Thiết Lập Qui Trình Kiểm Tra, Đánh Giá Chất Lượng Viên Nén PARACETAMOL 500mg

TỔNG LIÊN ĐỒN LAO ĐỘNG VIỆT NAM TRƯỜNG ĐẠI HỌC TƠN ĐỨC THẮNG KHOA KHOA HỌC ỨNG DỤNG ************ THIẾT LẬP QUI TRÌNH KIỂM TRA, ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG VIÊN NÉN PARACETAMOL 500mg Giảng viên hướng dẫn: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN Thành phố Hồ Chí Minh Tháng 12/2009 MỤC LỤC Trang tựa Lời cảm ơn i Mục lục ii Danh mục kí hiệu, chữ viết tắt vii Danh mục bảng ix Danh mục hình x ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ PARACETAMOL 1.1.1 Lịch sử hình thành Paracetamol 1.1.2 Cấu trúc 1.1.2.1 Cấu trúc phản ứng 1.1.2.2 Tổng hợp 1.1.3 Dạng thuốc hàm lượng 1.1.4 Dược lý 1.1.4.1 Dược động học 1.1.4.2 Đặc điểm tác dụng 1.1.4.3 Cơ chế tác dụng 1.1.4.4 Chuyển hóa 1.1.4.5 Tương tác 11 1.1.4.6 Tác dụng phụ 12 1.1.4.7 Tác dụng động vật 12 1.1.5 Độc tính 13 1.1.5.1 Biểu 13 1.1.5.2 Ngun nhân 13 1.1.5.3 Q liều điều trị 14 1.1.5.4 Acetylcysteine 15 1.1.6 Chế phẩm viên nén Paracetamol 500mg (MyPara 500) 16 1.1.6.1 Chế phẩm 16 1.1.6.2 Viên nén bao phim MyPara 500 20 1.1.6.3 Chỉ định 21 1.1.6.4 Chống định 21 1.1.6.5 Thận trọng dùng thuốc 21 1.1.6.6 Tác dụng khơng mong muốn (ADR) 22 1.1.6.7 Liều lượng cách dùng 23 1.1.6.8 Độ ổn định bảo quản 24 1.2 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 24 1.2.1 Khái niệm 24 1.2.2 Phương pháp thẩm định 25 1.3 THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 25 1.3.1 Các khái niệm 25 1.3.1.1 Các khái niệm tương đương 25 1.3.1.2 Thế thuốc gốc hay thuốc Generic? 26 1.3.2 Vì tương đương sinh học lại đóng vai trò quan trọng? 27 1.3.3 Đánh giá sinh khả dụng vấn đề lựa chọn thuốc 28 1.4 SẮC LÝ LỎNG HIỆU NĂNG CAO (HPLC) 30 1.4.1 Cơ sở lý thuyết 31 1.4.1.1 Khái niệm 31 1.4.1.2 Ngun tắc q trình sắc ký cột 31 1.4.1.3 Phân loại sắc ký 33 1.4.2 Hệ thống HPLC 34 1.4.3 Chọn điều kiện sắc ký 34 1.4.3.1 Lựa chọn pha tĩnh 35 1.4.3.2 Lựa chọn pha động 36 1.4.4 Tiến hành sắc ký 38 1.4.4.1 Chuẩn bị dụng cụ máy móc 38 1.4.4.2 Chuẩn bị dung mơi pha động 38 1.4.4.3 Chuẩn bị mẫu đo HPLC 38 1.4.4.4 Cách đo HPLC 39 PHẦN 2: NGUN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP 40 2.1 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM 41 2.2 NGUN VẬT LIỆU 41 2.2.1 Vật liệu nghiên cứu 41 2.2.2 Dung mơi - hóa chất 41 2.2.3 Dụng cụ thiết bị nghiên cứu 42 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.3.1 Kiểm tra, đánh giá chất lượng ngun liệu Paracetamol 43 2.3.1.1 Tính chất 43 2.3.1.2 Định tính 43 2.3.1.3 Nhiệt độ nóng chảy 44 2.3.1.4 Nước 44 2.3.1.5 Tro sulfat 44 2.3.1.6 Chloride 45 2.3.1.7 Sulfat 45 2.3.1.8 Sulfite 45 2.3.1.9 Kim loại nặng 45 2.3.1.10 Free p – amoniphenol 46 2.3.1.11 Giới hạn P – chloroacetaniline: sắc ký lớp mỏng 46 2.3.1.12 Định lượng 47 2.3.2 Kiểm tra, đánh giá chất lượng thành phẩm 48 2.3.2.1 u cầu kỹ thuật 48 2.3.2.2 Phương pháp thử 49 2.3.3 Thẩm định phương pháp phân tích 53 2.3.3.1 Độ 53 2.3.3.2 Độ xác (độ lặp lại) 54 2.3.3.3 Tính tuyến tính 55 2.3.4 Thử nghiệm tương đương sinh học 56 2.3.4.1 Tính chất 56 2.3.4.2 Định tính 56 2.3.4.3 Độ đồng hàm lượng 56 2.3.4.4 Định lượng 56 2.3.4.5 Đánh giá độ hòa tan invitro: (USP 28, FDA) 57 PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 58 3.1 KIỂM TRA, ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG NGUN LIỆU 59 3.2 KIỂM TRA, ĐÁNG GIÁ CHẤT LƯỢNG THÀNH PHẨM 60 3.3 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH 61 3.3.1 Độ xác (độ lặp lại) 61 3.3.2.