Nghiên cứu quy trình tách chiết, tổng hợp dẫn xuất và xác định tính chất, hoạt tính của tinh dầu và curcumin từ cây nghệ vàng (curcuma long l ) bình dương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HỒ CHÍ MINH TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHAN THỊ HOÀNG ANH NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TÁCH CHIẾT, TỔNG HỢP DẪN XUẤT VÀ XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT, HOẠT TÍNH CỦA TINH DẦU VÀ CURCUMIN TỪ CÂY NGHỆ VÀNG (CURCUMA LONG L.) BÌNH DƢƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ KỸ THUẬT TP HỒ CHÍ MINH NĂM 2014 ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP HCM TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA PHAN THỊ HOÀNG ANH NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TÁCH CHIẾT, TỔNG HỢP DẪN XUẤT VÀ XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT, HOẠT TÍNH CỦA TINH DẦU VÀ CURCUMIN TỪ CÂY NGHỆ VÀNG (CURCUMA LONG L.) BÌNH DƢƠNG Chuyên ngành: CÔNG NGHỆ HÓA HỌC CÁC CHẤT HỮU CƠ Mã số chuyên ngành: 62 52 75 05 Phản biện độc lập 1: PGS TS Trần Lê Quan Phản biện độc lập 2: TS Trần Thị Minh Phản biện 1: PGS TS Trần Thu Hƣơng Phản biện 2: GS TS Nguyễn Minh Đức Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Ngọc Hạnh NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS TS Trần Thị Việt Hoa GS TSKH Trần Văn Sung LỜI CAM ĐOAN Tác giả xin cam đoan công trình nghiên cứu thân tác giả Các kết nghiên cứu kết luận luận án trung thực, không chép từ nguồn dƣới hình thức Việc tham khảo nguồn tài liệu (nếu có) đƣợc thực trích dẫn ghi nguồn tài liệu tham khảo theo yêu cầu Tác giả luận án Phan Thị Hoàng Anh i TÓM TẮT LUẬN ÁN Luận án thực đƣợc số nội dung sau: Đã xác định hàm lƣợng, thành phần tinh dầu curcuminoid củ Nghệ vàng (Curcuma longa L.) Bình Dƣơng, khảo sát quy trình tách curcuminoid kết hợp tách tinh dầu từ củ Nghệ Đã nghiên cứu quy trình phân lập thành phần curcuminoid là: curcumin, demethoxycurcumin bisdemethoxycurcumin từ hỗn hợp curcuminoid Tổng hợp 30 dẫn xuất curcuminoid, gồm 22 dẫn xuất curcumin, dẫn xuất demethoxycurcumin dẫn xuất bisdemethoxycurcumin Trong số có 10 dẫn xuất hoàn toàn mới, chƣa đƣợc công bố công trình nƣớc Các dẫn xuất đƣợc định danh xác định cấu trúc phƣơng pháp phân tích phổ MS, IR, NMR Đã khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng oxy hóa kháng tế bào ung thƣ curcuminoid dẫn xuất Curcumin dẫn xuất thể hoạt tính mạnh thử nghiệm gây độc tế bào ung thƣ tuyến tiền liệt PC3 Dẫn xuất 19 có hoạt tính cao gấp 38 lần curcumin có độ chọn lọc tốt với số SI = 26, đồng thời cấu trúc thỏa mãn “quy tắc số 5” (rule of five) Lipinski nên có nhiều tiềm nghiên cứu sâu việc phát triển ứng dụng dƣợc phẩm ii ABSTRACT In this thesis, the content and composition of essential oil and curcuminoids from Curcuma longa L rhizomes collected in Binh Duong province were determined The combining process for extraction of curcuminoids and essential oil from the rhizomes was studied The separation and purification of three curcuminoid components was investigated Thirty derivatives of curcuminoids including 22 curcumin derivatives, demethoxycurcumin derivative and bisdemethoxycurcumin derivatives were synthesized, characterized and determined the structure by the MS, IR, NMR spectroscopies Among 30 synthesized compounds, there were 10 novel derivatives Some biological activities including anti-bacterial, anti-fungal, antioxidant and cytotoxic activites of curcuminoids and their derivatives were also examined Curcuminoids and their derivatives showed potentials in the cytotoxicity against prostate cancer PC3 cell line Derivative 19, which exhibited thirty-eightfold higher cytotoxicity than curcumin against PC3 cell line, high selectivity index SI = 26 and satisfied Lipinski “rule of five”, promises as a good candidate for further research in finding drug for prostate cancer treatment iii LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Trần Thị Việt Hoa, GS.TSKH Trần Văn Sung tận tình hƣớng dẫn, dành nhiều thời gian công sức truyền đạt cho nhiều kiến thức, kinh nghiệm bổ ích suốt thời gian thực luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến GS Ronald J Quinn, TS Phạm Ngọc, TS.V Hoàng (viện Eskitis, đại học Griffith, Queensland, Australia) giúp có hội đƣợc thực tập Eskitis, hƣớng dẫn, tạo điều kiện làm việc tốt dành cho quan tâm, giúp đ to lớn thời gian thực tập sinh sống Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ban lãnh đạo trƣờng Đại học Bách Khoa, ph ng Sau đại học, khoa Kỹ thuật Hóa học môn Hóa Hữu tạo cho điều kiện thuận lợi để thực hoàn thành luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Phan Thanh Sơn Nam, ThS.Trần Đức Trọng, ThS Lê Xuân Tiến hỗ trợ nhiều, cho nhiều góp qu báu trình thực luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô đồng nghiệp khác môn Hữu có nhiều chia s ngƣời bạn đồng hành c ng thời gian thực luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn đến em sinh viên đóng góp phần thực nghiệm luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Phạm Thành Quân, PGS.TS Nguyễn Ngọc Hạnh, thầy cô hội đồng đánh giá luận án tiến s cấp sở phản biện độc lập đóng góp qu báu để luận án đƣợc hoàn thiện Cuối c ng, xin cảm ơn gia đình tôi, ngƣời thân yêu bên cạnh, ủng hộ, động viên điểm tựa tinh thần to lớn để hoàn thành luận án iv MỤC LỤC MỞ ĐẦU TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan curcumin 1.2 Một số tính chất hóa l curcumin 1.2.2 Hoạt tính sinh học curcumin 1.2.3 Tính khả dụng sinh học curcumin 13 1.2.4 Các phƣơng pháp cải thiện tính khả dụng sinh học curcumin 16 1.3 Các nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học dẫn xuất curcumin 18 1.3.1 Các phƣơng pháp tổng hợp số dẫn xuất curcumin 19 1.3.2 Hoạt tính sinh học dẫn xuất curcuminoid 24 1.4 Giới thiệu tinh dầu phƣơng pháp trích ly curcuminoid tinh dầu từ củ Nghệ vàng 29 1.4.1 Giới thiệu tinh dầu củ Nghệ vàng (Curcuma longa L.) 29 1.4.2 Tổng quan số nghiên cứu trích ly curcuminoid từ củ Nghệ vàng 31 THỰC NGHIỆM VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34 2.1 Mục tiêu nghiên cứu 34 2.2 Nguyên liệu, hóa chất, thiết bị 34 2.2.1 Nguyên liệu 34 2.2.2 Hóa chất 34 2.2.3 Thiết bị 35 2.3 Nội dung thực 36 2.3.1 Nghiên cứu trích ly curcuminoid tinh dầu từ củ Nghệ vàng (Curcuma longa L.) Bình Dƣơng 36 2.3.2 Nghiên cứu phân lập thành phần curcumin, DMC BDMC từ hỗn hợp curcuminoid 40 2.3.3 Tổng hợp dẫn xuất pyrazole isoxazole curcuminoid 41 