂN ĐỐI QUANG Phân tích các đồng phân đối quang là tách một hỗn hợp raxemic bằng các phương pháp vật lý và hóa học Thông thường, sự tách được thực hiện sau khi chuyển từ đồng phân đối quang sang đồng phân “dia”;