Độ 61 3.3.3 Độ tuyến tính 62 3.3.4 Nhân xét chung 63 3.4 THỬ NGHIỆM TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC GIỮA MYPARA 500 VÀ PANADOL 63 3.4.1 Đánh giá chất lượng MyPara 500 Panadol 63 3.4.2 Độ hòa tan invitro 64 3.4.2.1 Mơi trường pH 1,2 65 3.4.2.2 Mơi trường pH 4,5 66 3.4.2.3 Mơi trường pH 6,8 67 3.4.3 Nhận xét chung 69 PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 70 A KẾT LUẬN 71 B ĐỀ NGHỊ 71 PHẦN 5: TÀI LIỆU THAM KHẢO 72 TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 73 TÀI LIỆU TIẾNG NƯỚC NGỒI 73 CÁC TRANG WEB 74 PHẦN 6: PHỤ LỤC 75 PHỤ LỤC A: CÁC BẢNG KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM 76 PHỤ LỤC B: CÁC HÌNH KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM 88 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril CH2Cl2 Dicloromethan CHCl3 Chloroform Dd Dung dịch DĐVN .Dược điển Việt Nam USP Dược điển Mỹ BP Dược điển Anh ĐH Đại học EtOH Ethanol EtOAc Ethyl acetat HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatoghraphy) MeOH Methanol OD Mật độ quang (Optical Density) UV Tử ngoại (Ultraviolet) SKLM Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography) TĐSH Tương đương sinh học Rf Ratio of Flow SKĐ Sắc ký đồ RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) SD Độ lệch chuẩn (Standard Deviation) M Mẫu KL Khối lượng HL Hàm lượng HLTB Hàm lượng trung bình Vpl Thể tích pha lỗng KLTBv Khối lượng trung bình viên Abs Nồng độ hấp thu mẫu TĐSH Tương đương sinh học Tt Thuốc thử TP.HCM Thành Phố Hồ Chí Minh tR Thời gian lưu (Retention time) R(t) Trung bình cộng độ hòa tan thuốc chứng T(t) Trung bình cộng độ hòa tan thuốc thử nghiệm NXB Nhà xuất tr., pp Trang DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Cơng thức bào chế viên MyPara 500 20 Bảng 1.2: Ngun phụ liệu 20 Bảng 1.3 Một số dung mơi số phân cực chúng 37 Bảng 2.1 Các tiêu để kiểm tra ngun liệu Paracetamol 43 Bảng 2.2 Cơng thức bào chế viên MyPara 500 48 Bảng 2.3 Ngun phụ liệu 48 Bảng 2.4 Các tiêu để kiểm tra chất lượng thành phẩm 49 Bảng 2.5 Cách pha dung dịch 200% 56 Bảng 3.1 Kết kiểm nghiệm ngun liệu Paracetamol 59 Bảng 3.2 Kết kiểm nghiệm thành phẩm MyPara 500 60 Bảng 3.3 Kết độ lặp lại 61 Bảng 3.4 Kết định độ 62 Bảng 3.5 Nồng độ độ hấp thu độ tuyến tính 62 Bảng 3.6 Bảng đánh giá chất lượng Mypara 500 Panadol 63 Bảng 3.7 Kết TĐSH MyPara 500 Panadol pH 1.2 65 Bảng 3.8 Kết TĐSH MyPara 500 Panadol pH 4.5 66 Bảng 3.9 Kết TĐSH MyPara 500 Panadol pH 6.8 68 Bảng 6.1: Kết độ lặp lại 76 Bảng 6.2: Kết định độ 76 Bảng 6.3: Kết xác định độ tuyến tính 77 Bảng 6.4: Kết đồng hàm lượng MyPara 500 Panadol 78 Bảng 6.5: Kết hàm lượng Paracetamol MyPara theo thời gian pH 1,2 79 Bảng 6.6: Kết hàm lượng Paracetamol Panadol theo thời gian pH 1,2 80 Bảng 6.7: Kết TĐSH MyPara 500 Panadol pH 1,2 81 Bảng 6.8: Kết hàm lượng Paracetamol MyPara theo thời gian pH 4,5 82 Bảng 6.9: Kết hàm lượng Paracetamol Panadol theo thời gian pH 4,5 83 Bảng 6.10: Kết TĐSH MyPara 500 Panadol pH 4,5 84 Bảng 6.11: Kết hàm lượng Paracetamol MyPara theo thời gian pH 6,8 85 Bảng 6.12: Kết hàm lượng Paracetamol Panadol theo thời gian pH 6,8 86 Bảng 6.13: Kết TĐSH MyPara 500 Panadol pH 6,8 87 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1: Tổng hợp Paracetamol Hình 1.2: Cấu trúc N – acetyl – p – benzochinonimin (NAPQI) 10 Hình 1.3: Các phản ứng chuyển hóa Paracetamol 11 Hình 1.4: Tylenol #3 17 Hình 1.5: Panadol 17 Hình 1.6: Các loại thuốc Paracetamol 18 Hình 1.7: Viên nén Paracetamol 18 Hình 1.8: Viên nén bao phim Myapara 500 18 Hình 1.9: Viên sủi Efferalgan codein 19 Hình 1.10: HPLC Shimadzu 20A 31 Hình 1.11: Q trình tách chất A B khỏi cột tách sắc ký 32 Hình 1.12: Hệ thống máy HPLC 34 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn khoảng tuyến tính 62 Hình 3.2: Biểu đồ tương đương sinh học Mypara 500 Panadol pH 1,2 65 Hình 3.3: Biểu đồ tương đương sinh học Mypara 500 Panadol pH 4.5 67 Hình 3.4: Biểu đồ tương đương sinh học Mypara 500 Panadol pH 6.8 68 Hình 6.1: SKĐ mẫu chuẩn Paracetamol, (a) mũi tiêm 1, (b) mũi tiêm pH 1,2 .88 H́ình 6.2: RSD mũi tiêm chuẩn Paracetamol pH 1,2 88 Hình 6.3: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau phút