2.3.4 Xác định hoạt tính sinh học tinh dầu, curcuminoid dẫn xuất curcuminoid tổng hợp đƣợc 49 KẾT QUẢ - BÀN LUẬN 53 3.1 Kết nghiên cứu trích ly curcuminoid tinh dầu từ củ Nghệ vàng 53 3.1.1 Kết khảo sát quy trình trích ly curcuminoid tinh dầu từ củ Nghệ vàng 53 v 3.1.2 Kết phân tích hàm lƣợng thành phần tinh dầu, curcuminoid thu đƣợc phƣơng pháp GC-MS, HPLC LC-MS 54 3.1.3 Kết khảo sát trích ly curcuminoid phƣơng pháp đun hồi lƣu trực tiếp có hỗ trợ vi sóng 57 3.2 Kết nghiên cứu phân lập thành phần curcumin, DMC BDMC từ hỗn hợp curcuminoid 60 3.2.1 Kết trình kết tinh lại 60 3.2.2 Kết trình sắc k cột phân lập thành phần curcuminoid 62 3.2.3 Kết xác định số tính chất hóa l thành phần curcuminoid 62 3.2.4 Kết nhận danh xác định cấu trúc thành phần curcuminoid 64 3.3 Kết tổng hợp dẫn xuất curcuminoid 66 3.3.1 Nhận xét chung trình tổng hợp 66 3.3.2 Kết định danh, xác định cấu trúc dẫn xuất 68 3.4 Kết khảo sát hoạt tính sinh học tinh dầu, curcuminoid dẫn xuất 115 3.4.1 Kết khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm kháng oxy hóa tinh dầu Nghệ vàng 115 3.4.2 Kết khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm curcuminoid dẫn xuất 117 3.4.3 Kết khảo sát hoạt tính kháng oxy hóa curcuminoid dẫn xuất 119 3.4.4 Kết khảo sát hoạt tính gây độc tế bào curcuminoid dẫn xuất 124 KẾT LUẬN 129 CÁC TÀI LIỆU CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ 131 TÀI LIỆU THAM KHẢO 132 vi DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Cấu trúc thành phần curcuminoid [1] Hình 1.2 a) Phổ UV-Vis curcumin _ dung dịch curcumin 3,09×10-5 M NaOH 0,5M, - dung dịch curcumin 3,04 × 10-5M acetic acid băng; b) Phổ UV-Vis dung dịch curcumin 4,99 × 10−5 M NaOH 0,091M theo thời gian [7] Hình 1.3 Các sản phẩm phân hủy curcumin môi trƣờng kiềm [8] Hình 1.4 Phản ứng đóng v ng đề xuất cho curcumin phơi sáng (> 400 nm) [11] Hình 1.5 Sự phân hủy curcumin isopropanol (> 400 nm) [11] Hình 1.6 Curcumin tác động vào giai đoạn khác trình phát triển ung thƣ [3] Hình 1.7 Cơ chế đề nghị cho phản ứng tạo phức curcumin-Fe2+ [40] 10 Hình 1.8 DHZ (4-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-buten-2-one ) – half curcumin 11 Hình 1.9 Phản ứng trung hòa gốc tự curcumin 13 Hình 1.10 Chuyển hóa sinh học sản phẩm chuyển hóa đề nghị cho curcumin huyết chuột đƣa vào đƣờng i.p.[63] 15 Hình 1.11 4,4’-di-O-(glycinoyl-di-N-piperoyl)curcumin, 4,4’-di-O-acetyl curcumin 4,4’-di-O-piperoyl curcumin [107] 24 Hình 1.12 Diester curcumin với valine, glycine, glutamic acid demethylenate piperic acid [108] 25 Hình 1.13 Các dẫn xuất curcumin nghiên cứu nhóm Chen [39] 25 Hình 1.14 Sự hình thành gốc tự ortho-hydroxyphenol [39] 26 Hình 1.15 Các dẫn xuất nghiên cứu nhóm Selvam [100] 26 Hình 1.16 Các dẫn xuất nghiên cứu nhóm Zang [92] 27 Hình 1.17 Các dẫn xuất (4)-(9) nghiên cứu nhóm Ishida [90] 27 Hình 1.18 Các dẫn xuất nghiên cứu [94] 28 Hình 2.1 Quy trình 37 Hình 2.2 Hệ thống trích ly có hỗ trợ vi sóng 40 Hình 2.3 Phản ứng quét gốc tự DPPH chất kháng oxy hoá [139] 49 Hình 3.1 Sắc k đồ HPLC mẫu curcuminoid thu đƣợc từ quy trình 56 Hình 3.2 Kết SKBM curcuminoid ban đầu sau kết tinh 61 Hình 3.3 Sắc k đồ HPLC (phụ lục 7a ) mẫu curcuminoid ban đầu (A) 61 Hình 3.4 SKBM phân đoạn sau chạy cột (CH2Cl2:CH3OH: 98:2 (v/v)) 62 Hình 3.5 (A) curcumin, (B) DMC, (C) BDMC 62 vii Hình 3.6 Sắc k đồ HPLC (A) curcumin, (B) DMC, (C) BDMC (phụ lục 8) 63 Hình 3.7 Phổ UV-vis (trong ethanol) (A) curcumin, (B) DMC, (C) BDMC 63 Hình 3.8 a) Cấu trúc dẫn xuất (4FPHC), b) SKBM curcumin (vết 1) 4FPHC (vết 2) dƣới đèn UV (hệ dung môi DCM:EA 96/4, c) SKBM màu iod 68 Hình 3.9 Hoạt tính quét gốc tự DPPH (so sánh IC50) curcuminoid số dẫn xuất 120 Hình 3.10 Cơ chế đề nghị phản ứng trung hòa gốc tự curcumin 120 Hình 3.11 Cơ chế trung hòa gốc tự DPPH thông qua tách H methylene [40] 121 Hình 3.12 Cấu trúc cộng hƣởng gốc tự curcumin tách H OH phenol [56] 121 Hình 3.13 Liên kết H nội phân tử OH OCH3 vòng phenyl curcumin 122 viii KẾT LUẬN Đề tài thực đƣợc số nội dung sau: Khảo sát quy trình tách curcuminoid kết hợp tách tinh dầu từ nguyên liệu củ Nghệ vàng (Curcuma longa L.) Bình Dƣơng Ƣu điểm phƣơng pháp tận thu đƣợc nguồn tinh dầu từ củ nghệ, trích ly curcuminoid mà không cần qua giai đoạn loại béo dung môi hữu Curcuminoid thu đƣợc có độ tinh khiết cao (96,2 %) hiệu suất trích ly cao (7,8 % tính khối lƣợng khô tuyệt đối) cho thấy tính khả thi phƣơng pháp triển khai quy mô lớn Tinh dầu thu đƣợc chiếm 1,1 % nguyên liệu tƣơi (độ ẩm 87 %) với thành phần gồm turmerone (38,9 %), ar-turmerone (19,7 %), curlone (22,4 %) lƣợng nhỏ -phellandrene, zingiberene, eucalyptol Khảo sát trích ly curcuminoid theo phƣơng pháp Soxhlet phƣơng pháp đun hồi lƣu trực tiếp có hỗ trợ vi sóng Phƣơng pháp trích ly trực tiếp có hỗ trợ vi sóng giúp rút ngắn thời gian trích ly (30 phút so với giờ), nhiên hiệu suất trích ly độ tinh khiết curcuminoid thu đƣợc thấp so với phƣơng pháp Soxhlet Nghiên cứu quy trình phân lập thành phần curcumin, demethoxycurcumin bisdemethoxycurcumin từ hỗn hợp curcuminoid Định danh, định tính xác định cấu trúc thành phần thu đƣợc Tổng hợp 30 dẫn xuất curcuminoid, gồm 22 dẫn xuất curcumin, dẫn xuất demethoxycurcumin dẫn xuất bisdemethoxycurcumin Trong số có 10 dẫn xuất hoàn toàn (dẫn xuất 15, 19, 20, 22, 23, 26, 27, 28, 29, 30) chƣa đƣợc công bố công trình nƣớc (theo kết tra cứu Scifinder ngày 28/4/2014, phụ lục 48) Các dẫn xuất đƣợc định danh xác định cấu trúc phƣơng pháp phân tích phổ MS, IR, NMR Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng oxy hóa kháng tế bào ung thƣ curcuminoid dẫn xuất: o Curcuminoid dẫn xuất thể hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm thấp với chủng vi khuẩn, vi nấm khảo sát 129 o Curcuminoid dẫn xuất thể hoạt tính quét gốc tự DPPH cao so với chất đối chứng vitamin C, nhiên dẫn xuất tạo thành không giúp làm tăng đáng kể hoạt tính bắt gốc tự DPPH curcumin o Curcuminoid dẫn xuất thể hoạt tính kháng peroxide hóa lipid cao so với chất đối chứng trolox, nhiên hầu hết dẫn xuất thể hoạt tính thấp so với curcumin o Thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào curcuminoid dẫn xuất dòng tế bào : ung thƣ gan HepG2, ung thƣ phổi Lu ung thƣ màng tim RD cho thấy: ngoại trừ N-phenylpyrazole curcumin (3) thể hoạt tính với dòng tế bào khảo sát, isoxazole curcumin (1) pyrazole curcumin (2) thể hoạt tính gây độc tế bào HepG2 cao curcumin, dẫn xuất lại có hoạt tính thấp so với curcumin o Curcumin dẫn xuất thể hoạt tính mạnh thử nghiệm gây độc tế