pH 1,2 89 Hình 6.4: SKĐ mẫu thử Panadol sau phút pH 1,2 89 Hình 6.5: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 15 phút pH 1,2 89 Hình 6.6: SKĐ mẫu thử Panadol sau 15 phút pH 1,2 89 Hình 6.7: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 30 phút pH 1,2 90 Hình 6.8: SKĐ mẫu thử Panadol sau 30 phút pH 1,2 90 Hình 6.9: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút pH 1,2 90 Hình 6.10: SKĐ mẫu thử Panadol sau 45 phút pH 1,2 90 H́ình 6.11: SKĐ mẫu chuẩn Paracetamol, (a) mũi tiêm 1, (b) mũi tiêm pH 4,5 91 Hình 6.12: RSD mũi chuẩn Paracetamol pH 4,5 91 Hình 6.13: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau pht pH 4,5 92 Hình 6.14: SKĐ mẫu thử Pandol sau phút pH 4,5 92 Hình 6.15: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 15 phút pH 4,5 92 Hình 6.16: SKĐ mẫu thử Panadol sau 15 phút pH 4,5 92 Hình 6.17: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 30 pht pH 4,5 93 Hình 6.18: SKĐ mẫu thử Panadol sau 30 phút pH 4,5 93 Hình 6.19: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút pH 4,5 93 Hình 6.20: SKĐ mẫu thử Panadol sau 45 phút pH 4,5 93 Hình 6.22: SKĐ mẫu chuẩn Paracetamol, (a) mũi tiêm 1, (b) mũi tiêm pH 6,8 94 Hình 6.23: RSD mũi chuẩn Paracetamol pH 6,8 94 Hình 6.24: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau phút pH 6,8 95 Hình 6.25: SKĐ mẫu thử Panadol sau phút pH 6,8 95 Hình 6.26: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 15 phút pH 6,8 95 Hình 6.27: SKĐ mẫu thử Panadol sau 15 phút pH 6,8 95 Hình 6.28: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 30 phút pH 6,8 96 Hình 6.29: SKĐ mẫu thử Panadol sau 30 phút pH 6,8 96 Hình 6.30: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút pH 6,8 96 Hình 6.31: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút pH 6,8 96 GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN Bảng 6.8: Kết hàm lượng Paracetamol MyPara theo thời gian pH 4,5 CHUẨN C% 99,94% Mc 24,8 THỬ V1 V2 V3 V4 V5 V6 4500 4973060 4972692 4972876 4500 5522642 5524811 5523727 4500 4205591 4204111 4204851 4500 4189181 4189259 4189220 4500 3083242 3086952 3085097 4500 4795235 4796206 4795721 62,10 68,98 52,51 52,31 38,52 4450 6700960 6701823 6701392 4450 7381274 7379740 7380507 4450 6825805 6825447 6825626 4450 6746617 6748518 6747568 4450 6806427 6808821 6807624 82,75 91,14 84,29 83,32 84,06 4400 7494986 7493003 7493995 4400 7915069 7912643 7913856 4400 7677288 7677940 7677614 4400 7528125 7531308 7529717 4400 7559819 7560797 7560308 91,50 96,63 93,74 91,94 92,31 4350 7655272 7653537 7654405 4350 8053653 8056290 8054972 4350 7815401 7813272 7814337 4350 7809949 7810705 7810327 4350 7818858 7820750 7819804 4350 7892204 7887167 7889686 92,40 97,23 94,33 94,28 94,39 95,24 Mypara 500 V S1 S2 TB 250 7144714 7146157 7145436 Kết Mypara 500 V S1 S2 TB 250 7144714 7146157 7145436 Kết Mypara 500 V S1 S2 TB 250 7144714 7146157 7145436 Kết Mypara 500 V S1 S2 TB 250 7144714 7146157 7145436 Kết SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN V7 Sau 5ph V8 V9 V10 V11 V12 4500 3863290 3863467 3863379 4500 3695893 3696601 3696247 4500 4117839 4119709 4118774 4500 5103257 5104018 5103638 4500 3715593 3715988 3715790,5 48,24 46,16 51,43 63,73 46,40 4450 6923105 6923271 6923188 4450 6661350 6659603 6660477 4450 6954629 6959531 6957080 4450 7052135 7052353 7052244 4450 6491239 6492561 6491900 85,49 82,25 85,91 87,08 80,16 4400 7621527 7623595 7622561 4400 7459637 7461061 7460349 4400 7781748 7781854 7781801 4400 7736045 7736401 7736223 4400 7524519 7525614 7525066,5 93,07 91,09 95,01 94,46 91,88 4350 7935500 7938316 7936908 4350 7750924 7752191 7751558 4350 7685523 7688751 7687137 4350 7864689 7868326 7866508 4350 7865263 7886221 7875742 4350 7808797 7813887 7811342 95,81 93,57 92,79 94,96 95,07 94,29 4500 2745475 2746387 2745931 59,89 34,29 Sau 15ph 4450 7115438 7113938 7114688 4450 6862674 6865000 6863837 87,86 84,76 Sau 30ph 4400 7671964 7666756 7669360 4400 7693393 7696460 7694927 93,64 93,95 Sau 45ph Trang 82  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN Bảng 6.9: Kết hàm lượng Paracetamol Panadol theo thời gian pH 4,5 CHUẨN C% Mc 99,94% 24,8 THỬ V1 V2 V3 V4 V5 V6 4500 5565819 5562708 5564264 4500 4886833 4886171 4886502 4500 4635632 4634717 4635175 4500 5041822 5041344 5041583 4500 5316020 5313632 5314826 4500 4085437 4087166 4086302 69,48 61,02 57,88 62,96 66,37 4450 7289464 7290351 7289908 4450 7753093 7755069 7754081 4450 7446144 7443819 7444982 4450 7649521 7653164 7651343 4450 8278755 8277620 8278188 90,02 95,75 91.93 94,48 102.22 4400 7611132 7611355 7611244 4400 7851532 7855924 7853728 4400 7697046 7697064 7697055 4400 7919181 7920793 7919987 4400 7712753 7712620 7712687 92,93 95,89 93,98 96,70 94,17 4350 7662886 7661253 7662070 4350 7981050 7977749 7979400 4350 7771523 7772593 7772058 4350 8039580 8037818 8038699 4350 7782181 7784687 7783434 4350 8018822 8019834 8019328 92,49 96,32 93,82 97,03 93,95 96,80 Panadol V S1 S2 TB 250 7144714 7146157 7145436 Kết Panadol V S1 S2 TB 250 7144714 7146157 7145436 Kết Panadol V S1 S2 TB 250 7144714 7146157 7145436 Kết Panadol V S1 S2 TB 250 7144714 7146157 7145436 Kết SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN V7 Sau 5ph V8 V9 V10 V11 V12 4500 3668297 3667029 3667663 4500 3269645 3269300 3269473 4500 3723597 3724049 3723823 4500 3381166 3381751 3381459 4500 3760405 3761365 3760885 45,80 40,83 46,50 42,22 46,96 4450 7622345 7624523 7623434 4450 7590596 7588299 7589448 4450 7493660 7494007 7493834 4450 7458092 7460195 7459144 4450 7639268 7638404 7638836 94.14 93,72 92,54 92,11 94,33 4400 7935712 7935953 7935833 4400 7942368 7945006 7943687 4400 7770729 7774118 7772424 4400 7771247 7776058 7773653 4400 7824056 7821328 7822692 96,89 96,99 94,90 94,91 95,51 4350 7903055 7902625 7902840 4350 7946149 7941236 7943693 4350 8049047 8050023 8049535 4350 7887846 7890540 7889193 4350 7842655 7843379 7843017 4350 8004156 7997124 8000640 95,39 95,89 97,17 95,23 94,67 96,58 4500 3566322 3566130 3566226 51,03 44.53 Sau 15ph 4450 7762646 7760234 7761440 4450 7523332 7522821 7523077 95.84 92.90 Sau 30ph 4400 7965033 7965496 7965265 4400 7977828 7976913 7977371 97,25 97,40 Sau 45ph Trang 83  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN Bảng 6.10: Kết TĐSH MyPara 500 Panadol pH 4,5 THỜI GIAN 5' 15' 30' 45' Mẫu Mypara Panadol Mypara Panadol Mypara Panadol Mypara Panadol Viên 62,10 69,48 82,75 90,02 91,50 92,93 92,40 92,49 68,98 61,02 91,14 95,75 96,63 95,89 97,23 96,32 52,51 57,88 84,29 91,93 93,74 93,98 94,33 93,82 52,31 62,96 83,32 94,48 91,94 96,70 94,28 97,03 38,52 66,37 84,06 102,22 92,31 94,17 94,39 93,95 59,89 51,03 87,86 95,84 93,64 97,25 95,24 96,80 34,29 44,53 84,76 92,90 93,95 97,40 95,81 95,39 48,24 45,80 85,49 94,14 93,07 96,89 93,57 95,89 46,16 40,83 82,25 93,72 91,09 96,99 92,79 97,17 10 51,43 46,50 85,91 92,54 95,01 94,90 94,96 95,23 11 63,73 42,22 87,08 92,11 94,46 94,91 95,07 94,67 12 46,40 46,96 80,16 94,33 91,88 95,51 94,29 96,58 HLTB (%) 52,05 52,96 84,92 94,16 93,27 95,63 94,53 95,44 RSD (%) 19,78 18,95 3,40 3,22 1,74 1,53 1,37 1,54 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 84  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN Bảng 6.11: Kết hàm lượng Paracetamol MyPara theo thời gian pH 6,8 CHUẨN C% 99,94% Mc 25 THỬ V1 V2 V3 V4 V5 4500 3009604 3012421 3011013 4500 3334097 3333452 3333775 4500 4450232 4448669 4449450,5 4500 2427248 2426141 2426695 4500 2545778 2546292 2546035 37,70 41,74 55,70 30,38 31,87 4450 6919654 6915538 6917596 4450 7005691 7004895 7005293 4450 7139877 7139092 7139484,5 4450 6754420 6753691 6754056 4450 7077006 7073350 7075178 85,64 