bào ung thƣ tuyến tiền liệt PC3 Nhiều dẫn xuất thể hoạt tính cao so với curcumin, chứng tỏ việc biến đổi cấu trúc curcumin thành dẫn xuất pyrazole giúp cải thiện hoạt tính gây độc tế bào ung thƣ tuyến tiền liệt hợp chất Trong số đó, đáng dẫn xuất methyl pyrazolecurcumincarboxylate (dẫn xuất 19) có hoạt tính cao gấp 38 lần curcumin đồng thời có độ chọn lọc tốt (chỉ số SI = 26) Ngoài với cấu trúc thỏa mãn “rule of 5” Lipinski, dẫn xuất c ng đƣợc dự đoán có tính khả dụng theo đƣờng uống tốt Chính vậy, dẫn xuất 19 có tiềm việc nghiên cứu tìm thuốc ung thƣ tuyến tiền liệt 130 CÁC TÀI LIỆU CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ Phan Thị Hoàng Anh, Lê Xuân Tiến, Trần Thị Việt Hoa, Trần Văn Sung, “Tổng hợp xác định hoạt tính sinh học dẫn xuất isoxazol, pyrazol phenylpyrazol curcumin”, Tạp Chí Hóa Học, 47 (4A), 1-6, 2009 Phan Thị Hoàng Anh, Lê Xuân Tiến, Trần Thị Việt Hoa, Trần Văn Sung, “Synthesis and biological activities of two novel curcumin derivatives: 2hydrozinobenzothiazolcurcumin and 2,4-difluorophenylhydrazinocurcumin”, Tạp chí Khoa học Công nghệ, 48 (2A), 192-199, 2010 Phan Thị Hoàng Anh, Lê Xuân Tiến, Nguyễn Thị Mạc Phƣong, Trần Thị Việt Hoa, Trần Văn Sung, Phan Thanh Sơn Nam, “Nghiên cứu phân lập thành phần hoạt tính curcuminoit trích từ củ Nghệ vàng (Curcuma longa L.)”, Tạp chí Hóa học, 48(4), 397-403, 2010 Phan Thị Hoàng Anh, Trần Thị Việt Hoa, Trần Văn Sung, “Synthesis and biological activities of some derivatives of phenylhydrazinocurcumin”, Tạp chí Hóa học, 49(5), 647-651, 2011 Phan Thị Hoàng Anh, Trần Thị Việt Hoa, Trần Văn Sung, “Tổng hợp xác định hoạt tính sinh học số dẫn xuất bisdemethoxycurcumin”, Tạp chí Hóa học, 50(4), 488-492, 2012 131 TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] K V Peter, "Handbook of herbs and spices," Cambridge England: Woodhead Publishing Limited, 2001 B B Aggarwal, A Kumar, M S Aggarwal, and S Shishodia, "Curcumin derived from turmeric (Curcuma longa) : a spice for all seasons," Phytopharmaceuticals in Cancer Chemoprevention: CRC Press LLC, 2005 B B Aggarwal, I D Bhatt, H Ichikawa, K S Ahn, G Sethi, S K Sandur, C Natarajan, N Seeram, and S Shishodia, "Curcumin - Biological and Medicinal Properties," Turmeric: The Genus Curcuma, 2006 I Stankovic, "Curcumin: Chemical and Technical Assessment (CTA)," 2004 B Tian, Z Wang, Y Zhao, D Wang, Y Li, L Ma, X Li, J Li, N Xiao, J Tian, and R Rodriguez, "Effects of curcumin on bladder cancer cells and development of urothelial tumors in a rat bladder carcinogenesis model," Cancer Lett, vol 264, pp 299-308, 2008 L Péret-Almeida, A P F Cherubino, R J Alves, L Dufossé, and M B A Glória, "Separation and determination of the physico-chemical characteristics of curcumin, demethoxycurcumin and bisdemethoxycurcumin," Food Res Int, vol 38, pp 1039-44, 2005 M Bernabé-Pineda, M T Ramírez-Silva, M Romero-Romo, E GonzálezVergara, and A Rojas-Hernández, "Determination of acidity constants of curcumin in aqueous solution and apparent rate constant of its decomposition," Spectrochim Acta A, vol 60, pp 1091-7, 2004 H H Tonnesen and J Karlsen, "Studies on curcumin and curcuminoids V Alkaline degradation of curcumin" Z Lebensm Unters Forsch, vol 180, pp 132-3, 1985 Y.J Wang, M.H Pan, A.L Cheng, L.I Lin, Y.S Ho, C.Y Hsieh, and J.K Lin, "Stability of curcumin in buffer solutions and characterization of its degradation products," J Pharmaceut Biomed, vol 15, pp 1867-76, 1997 "Turmeric and curcumin " WHO Food Additives, Series 6, 1975 H H Tonnesen and J Karlsen, "Studies on curcumin and curcuminoids VIII Photochemical stability of curcumin," Z Lebensm Unters Forsch, vol 183, pp 116-22, 1986 S Shishodia, M M Chaturvedi, and B B Aggarwal, "Role of curcumin in cancer therapy," Curr Probl Cancer, vol 31, pp 243-305, 2007 A Goel, A B Kunnumakkara, and B B Aggarwal, "Curcumin as "Curecumin": from kitchen to clinic," Biochem Pharmacol, vol 75, pp 787809, 2008 P Anand, C Sundaram, S Jhurani, A B Kunnumakkara, and B B Aggarwal, "Curcumin and cancer: an "old-age" disease with an "age-old" solution," Cancer Lett, vol 267, pp 133-64, 2008 C Ramachandran and W You, "Differential sensitivity of human mammary epithelial and breast carcinoma cell lines to curcumin," Breast Cancer Res Treat, vol 54, pp 269-78, 1999 132 [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] K Mehta, P Pantazis, T McQueen, and B B Aggarwal, "Antiproliferative effect of curcumin (diferuloylmethane) against human breast tumor cell lines," Anticancer Drugs, vol 8, pp 470-81, 1997 S P Verma, E Salamone, and B Goldin, "Curcumin and genistein, plant natural products, show synergistic inhibitory effects on the growth of human breast cancer MCF-7 cells induced by estrogenic pesticides," Biochem Biophys Res Commun, vol 233, pp 692-6, 1997 R Hanif, L Qiao, S J Shiff, and B Rigas, "Curcumin, a natural plant phenolic food additive, inhibits cell proliferation and induces cell cycle changes in colon adenocarcinoma cell lines by a prostaglandin-independent pathway," J Lab Clin Med, vol 130, pp 576-84, 1997 A Mukhopadhyay, C Bueso-Ramos, D Chatterjee, P Pantazis, and B B Aggarwal, "Curcumin downregulates cell survival mechanisms in human prostate cancer cell lines," Oncogene, vol 20, pp 7597-609, 2001 M S Kim, H J Kang, and A Moon, "Inhibition of invasion and induction of apoptosis by curcumin in H-ras-transformed MCF10A human breast epithelial cells," Arch Pharm Res, vol 24, pp 349-54, 2001 S Bhaumik, R Anjum, N Rangaraj, B V Pardhasaradhi, and A Khar, "Curcumin mediated apoptosis in AK-5 tumor cells involves the production of reactive oxygen intermediates," FEBS Lett, vol 456, pp 311-4, 1999 A Khar, A M Ali, B V Pardhasaradhi, Z Begum, and R Anjum, "Antitumor activity of curcumin is mediated through the induction of apoptosis in AK-5 tumor cells," FEBS Lett, vol 445, pp 165-8, 1999 H Chen, Z S Zhang, Y L Zhang, and D Y Zhou, "Curcumin inhibits cell proliferation by interfering with the cell cycle and inducing apoptosis in colon carcinoma cells," Anticancer Res, vol 19, pp 3675-80, 1999 L Moragoda, R Jaszewski, and A P Majumdar, "Curcumin induced modulation of cell cycle and apoptosis in gastric and colon cancer cells," Anticancer Res, vol 21, pp 873-8, 2001 K Piwocka, E Jaruga, J Skierski, I Gradzka, and E Sikora, "Effect of glutathione depletion on caspase-3 independent apoptosis pathway induced by curcumin in Jurkat cells," Free Radic Biol Med, vol 31, pp 670-8, 2001 K Piwocka, K Zablocki, M R Wieckowski, J Skierski, I Feiga, J Szopa, N Drela, L Wojtczak, and E Sikora, "A novel apoptosis-like pathway, independent of mitochondria and caspases, induced by curcumin in human lymphoblastoid T (Jurkat) cells," Exp Cell Res, vol 249, pp 299-307, 1999 M L Kuo, T S Huang, and J K Lin, "Curcumin, an antioxidant and antitumor promoter, induces apoptosis in human leukemia cells," Biochim Biophys Acta, vol 1317, pp 95-100, 1996 S S Han, S T Chung, D A Robertson, D Ranjan, and S Bondada, "Curcumin causes the growth arrest and apoptosis of B cell lymphoma by downregulation of egr-1, c-myc, bcl-XL, NF-kappa B, and p53," Clin Immunol, vol 93, pp 152-61, 1999 M H Pan, W L Chang, S Y Lin-Shiau, C T Ho, and J K Lin, "Induction of apoptosis by garcinol and curcumin through cytochrome c release and 133 [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] activation of caspases in human leukemia HL-60 cells," J Agric Food Chem, vol 49, pp 1464-74, 2001 A Bielak-Zmijewska, M Koronkiewicz, J Skierski, K Piwocka, E Radziszewska, and E Sikora, "Effect of curcumin on the apoptosis of rodent and human nonproliferating and proliferating lymphoid cells," Nutr Cancer, vol 38, pp 131-8, 2000 S D Park, J H Jung, H W Lee, Y M Kwon, K H Chung, M G Kim, and C H Kim, "Zedoariae rhizoma and curcumin inhibits platelet-derived growth factor-induced proliferation of human hepatic myofibroblasts," Int Immunopharmacol, vol 5, pp 555-69, 2005 S H Jee, S C Shen, C R Tseng, H C Chiu, and M L Kuo, "Curcumin induces a p53-dependent apoptosis in human basal cell carcinoma cells," J Invest Dermatol, vol 111, pp 656-61, 1998 J A Bush, K J Cheung, and G Li, "Curcumin induces apoptosis in human melanoma cells through a Fas receptor/caspase-8 pathway independent of p53," Exp Cell Res, vol 271, pp 305-14, 2001 A Khafif, S P Schantz, T C Chou, D Edelstein, and P G Sacks, "Quantitation of chemopreventive synergism between (-)-epigallocatechin-3gallate and curcumin in normal, premalignant and malignant human oral epithelial cells," Carcinogenesis, vol 19, pp 419-24, 1998 T M Elattar and A S Virji, "The inhibitory effect of curcumin, genistein, quercetin and cisplatin on the growth of oral cancer cells in vitro," Anticancer Res, vol 20, pp 1733-8, 2000 K Ozaki, Y Kawata, S Amano, and S Hanazawa, "Stimulatory effect of curcumin on osteoclast apoptosis," Biochem Pharmacol, vol 59, pp 1577-81, 2000 S P K Bagchi, "Free radicals and antioxidants in health and disease," La Revue de Santé de la Méditerranée orientale, vol 4, pp 350-60, 1998 O I Aruoma, "Free radicals, oxidative stress, and antioxidants in human health and disease " J Am Oil Chem Soc,vol 75, pp 199-212, 1998 W F Chen, S L Deng, B Zhou, L Yang, and Z L Liu, "Curcumin and its analogues as potent inhibitors of low density lipoprotein oxidation: H-atom abstraction from the phenolic groups and possible involvement of the 4hydroxy-3-methoxyphenyl groups," Free Radic Biol Med, vol 40, pp 526-35, 2006 T Ak and I Gulcin, "Antioxidant and radical scavenging properties of curcumin," Chem Biol Interact, vol 174, pp 27-37, 2008 N Sreejayan, M N A Rao, K I Priyadarsini, and T P A Devasagayam, "Inhibition of radiation-induced lipid peroxidation by curcumin," Int JPharm, vol 151, pp 127-30, 1997 M Srinivasan, N Rajendra Prasad, and V P Menon, "Protective effect of curcumin on [gamma]-radiation induced DNA damage and lipid peroxidation in cultured human lymphocytes," Mut Res-Gen Tox En, vol 611, pp 96-103, 2006 134 [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] A C Reddy and B R Lokesh, "Studies on the inhibitory effects of curcumin and eugenol on the formation of reactive oxygen species and the oxidation of ferrous iron," Mol Cell Biochem, vol 137, pp 1-8, 1994 N Sreejayan, and M N Rao, "Curcuminoids as potent inhibitors of lipid peroxidation.," J PharmPharmacol, vol 46, pp 1013-6, 1994 A J Ruby, G Kuttan, K Dinesh Babu, K N Rajasekharan, and R Kuttan, "Anti-tumour and antioxidant activity of natural curcuminoids," Cancer Lett, vol 94, pp 79-83, 1995 M Subramanian, N Sreejayan, M N Rao, T P Devasagayam, and B B Singh, "Diminution of singlet oxygen-induced DNA damage by curcumin and related antioxidants," Mutat Res, vol 311, pp 249-55, 1994 B Joe and B R Lokesh, "Role of capsaicin, curcumin and dietary n-3 fatty acids in lowering the generation of reactive oxygen species in rat peritoneal macrophages," BBA–MolCell Res, vol 1224, pp 255-63, 1994 B D Johnston and E G DeMaster, "Suppression of nitric oxide oxidation to nitrite by curcumin is due to the sequestration of the reaction intermediate nitrogen dioxide, not nitric oxide," Nitric Oxide, vol 8, pp 231-4, 2003 M Iqbal, Y Okazaki, and S Okada, "In vitro curcumin modulates ferric nitrilotriacetate (Fe-NTA) and hydrogen peroxide (H2O2)-induced peroxidation of microsomal membrane lipids and DNA damage," Teratog Carcinog Mutagen, vol Suppl 1, pp 151-60, 2003 P Mahakunakorn, M Tohda, Y Murakami, K Matsumoto, H Watanabe, and O Vajaragupta, "Cytoprotective and cytotoxic effects of curcumin: dual action on H2O2-induced oxidative cell damage in NG108-15 cells," Biol Pharm Bull, vol 26, pp 725-8, 2003 T T Phan, P See, S T Lee, and S Y Chan, "Protective effects of curcumin against oxidative damage on skin cells in vitro: its implication for wound healing," J Trauma, vol 51, pp 927-31, 2001 I Brouet and H Ohshima, "Curcumin, an anti-tumor promoter and antiinflammatory agent, inhibits induction of nitric oxide synthase in activated macrophages," Biochem Bioph Res Co, vol 206, pp 533-40, 1995 A C Pulla Reddy and B R Lokesh, "Alterations in lipid peroxides in rat liver by dietary n-3 fatty acids: modulation of antioxidant enzymes by curcumin, eugenol, and vitamin E," J Nutr Biochem, vol 5, pp 181-8, 1994 A C Pulla Reddy and B R Lokesh, "Studies on spice principles as antioxidants in the inhibition of lipid peroxidation of rat liver microsomes," Mol Cell Biochem, vol 111, pp 117-24, 1992 S V Jovanovic, S Steenken, C W Boone, and M G Simic "H-Atom transfer is a preferred antioxidant mechanism of curcumin," JAmChem Soc, vol 121, pp 9677-81, 1999 W M Keishi Ohara, Aiko Tokunaga, Shin-ichi Nagaoka, Hidemitsu Uno, and Kazuo Mukai "Kinetic study of the mechanism of free-radical scavenging action in curcumin: Effects of solvent and pH," Bull Chem Soc Jpn., vol 78, pp 615-21, 2005 K I Priyadarsini, D K Maity, G H Naik, M S Kumar, M K Unnikrishnan, J