86,73 88,39 83,62 87,59 4400 7278460 7279837 7279149 4400 7389395 7389764 7389580 4400 7528281 7525867 7527074 4400 7441519 7444325 7442922 4400 7556347 7554444 7555396 89,10 90,46 92,14 91,11 92,49 4350 7452846 7451707 7452277 4350 7547356 7508617 7527987 4350 7661620 7659048 7660334 4350 7545758 7545210 7545484 4350 7644712 7667974 7656343 4350 7238602 7251190 7244896 94,05 95,01 96,68 95,23 96,63 91,43 Mypara 500 V S1 S2 TB 250 7186306 7182961 7184634 Kết Mypara 500 V S1 S2 TB 250 7186306 7182961 7184634 Kết Mypara 500 V S1 S2 TB 250 7186306 7182961 7184634 Kết Mypara 500 V S1 S2 TB 250 6889303 6889767 6889535 Kết SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN V6 V7 Sau 5ph 4500 3333093 3333434 3333264 V8 V9 V10 V11 V12 4500 2608238 2609515 2608877 4500 2319363 2307225 2313294 4500 3338742 3340612 3339677 4500 3442088 3441124 3441606 4500 2972693 2972210 2972452 32,66 28,96 41,81 43,09 37,21 4450 6754566 6754222 6754394 4450 6399130 6399927 6399529 4450 6975851 6973740 6974796 4450 6738004 6738827 6738416 4450 6774661 6774472 6774567 83,62 79,23 86,35 83,42 83,87 4400 7328527 7325193 7326860 4400 7288222 7288171 7288197 4400 7604361 7608836 7606599 4400 7359330 7360679 7360005 4400 7327580 7326256 7326918 89,69 89,21 93,11 90,09 89,69 4350 7356044 7370540 7363292 4350 7490243 7492480 7491362 4350 7445380 7444848 7445114 4350 7597063 7599821 7598442 4350 7467178 7472984 7470081 4350 7522604 7521538 7522071 92,93 94,54 93,96 95,89 94,27 94,93 4500 2904370 2903228 2903799 41,73 36,35 Sau 15ph 4450 6483099 6484993 6484046 4450 6397858 6396535 6397197 80,27 79,20 Sau 30ph 4400 6985581 6983680 6984631 4400 7133314 7132218 7132766 85,50 87,31 Sau 45ph Trang 85  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN Bảng 6.12: Kết hàm lượng Paracetamol Panadol theo thời gian pH 6,8 CHUẨN C% 99,94% Mc 25 THỬ V1 V2 V3 V4 V5 4500 3723237 3725229 3724233 4500 3173350 3174115 3173733 4500 3821306 3819599 3820452.5 4500 2960299 2961757 2961028 4500 4256721 4256494 4256608 46,62 39,73 47,83 37,07 53,29 4450 7344002 7345562 7344782 4450 7519382 7517649 7518516 4450 7317101 7318712 7317906.5 4450 7428075 7428869 7428472 4450 6965393 6965777 6965585 90,93 93,08 90,60 91,97 86,23 4400 7429623 7429390 7429507 4400 7657434 7658147 7657791 4400 7480373 7478331 7479352 4400 7495732 7493173 7494453 4400 7220305 7222302 7221304 90,94 93,74 91,55 91,74 88,40 4350 7601983 7600871 7601427 4350 7812380 7805028 7808704 4350 7593766 7581977 7587871,5 4350 7762759 7755736 7759248 4350 7356293 7353917 7355105 4350 7517620 7514945 7516283 95,93 98,55 95,76 97,92 92,82 94,86 Panadol V S1 S2 TB 250 7186306 7182961 7184634 Kết Panadol V S1 S2 TB 250 7186306 7182961 7184634 Kết Panadol V S1 S2 TB 250 7186306 7182961 7184634 Kết Panadol V S1 S2 TB 250 6889303 6889767 6889535 Kết SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN V6 V7 Sau 5ph 4500 4037409 4035743 4036576 V8 V9 V10 V11 V12 4500 1990761 1983860 1987311 4500 3043927 3033687 3038807 4500 3975124 3968858 3971991 4500 3418084 3413356 3415720 4500 2671559 2670199 2670879 24.88 38,04 49,73 42,76 33,44 4450 7537202 7535690 7536446 4450 7062570 7062464 7062517 4450 7207441 7204630 7206036 4450 7309817 7309145 7309481 4450 7229649 7225150 7227400 93,30 87,43 89,21 90,49 89,48 4400 7751694 7754542 7753118 4400 7351748 7351559 7351654 4400 7458378 7457193 7457786 4400 7503686 7505257 7504472 4400 7617852 7618594 7618223 94,91 89,99 91,29 91,86 93,25 4350 7517329 7517220 7517275 4350 7711572 7716446 7714009 4350 7351610 7351077 7351344 4350 7474925 7475615 7475270 4350 7518297 7518679 7518488 4350 7660274 7663306 7661790 94,87 97,35 92,78 94,34 94,89 96,69 4500 4194955 4204553 4199754 50,53 52,58 Sau 15ph 4450 7183498 7182739 7183119 4450 7397052 7392727 7394890 88,93 91,55 Sau 30ph 4400 