G Satav, and H Mohan, "Role of phenolic O-H and methylene hydrogen on 135 [58] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] the free radical reactions and antioxidant activity of curcumin," Free Radic Biol Med, vol 35, pp 475-84, 2003 B Wahlstrom and G Blennow, "A study on the fate of curcumin in the rat," Acta Pharmacol Toxicol (Copenh), vol 43, pp 86-92, 1978 V Ravindranath and N Chandrasekhara, "Metabolism of curcumin studies with [3H] curcumin," Toxicology, vol 22, pp 337-44, 1981 D Suresh and K Srinivasan, "Tissue distribution & elimination of capsaicin, piperine & curcumin following oral intake in rats," Indian J Med Res, vol 131, pp 682-91, 2010 G Garcea, D J Jones, R Singh, A R Dennison, P B Farmer, R A Sharma, W P Steward, A J Gescher, and D P Berry, "Detection of curcumin and its metabolites in hepatic tissue and portal blood of patients following oral administration," Br J Cancer, vol 90, pp 1011-5, 2004 C Ireson, S Orr, D J Jones, R Verschoyle, C K Lim, J L Luo, L Howells, S Plummer, R Jukes, M Williams, W P Steward, and A Gescher, "Characterization of metabolites of the chemopreventive agent curcumin in human and rat hepatocytes and in the rat in vivo, and evaluation of their ability to inhibit phorbol ester-induced prostaglandin E2 production," Cancer Res, vol 61, pp 1058-64, 2001 A Asai and T Miyazawa, "Occurrence of orally administered curcuminoid as glucuronide and glucuronide/sulfate conjugates in rat plasma," Life Sci, vol 67, pp 2785-93, 2000 M H Pan, T M Huang, and J K Lin, "Biotransformation of curcumin through reduction and glucuronidation in mice," Drug Metab Dispos, vol 27, pp 486-94, 1999 C R Ireson, D J Jones, S Orr, M W Coughtrie, D J Boocock, M L Williams, P B Farmer, W P Steward, and A J Gescher, "Metabolism of the cancer chemopreventive agent curcumin in human and rat intestine," Cancer Epidem Biomar, vol 11, pp 105-11, 2002 K Maiti, K Mukherjee, A Gantait, B P Saha, and P K Mukherjee, "Curcumin-phospholipid complex: Preparation, therapeutic evaluation and pharmacokinetic study in rats," Int J Pharm, vol 330, pp 155-63, 2007 G Shoba, D Joy, T Joseph, M Majeed, R Rajendran, and P S Srinivas, "Influence of piperine on the pharmacokinetics of curcumin in animals and human volunteers," Planta Med, vol 64, pp 353-6, 1998 K Y Yang, L C Lin, T Y Tseng, S C Wang, and T H Tsai, "Oral bioavailability of curcumin in rat and the herbal analysis from Curcuma longa by LC-MS/MS," J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, vol 853, pp 183-9, 2007 A L Cheng, C H Hsu, J K Lin, M M Hsu, Y F Ho, T S Shen, J Y Ko, J T Lin, B R Lin, W Ming-Shiang, H S Yu, S H Jee, G S Chen, T M Chen, C A Chen, M K Lai, Y S Pu, M H Pan, Y J Wang, C C Tsai, and C Y Hsieh, "Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions," Anticancer Res, vol 21, pp 2895-900, 2001 136 [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] [80] [81] [82] K Okada, C Wangpoengtrakul, T Tanaka, S Toyokuni, K Uchida, and T Osawa, "Curcumin and especially tetrahydrocurcumin ameliorate oxidative stress-induced renal injury in mice," J Nutr, vol 131, pp 2090-5, 2001 Y Sugiyama, S Kawakishi, and T Osawa, "Involvement of the beta-diketone moiety in the antioxidative mechanism of tetrahydrocurcumin," Biochem Pharmacol, vol 52, pp 519-25, 1996 L Pari and D R Amali, "Protective role of tetrahydrocurcumin (THC) an active principle of turmeric on chloroquine induced hepatotoxicity in rats," J Pharm Pharm Sci, vol 8, pp 115-23, 2005 S K Sandur, M K Pandey, B Sung, K S Ahn, A Murakami, G Sethi, P Limtrakul, V Badmaev, and B B Aggarwal, "Curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, tetrahydrocurcumin and turmerones differentially regulate anti-inflammatory and anti-proliferative responses through a ROSindependent mechanism," Carcinogenesis, vol 28, pp 1765-73, 2007 P Anand, A B Kunnumakkara, R A Newman, and B B Aggarwal, "Bioavailability of curcumin: problems and promises," Mol Pharm, vol 4, pp 807-18, 2007 M K Bhutani, M Bishnoi, and S K Kulkarni, "Anti-depressant like effect of curcumin and its combination with piperine in unpredictable chronic stressinduced behavioral, biochemical and neurochemical changes," Pharmacol Biochem Be, vol 92, pp 39-43, 2009 M Cruz-Correa, D A Shoskes, P Sanchez, R Zhao, L M Hylind, S D Wexner, and F M Giardiello, "Combination treatment with curcumin and quercetin of adenomas in familial adenomatous polyposis," Clin Gastroenterol Hepatol, vol 4, pp 1035-8, 2006 S Bisht, G Feldmann, S Soni, R Ravi, C Karikar, A Maitra, and A Maitra, "Polymeric nanoparticle-encapsulated curcumin ("nanocurcumin"): a novel strategy for human cancer therapy," J Nanobiotechnology, vol 5, p 3, 2007 K Sou, S Inenaga, S Takeoka, and E Tsuchida, "Loading of curcumin into macrophages using lipid-based nanoparticles," Int J Pharm, vol 352, pp 28793, 2008 X Wang, Y Jiang, Y.-W Wang, M.-T Huang, C.-T Ho, and Q Huang, "Enhancing anti-inflammation activity of curcumin through O/W nanoemulsions," Food Chem, vol 108, pp 419-24, 2008 A Sahu, U Bora, N Kasoju, and P Goswami, "Synthesis of novel biodegradable and self-assembling methoxy poly(ethylene glycol)-palmitate nanocarrier for curcumin delivery to cancer cells," Acta Biomater, vol 4, pp 1752-61, Nov 2008 A Kunwar, A Barik, R Pandey, and K I Priyadarsini, "Transport of liposomal and albumin loaded curcumin to living cells: an absorption and fluorescence spectroscopic study," Biochim Biophys Acta, vol 1760, pp 151320, Oct 2006 L Li, F S Braiteh, and R Kurzrock, "Liposome-encapsulated curcumin: in vitro and in vivo effects on proliferation, apoptosis, signaling, and angiogenesis," Cancer, vol 104, pp 1322-31, 2005 137 [83] [84] [85] [86] [87] [88] [89] [90] [91] [92] [93] [94] L Li, B Ahmed, K Mehta, and R Kurzrock, "Liposomal curcumin with and without oxaliplatin: effects on cell growth, apoptosis, and angiogenesis in colorectal cancer," Mol Cancer Ther, vol 6, pp 1276-82, 2007 K Letchford, R Liggins, and H Burt, "Solubilization of hydrophobic drugs by methoxy poly(ethylene glycol)-block-polycaprolactone diblock copolymer micelles: theoretical and experimental data and correlations," J Pharm Sci, vol 97, pp 1179-90, 2008 Z Ma, A Shayeganpour, D R Brocks, A Lavasanifar, and J Samuel, "Highperformance liquid chromatography analysis of curcumin in rat plasma: application to pharmacokinetics of polymeric micellar formulation of curcumin," Biomed Chromatogr, vol 21, pp 546-52, 2007 A Liu, H Lou, L Zhao, and P Fan, "Validated LC/MS/MS assay for curcumin and tetrahydrocurcumin in rat plasma and application to pharmacokinetic study of phospholipid complex of curcumin," J Pharm Biomed Anal, vol 40, pp 7207, 2006 T H Marczylo, R D Verschoyle, D N Cooke, P Morazzoni, W P Steward, and A J Gescher, "Comparison of systemic availability of curcumin with that of curcumin formulated with phosphatidylcholine," Cancer Chemother Pharmacol, vol 60, pp 171-7, 2007 J R Fuchs, B Pandit, D Bhasin, J P Etter, N Regan, D Abdelhamid, C Li, J Lin, and P K Li, "Structure-activity relationship studies of curcumin analogues," Bioorg Med Chem Lett, vol 19, pp 2065-9, 2009 S Mishra, U Narain, R Mishra, and K Misra, "Design, development and synthesis of mixed bioconjugates of piperic acid-glycine, curcuminglycine/alanine and curcumin-glycine-piperic acid and their antibacterial and antifungal properties," Bioorg Med Chem, vol 13, pp 1477-86, 2005 J Ishida, H Ohtsu, Y Tachibana, Y Nakanishi, K F Bastow, M Nagai, H.-K Wang, H Itokawa, and K H Lee, "Antitumor Agents Part 214: Synthesis and Evaluation of Curcumin Analogues as Cytotoxic Agents," Bioorg Med Chem, vol 10, pp 3481-7, 2002 A Mazumder, N Neamati, S Sunder, J Schulz, H Pertz, E Eich, and Y Pommier, "Curcumin analogs with altered potencies against HIV-1 integrase as probes for biochemical mechanisms of drug action.," J Med Chem, vol 40, pp 3057-63, 1997 Q Zhang, Y Fu, H W Wang, T Gong, Y Qin, and Z R Zhang, "Synthesis and cytotoxic activity of novel curcumin analogues," Chinese Chem Lett, vol 19, pp 281-5, 2008 N Handler, W Jaeger, H Puschacher, K Leisser, and T Erker, "Synthesis of novel curcumin analogues and their evaluation as selective cyclooxygenase-1 (COX-1) inhibitors," Chem Pharm Bull (Tokyo), vol 55, pp 64-71, Jan 2007 D Simoni, M Rizzi, R Rondanin, R Baruchello, P Marchetti, F P Invidiata, M Labbozzetta, P Poma, V Carina, M Notarbartolo, A Alaimo, and N D'Alessandro, "Antitumor effects of curcumin and structurally [beta]-diketone modified analogs on multidrug resistant cancer cells," Bioorg Med Chem Lett, vol 18, pp 845-9, 2008 138 [95] [96] [97] [98] [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] S Dutta, S Padhye, K I Priyadarsini, and C Newton, "Antioxidant and antiproliferative activity of curcumin semicarbazone,"Bioorg Med Chem Lett, vol 15, pp 2738-44, 2005 S Dutta, A Murugkar, N Gandhe, and S Padhye, "Enhanced antioxidant activities of metal conjugates of curcumin derivatives," Met Based Drugs, vol 8, pp 183-8, 2001 R Narlawar, M Pickhardt, S Leuchtenberger, K Baumann, S Krause, T Dyrks, S Weggen, E Mandelkow, and B Schmidt, "Curcumin-derived pyrazoles and isoxazoles: Swiss army knives or blunt tools for Alzheimer's disease?," Chem Med Chem, vol 3, pp 165-72, 2008 T P Robinson, T Ehlers, I V R B Hubbard, X Bai, J L Arbiser, D J Goldsmith, and J P Bowen, "Design, synthesis, and biological evaluation of angiogenesis inhibitors: aromatic enone and dienone analogues of curcumin," Bioorg Med Chem Lett, vol 13, pp 115-7, 2003 S Mishra, K Karmodiya, N Surolia, and A Surolia, "Synthesis and exploration of novel curcumin analogues as anti-malarial agents," Bioorg Med Chem, vol 16, pp 2894-902, 2008 C Selvam, S M Jachak, R Thilagavathi, and A K Chakraborti, "Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking of curcumin analogues as antioxidant, cyclooxygenase inhibitory and anti-inflammatory agents," Bioorg Med Chem Lett, vol 15, pp 1793-7, 2005 J S Shim, D H Kim, H J Jung, J H Kim, D Lim, SK Lee, KW Kim, J W Ahn, JS Yoo, JR Rho, J Shin, and H J Kwon, "Hydrazinocurcumin, a novel synthetic curcumin derivative, Is a potent inhibitor of endothelial cell proliferation," Bioorg Med Chem, vol 10, pp 2439-44, 2002 R M Claramunt, L Bouissane, M P Cabildo, M P Cornago, J Elguero, A Radziwon, and C Medina, "Synthesis and biological evaluation of curcuminoid pyrazoles as new therapeutic agents in inflammatory bowel disease: effect on matrix metalloproteinases," Bioorg Med Chem, vol 17, pp 1290-6, 2009 J S Shim, J Lee, HJ Park, SJ Park, and H J Kwon, "A new curcumin derivative, HBC, interferes with the cell cycle progression of colon cancer cells via antagonization of the Ca2+/Calmodulin function," Chem Biol, vol 11, pp 1455-63, 2004 P Maher, T Akaishi, D Schubert, and K Abe, "A pyrazole derivative of curcumin enhances memory," Neurobiol Aging, Jul 16 2008 M W Amolins, L B Peterson, and B S J Blagg, "Synthesis and evaluation of electron-rich curcumin analogues," Bioorg Med Chem, vol 17, pp 360-7, 2009 W M Weber, L A Hunsaker, S F Abcouwer, L M Deck, and D L Vander Jagt, "Anti-oxidant activities of curcumin and related enones," Bioorg Med Chem, vol 13, pp 3811-20, 2005 S Mishra, U Narain, R Mishra, and K Misra, "Design, development and synthesis of mixed bioconjugates of piperic acid-glycine, curcuminglycine/alanine and curcumin-glycine-piperic acid and their antibacterial and antifungal properties," Bioorg Med Chem, vol 13, pp 1477-86, 2005 139 [108] S K Dubey, A K Sharma, U Narain, K Misra, and U Pati, "Design, synthesis and characterization of some bioactive conjugates of curcumin with glycine, glutamic acid, valine and demethylenated piperic acid and study of their antimicrobial and antiproliferative properties," Eur J Med Chem, vol 43, pp 1837-46, 2008 [109] S Mishra, N Kapoor, A Mubarak Ali, B V Pardhasaradhi, A L Kumari, A Khar, and K Misra, "Differential apoptotic and redox regulatory activities of curcumin and its derivatives," Free Radic Biol Med, vol 38, pp 1353-60, 2005 [110] S Gafner, SK Lee, M Cuendet, S Barthélémy, L Vergnes, S Labidalle, R G Mehta, C W Boone, and J M Pezzuto, "Biologic evaluation of curcumin and structural derivatives in cancer chemoprevention model systems," in Collection of papers dedicated to Professor Kurt Hostettmann on the occasion of his 60th birthday, vol 65, pp 2849-2859, 2004 [111] Đ H Cƣờng and L H Lợi, "Nghiên cứu phản ứng amin hoá [beta]-dixeton curcumin," Hoá học Ứng dụng, vol 2, pp 35-8, 2006 [112] I Chattopadhyay, K Biswas, U Bandyopadhyay, and R K Banerjee, "Turmeric and curcumin: Biological actions and medicinal applications," Curr Sci, vol 87, pp 44-53, 2004 [113] N K Leela, A Tava, P M Shafi, S P John, B Chempakam, "Chemical composition of essential oils of turmeric (Curcuma longa L.)," Acta Pharm, vol 52, pp 137-41, 2002 [114] G Singh, O P Singh, and S Maurya, "Chemical