7378682 7378822 7378752 4400 7536878 7540140 7538509 90,32 92,28 Sau 45ph Trang 86  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN Bảng 6.13: Kết TĐSH MyPara 500 Panadol pH 6,8 THỜI GIAN Mẫu 5' 15' 30' 45' Mypara Panadol Mypara Panadol Mypara Panadol Mypara Panadol Viên 37,70 46,62 85,64 90,93 89,10 90,94 94,05 95,93 41,74 39,73 86,73 93,08 90,46 93,74 95,01 98,55 55,70 47,83 88,39 90,60 92,14 91,55 96,68 95,76 30.38 37.07 83.62 91.97 91.11 91.74 95.23 97.92 31.87 53.29 87.59 86.23 92.49 88.40 96.63 92.82 41.73 50.53 80.27 88.93 85.50 90.32 91.43 94.86 36.35 52.58 79.20 91.55 87.31 92.28 92.93 94.87 32.66 24.88 83.62 93.30 89.69 94.91 94.54 97.35 28.96 38.04 79.23 87.43 89.21 89.99 93.96 92.78 10 41.81 49.73 86.35 89.21 93.11 91.29 95.89 94.34 11 43,09 42,76 83,42 90,49 90,09 91,86 94,27 94,89 12 37,21 33,44 83,87 89,48 89,69 93,25 94,93 96,69 HLTB (%) 38,27 43,04 83,99 90,27 89,99 91,69 94,63 95,56 RSD (%) 19,14 20,14 3,73 2,36 2,39 1,91 1,57 1,93 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 87  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN PHỤ LỤC B: CÁC HÌNH KẾT QUẢ THÍ NGHIỆM 7134492 mV 750 Detector A:243nm 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 H (a) mV Detector A:243nm 7133368 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 H.(b) H́ình 6.1: SKĐ mẫu chuẩn Paracetamol, (a) mũi tiêm 1, (b) mũi tiêm pH 1,2 H́ình 6.2: RSD mũi tiêm chuẩn Paracetamol pH 1,2 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 88  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN 4038602 mV Detector A:243nm 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Hình 6.3: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau phút pH 1,2 4907250 mV Detector A:243nm 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Hình 6.4: SKĐ mẫu thử Panadol sau phút pH 1,2 5728743 mV 750 Detector A:243nm 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Hình 6.5: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 15 phút pH 1,2 7487651 mV 1000 Detector A:243nm 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Hình 6.6: SKĐ mẫu thử Panadol sau 15 phút pH 1,2 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 89  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN 6375174 mV Detector A:243nm 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Hình 6.7: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 30 phút pH 1,2 7549940 mV 1000 Detector A:243nm 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Hình 6.8: SKĐ mẫu thử Panadol sau 30 phút pH 1,2 6750826 mV Detector A:243nm 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Hình 6.9: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút pH 1,2 7567645 mV Detector A:243nm 1000 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 Hình 6.10: SKĐ mẫu thử Panadol sau 45 phút pH 1,2 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 90  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN 7144714 mV 750 Detector A:243nm 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 H (a) 7146157 mV 750 Detector A:243nm 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 H (b) H́ình 6.11: SKĐ mẫu chuẩn Paracetamol, (a) mũi tiêm 1, (b) mũi tiêm pH 4,5 Hình 6.12: RSD mũi chuẩn Paracetamol pH 4,5 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 91  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN 4795235 mV Detector A:243nm 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Hình 6.13: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau pht pH 4,5 4085437 mV Detector A:243nm 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Hình 6.14: SKĐ mẫu thử Pandol sau phút pH 4,5 7115438 mV Detector A:243nm 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Hình 6.15: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 15 phút pH 4,5 mV