and biocidal investigations on essential oils of some Indian Curcuma species," Prog Cryst Growth Ch, vol 45, pp 75-81, 2002 [115] V K Raina, S K Srivastava, and K V Syamsundar, "Rhizome and Leaf Oil Composition of Curcuma longa from the Lower Himalayan region of Northern India," JEssent Oil Res, vol 17 pp 556-9, 2005 [116] L A Usman, A A Hamid, O C George, O M Ameen, N O Muhammad, M F Zubair, and A Lawal, "Chemical Composition of Rhizome Essential Oil of Curcuma longa L Growing in North Central Nigeria," World J Chem,vol 4, pp 178-81, 2009 [117] J U Chowdhury, N C Nandi, M N I Bhuiyan, and M H Mobarok, "Essential oil constituents of the rhizomes of two types of Curcuma longa of Bangladesh," Bangladesh JSci Ind Res,vol 43, pp.259-66, 2008 [118] P T Sơn, V N Hƣớng, N X Dung, L S Bỉnh, "Về thành phần hóa học tinh dầu nghệ (curcuma longa Linn) Việt Nam," Tạp chí Hóa học, vol 25, pp 1821, 1987 [119] N M Chính Đ Đ Rãng, "Nghiên cứu thành phần hóa học tinh dầu Nghệ vàng nghệ đen Hòa Bình chuyển hóa turmeron," Thông báo Khoa học: Hóa học, Đại học Quốc Gia Hà Nội, vol 7, pp 77-9, 1995 [120] K Norajit, N Laohakunjit, and O Kerdchoechuen, "Antibacterial effect of five Zingiberaceae essential oils," Molecules, vol 12, pp 2047-60, 2007 [121] R P Singh and D A Jain, "Evaluation of antimicrobial activity of volatile oil and total curcuminoids extracted from turmeric,"IntJ Chem Tech Res, vol 3, pp 1172-8, 2011 140 [122] S J S Naz, S Ilyas, F Manzoor, F Aslam, A Ali, "Antibacterial activity of Curcuma longa varieties against different strains of bacteria," Pak J Bot, vol 42, pp 455-62, 2010 [123] R C R Singh, M Bose, and P M Luthra, "Antibacterial activity of Curcuma longa rhizome extract on pathogenic bacteria,"Curr Sci, vol 83, pp.737-40, 2002 [124] P M Luthra, R Singh, and R Chandra, "Therapeutic uses of curcuma longa (Turmeric) " Indian J Clin Biochem,vol 16, pp 153-60, 2001 [125] N M Khanna, "Turmeric - nature's precious gift," Curr Sci, vol 76, pp 13516, 1999 [126] G K Jayaprakasha, P S Negi, C Anandharamakrishnan, and K K Sakariah, "Chemical composition of turmeric oil-a byproduct from turmeric oleoresin industry and its inhibitory activity against different fungi," Z Naturforsch C, vol 56, pp 40-4, Jan-Feb 2001 [127] A Apisariyakul, N Vanittanakom, and D Buddhasukh, "Antifungal activity of turmeric oil extracted from Curcuma longa (Zingiberaceae)," J Ethnopharmacol, vol 49, pp 163-9, Dec 15 1995 [128] N Janaki, and J L Bose,"An improved method for the isolation of curcumin from turmeric, Curcuma longa L.," J Indian Chem Soc, vol 44, pp 985–9, 1967 [129] M G B Gopalan, A Kodama, and T Hirose, "Supercritical carbon dioxide extraction of turmeric (Curcuma longa)," J Agric Food Chem, vol 48, pp 2189-92, 2000 [130] W Baumann, S V Rodrigues, and L M Viana, "Pigments and their solubility in and extractability by supercritial CO2 - I: the case of curcumin,”Braz J Chem Eng, vol 17, pp 323-8, 2000 [131] D V Dandekar and V G Gaikar, "Microwave assisted extraction of curcuminoids from Curcuma longa ," Sep Scitechnol,vol 37, pp 2669-90, 2002 [132] A C C M Manzan, F S Toniolo, E Bredow, and N P Povh, "Extraction of essential oil and pigments from Curcuma longa [L.] by steam distillation and extraction with volatile solvents," J Agric Food Chem, vol 51, pp 6802-7, 2003 [133] M E M Braga, P F Leal, J E Carvalho, and M A A Meireles, "Comparison of yield, composition, and antioxidant activity of turmeric (Curcuma longa L.) extracts obtained using various techniques," J Agric Food Chem, vol 51, pp 6604-11, 2003 [134] G T Sơn, "Nghiên cứu thành phần hóa học tách curcumin từ củ nghệ miền Bắc (Curcuma longa L.)," Tạp chí Dược học, vol 1, pp 15-17, 2002 [135] N M Chính, P V Vƣợng, N H Long, N X Long, "Study on isolation curcumin from Curcuma longa L and determination the physical and chemical parameters," Tạp chí dược học Quân sự, vol 6, pp 5-9, 2003 [136] Đ H Cƣờng, "Chiết tách curcumin từ củ nghệ dung môi hữu cơ," Hóa học Ứng dụng, vol 11, 2003 141 [137] P T Chính, P T Thắm, P T T Hà, H.T.Thanh, and N T H Duyên, "Tối ƣu hóa quy trình phân lập curcumin từ củ nghệ vàng," Tạp chí Khoa học Công nghệ, vol 88, pp 191-195, 2011 [138] T K Q Andre Loupy, L N Thạch, Phương pháp học tổng hợp hữu cơ: Trƣờng Đại học KHTN, 1995 [139] Viện dƣợc liệu, "Phƣơng pháp nghiên cứu tác dụng dƣợc lý thuốc từ dƣợc thảo," Hà Nội: NXB Khoa học Kỹ thuật, 2006 [140] C Changtam, P Hongmanee, and A Suksamrarn, "Isoxazole analogs of curcuminoids with highly potent multidrug-resistant antimycobacterial activity," Eur J Med Chem, vol 45, pp 4446-57, Oct 2010 [141] R V B Selvkumar, "Microwave Assisted Synthesis of Novel Aryl and Heteroaryl hydrazinocurcumins," Der Pharma Chemica, vol 3, pp 84-8, 2011 [142] N K P Phụng, Phổ NMR sử dụng phân tích hữu cơ: NXB Đại học Quốc Gia TPHCM, 2005 [143] R K Singh, D Rai, D Yadav, A Bhargava, J Balzarini, and E De Clercq, "Synthesis, antibacterial and antiviral properties of curcumin bioconjugates bearing dipeptide, fatty acids and folic acid," Eur J Med Chem, vol 45, pp 1078-86, Mar 2010 [144] W F Chen, S L Deng, B Zhou, L Yang, and Z L Liu, "Curcumin and its analogues as potent inhibitors of low density lipoprotein oxidation: H-atom abstraction from the phenolic groups and possible involvement of the 4hydroxy-3-methoxyphenyl groups.", Free Radic Biol Med, vol 40, pp 526-35, 2006 [145] C Selvam, S M Jachak, R Thilagavathi, and A K Chakraborti, "Design, synthesis, biological evaluation and molecular docking of curcumin analogues as antioxidant, cyclooxygenase inhibitory and anti-inflammatory agents," Bioorg Med Chem Lett, vol 15, pp 1793-7, Apr 2005 [146] S P Parimita, Y V Ramshankar, S Suresh, and T N G Row, "Redetermination of curcumin: (1E,4Z,6E)-5-hydroxy-1,7-bis(4-hydroxy-3methoxyphenyl)hepta-1,4,6-trien-3-one," Acta crystallogr E, vol 63, pp 08600862, 2007 [147] Y M Sun, H Y Zhang, D Z Chen, and C B Liu, "Theoretical elucidation on the antioxidant mechanism of curcumin: a DFT study," Org Lett, vol 4, pp 2909-11, Aug 22 2002 [148] L Shen and H F Ji, "Theoretical study on physicochemical properties of curcumin," Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc, vol 67, pp 619-23, Jul 2007 [149] J S Wright, "Predicting the antioxidant activity of curcumin and curcuminoids," J Mol Struct-THEOCHEM, vol 591, pp 207-17, 2002 [150] R Benassi, E Ferrari, S Lazzari, F Spagnolo, and M Saladini, "Theoretical study on Curcumin: A comparison of calculated spectroscopic properties with NMR, UV–vis and IR experimental data," J Mol Struct, vol 892, pp 168-76, 2008 [151] R Siegel, D Naishadham, A Jemal, "Cancer statistics, 2012," CA-Cancer J Clin, vol 62, pp 10-29, 2012 142 [152] T J Threlfall, "Cancer incidence and mortality in Western Australia, 2009,"Statistical Series Number 91, Western Australia, Perth, Department of Health, 2010 [153] B B Aggarwal, "Prostate cancer and curcumin: add spice to your life," Cancer Biol Ther, vol 7, pp 1436-40, Sep 2008 [154] M H Teiten, F Gaascht, S Eifes, M Dicato, and M Diederich, "Chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer," Genes Nutr, vol 5, pp 61-74, Mar 2010 [155] T Dorai, N Gehani, and A Katz, "Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer II Curcumin inhibits tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor and depletes the protein," Mol Urol, vol 4, pp 1-6, 2000 [156] T Dorai, Y C Cao, B Dorai, R Buttyan, and A E Katz, "Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer III Curcumin inhibits proliferation, induces apoptosis, and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cancer cells in vivo," Prostate, vol 47, pp 293-303, Jun 2001 [157] T Dorai, N Gehani, and A Katz, "Therapeutic potential of curcumin in human prostate cancer-I curcumin induces apoptosis in both androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer cells," Prostate Cancer Prostatic Dis, vol 3, pp 84-93, Aug 2000 [158] V Sundram, S C Chauhan, M Ebeling, and M Jaggi, "Curcumin attenuates beta-catenin signaling in prostate cancer cells through activation of protein kinase D1," PLoS ONE, vol 7, p e35368, 2012 [159] K Nakamura, Y Yasunaga, T Segawa, D Ko, J W Moul, S Srivastava, and J S Rhim, "Curcumin down-regulates AR gene expression and activation in prostate cancer cell lines," Int J Oncol, vol 21, pp 825-30, Oct 2002 [160] L D Edward and H Kerns,”Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods : from ADME to Toxicity Optimization,”Academic Press, ISBN: 9780123695208, 2008 [161] D Kumar, P K Mishra, A.v.k Anand, P K Agrawal and and R Mohapatra, “Isolation, synthesis and pharmacological evaluation of some novel curcumin derivatives as anticancer agents,” J Med Plants Res, vol 6, pp 2880-4, Apr 2012 143 [...]... phần vào việc tìm hiểu thêm về các nguồn Nghệ vàng khác trong nƣớc, trong đề tài này, chúng tôi chọn đối tƣợng nghiên cứu l củ Nghệ vàng (Curcuma longa L. ) thu hái tại Bình Dƣơng, với đề tài Nghiên cứu quy trình tách chiết, tổng hợp dẫn xuất và xác định tính chất, hoạt tính của tinh dầu và curcumin trích từ cây Nghệ vàng (Curcuma longa L. ) Bình Dương Quy trình phân l p curcuminoid từ củ Nghệ vàng. .. 3.16 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 6 77 Bảng 3.17 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 7 79 Bảng 3.18 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 8 81 Bảng 3.19 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 9 83 Bảng 3.20 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 10 84 Bảng 3.21 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR... O-glycosyl hóa  Sulfoamoyl hóa nhóm OH [88]:  O-acetyl hóa OH [89], tổng hợp dẫn xuất di-O-acetyl -curcumin:  O-acyl hóa OH, tổng hợp dẫn xuất di-O-glycinoyl-, di-O-alaninoyl- và di-Opiperoyl curcumin [89]: Di-O-glycinoyl curcumin  O-glycosyl hóa OH với tetra-O-acetyl glycopyranosyl chloride, tạo dẫn xuất 4,4’di--D-glucopyranoside curcumin [89] 19 Nhóm OCH3 trên v ng phenyl đƣợc biến tính chủ yếu bằng... cấu trúc curcumin nhằm cải thiện hoạt tính và sinh khả dụng của curcumin c ng l một trong những hƣớng nghiên cứu đang rất đƣợc quan tâm trong thời gian gần đây Phƣơng pháp tổng hợp, cấu trúc, hoạt tính và tính khả dụng sinh học của các dẫn xuất curcuminoid sẽ đƣợc trình bày kỹ hơn trong mục tiếp theo 1.3 Các nghiên cứu về tổng hợp và hoạt tính sinh học của dẫn xuất curcumin Các dẫn xuất và hợp chất... 3.11 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi DMSO-d 6) của dẫn xuất 1 68 Bảng 3.12 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi DMSO-d 6) của dẫn xuất 2 70 Bảng 3.13 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 3 72 Bảng 3.14 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 4 74 Bảng 3.15 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 5 76... tìm ra một quy trình mới có tính ứng dụng cao để có thể mở rộng ở quy mô sản xuất l n hơn 1 Một hƣớng nghiên cứu thứ hai quan trọng và trọng tâm của công trình này l tổng hợp dẫn xuất của curcuminoid và khảo sát hoạt tính sinh học Curcumin mặc dù đã đƣợc chứng minh có rất nhiều hoạt tính mạnh và đa dạng, một trong những nhƣợc điểm l n của curcumin l tính khả dụng sinh học (bioavailability) thấp thể... CDCl 3) của dẫn xuất 11 85 Bảng 3.22 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 12 86 Bảng 3.23 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 13 88 ix Bảng 3.24 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi DMSO-d 6) của dẫn xuất 14 89 Bảng 3.25 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi DMSO-d 6) của dẫn xuất 15 91 Bảng 3.26 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR(dung... môi CDCl 3) của dẫn xuất 16 93 Bảng 3.27 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi DMSO-d 6) của dẫn xuất 17 94 Bảng 3.28 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi DMSO-d 6) của dẫn xuất 18 96 Bảng 3.29 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 19 98 Bảng 3.30 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR (dung môi CDCl 3) của dẫn xuất 20 100 Bảng 3.31 Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR... khác nhƣ micelle hay phức hợp với phospholipid c ng đƣợc chứng minh giúp cải thiện sinh khả dụng của curcumin Trong nghiên cứu của Letchford và cộng sự [84], curcumin ở dạng micelle với polymer chứa MePEG-b-PCL (methoxy polyethylene glycol-block-polycaprolactone diblock copolymers) giúp tăng 13×105 l n độ h a tan curcumin Trong một nghiên cứu khác, curcumin ở dạng micelle với polymer cho thời gian bán... curcuminoid từ củ Nghệ vàng đƣợc định hƣớng khảo sát l trích ly curcuminoid kết hợp tách tinh dầu và không qua giai đoạn loại béo So với những quy trình hiện sử dụng để tách curcuminoid từ củ Nghệ vàng, quy trình này sẽ giúp tận thu đƣợc nguồn tinh dầu từ củ Nghệ, giảm l ợng dung môi hữu cơ sử dụng mà vẫn đảm bảo thu đƣợc curcuminoid từ củ Nghệ vàng với hiệu suất và độ tinh khiết cao Với mục tiêu trên,