Detector A:243nm 7762646 1000 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Hình 6.16: SKĐ mẫu thử Panadol sau 15 phút pH 4,5 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 92  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN 7671964 mV 1000 Detector A:243nm 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Hình 6.17: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 30 pht pH 4,5 7965033 mV Detector A:243nm 1000 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Hình 6.18: SKĐ mẫu thử Panadol sau 30 phút pH 4,5 mV Detector A:243nm 7892204 1000 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Hình 6.195: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút pH 4,5 8018822 mV Detector A:243nm 1000 750 500 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Hình 6.20: SKĐ mẫu thử Panadol sau 45 phút pH 4,5 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 93  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN 7186306 mV 750 Detector A:243nm 500 250 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 4.0 H (a) 7182961 mV 750 Detector A:243nm 500 250 0.0 1.0 2.0 3.0 H (b) Hình 6.22: SKĐ mẫu chuẩn Paracetamol, (a) mũi tiêm 1, (b) mũi tiêm pH 6,8 Hình 6.23: RSD mũi chuẩn Paracetamol pH 6,8 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 94  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN 3333093 mV Detector A:243nm 250 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Hình 6.24: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau phút pH 6,8 4037409 mV Detector A:243nm 500 250 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Hình 6.25: SKĐ mẫu thử Panadol sau phút pH 6,8 6483099 mV 1000 Detector A:243nm 750 500 250 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Hình 6.26: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 15 phút pH 6,8 7183498 mV Detector A:243nm 1000 500 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Hình 6.27: SKĐ mẫu thử Panadol sau 15 phút pH 6,8 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 95  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN 6985581 mV Detector A:243nm 1000 500 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Hình 6.28: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 30 phút pH 6,8 7378682 mV Detector A:243nm 1000 500 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Hình 6.29: SKĐ mẫu thử Panadol sau 30 phút pH 6,8 7240264 mV Detector A:243nm 1000 750 500 250 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Hình 6.30: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút pH 6,8 7517620 mV Detector A:243nm 1000 500 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Hình 6.31: SKĐ mẫu thử MyPara 500 sau 45 phút pH 6,8 SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 96  [...]... khai đánh giá tương đương sinh học theo khuyến cáo của bộ y tế, chúng tơi thực hiện đề tài: "Thiết lập qui trình kiểm tra, đánh giá chất lượng viên nén Paracetamol 500mg" với mục tiêu từng bước thiết lập một quy trình kiểm tra, đánh giá chất lượng invitro tồn diện cho viên nén Paracetamol 500mg đang rất phổ biến và thơng dụng trên thị trường; bao gồm việc thiết lập, đánh giá quy trình kiểm tra chất lượng. .. sánh đánh giá chất lượng chế phẩm bào chế, người ta đã đưa ra một số khái niệm về tương đương - Tương đương bào chế: (Pharmaceutical equivalence) là hai sản phẩm cùng dạng bào chế, đạt các tiêu chuẩn chất lượng qui định, chứa cùng một lượng dược chất Ví dụ: (cùng dạng viên nén) So sánh hai thuốc theo tiêu chuẩn dược điển như so sánh cách bào chế loại viên nén A (hoạt chất Paracetamol 500mg) với viên nén. .. thuốc Paracetamol Một số chế phẩm có tại Việt Nam Hình 1.7: Viên nén Paracetamol SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Hình 1.8: Viên nén bao phim Myapara 500 Trang 18  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN Hình 1.9: Viên sủi Efferalgan codein • Chế phẩm viên nén: Paracetamol, Panadol, Donodol, Mypara… 500mg • Chế phẩm viên đạn: Efferalgan, Panadol 80mg, 150mg, 300mg • Chế phẩm viên sủi: Efferalgan, Donodol, Panadol 500mg. .. PHÂN TÍCH [7] 1.2.1 Khái niệm Mục đích: nhằm thiết lập qui trình thẩm định, tái thẩm định phương pháp phân tích (về sau sẽ gọi tắt là thẩm định) Qui định chung: - Chương trình thẩm định: Hàng năm trưởng phòng QC phải thiết lập “Chương trình thẩm định phân tích”, trong đó ghi rõ hình thức thẩm định và lý do tái thẩm định (nếu có) Chương trình này phải được Ban Giám đốc phê duyệt và là một phần trong “... Pro-Dafalgan 2g Proparacetamol tương đương 1g Paracetamol • Chế phẩm dạng dung dịch uống • Các chế phẩm kết hợp với các thuốc khác: o Pamin viên nén gồm Paracetamol 400mg và Chlorpheramin 2mg o Decolgen, Typhi dạng viên nén gồm Paracetamol 400mg, Phenyl Propanolamin 5mg, Chlorpheramin 2mg có tác dụng hạ sốt, giảm đau, giảm xuất tiết đường hơ hấp để chữa cảm cúm o Efferalgan-codein, Paracetamol- codein,... Paracetamol 500mg) với viên nén cũng chứa Paracetamol 500mg của hãng X từ dạng thuốc, SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ HUYỀN Trang 25  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN cơ chế phóng thích hoạt chất, cách đóng gói, tá dược (tức các chất thêm vào khơng phải là hoạt chất để làm thành viên thuốc sử dụng) - Tương đương sinh học: (Bioequivalence) là hai chế phẩm bào chế chứa cùng một lượng dược chất tạo nên được mức độ đáp ứng sinh... trẻ em dưới 2 tuổi dùng tùy theo mỗi bệnh nhi Liều uống thường dùng của Paracetamol, dưới dạng viên nén giải phóng kéo dài 650mg, để giảm đau ở người lớn và trẻ em 12 tuổi trở lên là 1,3g cứ 8 giờ một lần khi cần thiết, khơng q 3,9g mỗi ngày Viên nén Paracetamol giải phóng kéo dài, khơng được nghiền nát, nhai hoặc hòa tan trong chất lỏng 1.1.6.8 Độ ổn định và bảo quản Bảo quản thuốc ở dưới 400C, tốt... Trang 15  GVHD: Th.S NGUYỄN HỮU QUYỀN Acetylcystein dùng để bảo vệ chống gây độc cho gan do q liều Paracetamol, bằng cách duy trì hoặc khơi phục nồng độ glutathion của gan là chất cần thiết để làm bất hoạt chất chuyển hóa trung gian của Paracetamol gây độc cho gan Trong q liều Paracetamol, một lượng lớn chất chuyển hóa này được tạo ra vì đường chuyển hóa chính (liên hợp glucuronid và sulfat) trở thành... nhau So sánh để chứng minh chất lượng thuốc Nếu chưa chứng minh được tương đương sinh học tức tương đương về tác dụng trị bệnh thì chưa thể nói là hai thuốc tương đương Việc thử nghiệm tương đương sinh học phải tn theo những tiêu chuẩn khu vực, quốc tế để so sánh về chất lượng cũng như hiệu quả điều trị, theo dõi chất lượng trong các giai đoạn từ nghiên cứu đến sử dụng Như viên nén Sildenafil 100mg (có... thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl hố và khử acetyl Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn Paracetamol bị n-hydroxyl hóa bởi cytochrom P450 để tạo nên n-acetylbenzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao Chất chuyển hóa này bình thường phản ứng với các nhóm sulfhydryl trong glutathion và như vậy bị khử hoạt tính Tuy nhiên, nếu uống liều cao Paracetamol, ... "Thiết lập qui trình kiểm tra, đánh giá chất lượng viên nén Paracetamol 500mg" với mục tiêu bước thiết lập quy trình kiểm tra, đánh giá chất lượng invitro tồn diện cho viên nén Paracetamol 500mg. .. chất lượng qui định, chứa lượng dược chất Ví dụ: (cùng dạng viên nén) So sánh hai thuốc theo tiêu chuẩn dược điển so sánh cách bào chế loại viên nén A (hoạt chất Paracetamol 500mg) với viên nén. .. biến thơng dụng thị trường; bao gồm việc thiết lập, đánh giá quy trình kiểm tra chất lượng từ ngun liệu đến thành phẩm tương đương sinh học invitro (đánh giá gián tiếp sinh khả dụng chuẩn bị cho