Nghiên cứu điều chế cốm pha hỗn dịch CLARITHROMYCIN 125 mg

Nghiên cứu điều chế cốm pha hỗn dịch CLARITHROMYCIN 125 mg

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH MAI XUÂN LAN NGH IÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH CLARITHROMYCIN 125 mg KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH MAI XUÂN LAN NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH CLARITHROMYCIN 125 mg KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Người hướng dẫn: PGS TS LÊ HẬU Thành phố Hồ Chí Minh – 2015 iii MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT V DANH MỤC BẢNG VIII DANH MỤC HÌNH X LỜI CÁM ƠN XI CHƢƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 HOẠT CHẤT 2.1.1 Tính chất vật lý 2.1.2 Tác dụng dƣợc lý chế tác động 2.1.3 Các dạng chế phẩm chứa clarithromycin 2.2 CỐM PHA HỖN DỊCH 2.2.1 Khái niệm hỗn dịch cốm pha hỗn dịch 2.2.2 Thành phần cốm pha hỗn dịch 2.2.3 Phƣơng pháp điều chế cốm pha hỗn dịch 2.2.4 Đánh giá cốm pha hỗn dịch 10 2.3 CÁC PHƢƠNG PHÁP CHE VỊ 11 2.3.1 Vị giác 11 2.3.2 Các phƣơng pháp che vị 12 2.3.3 Phƣơng pháp đánh giá độ đắng 14 2.4 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN 15 CHƢƠNG PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 3.1 NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 17 3.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 3.2.1 Thẩm định quy trình định lƣợng phƣơng pháp HPLC 18 iv 3.2.2 Lựa chọn phƣơng pháp che vị đắng 21 3.2.3 Thiết lập công thức cốm pha hỗn dịch 30 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 33 4.1 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG BẰNG PHƢƠNG PHÁP HPLC 33 4.1.1 Tính tƣơng thích hệ thống 33 4.1.2 Tính đặc hiệu 34 4.1.3 Khoảng nồng độ tính tuyến tính 35 4.1.4 Độ xác phƣơng pháp 36 4.1.5 Độ 37 4.1.6 Ảnh hƣởng thời gian lên khả chiết mẫu 38 4.1.7 Độ ổn định dung dịch mẫu 38 4.2 LỰA CHỌN PHƢƠNG PHÁP CHE VỊ ĐẮNG 39 4.2.1 Khảo sát ngƣỡng đắng nguyên liệu 39 4.2.2 Lựa chọn phƣơng pháp che vị đắng 40 4.3 ĐIỀU CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH 49 4.3.1 Tạo hạt nhân clarithromycin phƣơng pháp bao bồi 49 4.3.2 Công thức cốm pha hỗn dịch 52 4.3.3 Đánh giá tính chất cốm 52 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 56 5.1 KẾT LUẬN 56 5.2 ĐỀ NGHỊ 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 PHỤ LỤC v Khóa luận tốt nghiệp dƣợc sĩ đại học – Năm học 2014 – 2015 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH CLARITHROMYCIN 125 mg Mai Xuân Lan Thầy hƣớng dẫn: PGS TS Lê Hậu Mở đầu đặt vấn đề Clarithromycin kháng sinh thƣờng đƣợc sử dụng để điều trị bệnh nhiễm trẻ em Tuy nhiên thuốc không bền bảo quản dạng lỏng có vị đắng gắt Do đó, mục tiêu đề tài điều chế cốm pha hỗn dịch chứa clarithromycin 125 mg có vị dễ chịu nhằm tăng cƣờng tuân thủ điều trị trẻ Đối tƣợng phƣơng pháp nghiên cứu Đề tài khảo sát ngƣỡng đắng nguyên liệu clarithromycin (CLR) từ lựa chọn phƣơng pháp che vị hoạt chất nhƣ tạo phức với kyron, β – cyclodextrin, xát hạt với polyme eudragit sử dụng hệ màng bao để ngăn chặn tan CLR khoang miệng Sau cốm che vị CLR đƣợc trộn hoàn tất với tá dƣợc tạo vị khác nhau, mùi trái cây, aerosil, sucrose tá dƣợc độn, natri carboxy methyl cellulose tá dƣợc treo Cốm pha hỗn dịch đƣợc kiểm nghiệm tiêu góc nghỉ, độ ẩm, độ đắng, định tính, định lƣợng độ phóng thích hoạt chất in vitro Đề tài xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng CLR chế phẩm thử nghiệm độ phóng thích hoạt chất phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) Kết luận Quy trình định lƣợng phƣơng pháp HPLC đạt tiêu chí thẩm định, áp dụng để định lƣợng CLR chế phẩm thử nghiệm độ phóng thích hoạt chất Phƣơng pháp bao hạt nhân CLR với hai lớp màng bao lần lƣợt surelease® với mức tăng trọng 2% eudragit EPO với mức tăng trọng 30% tạo cốm có vị đắng không đáng kể Hạt nhân CLR đƣợc điều chế phƣơng pháp bao bồi hỗn dịch CLR lên hạt nhân trơ MCC 101 kích thƣớc 350 µm Cốm pha hỗn dịch sử dụng chất làm sucralose với tá dƣợc chức khác đạt tiêu đề ra, có mùi vị dễ chịu phóng thích 80% hoạt chất sau 20 phút Kết luận Đề tài bào chế thành công cốm pha hỗn dịch chứa 125 mg clarithromycin, chế phẩm đạt tiêu đề đáp ứng đƣợc yêu cầu điều trị vi Final assay for the degree of BS Pharm – Academic year: 2014 – 2015 PREPARATION OF CLARITHROMYCIN 125 MG GRANULES FOR ORAL SUSPENSION Mai Xuan Lan Supervisor: Assoc Pro Dr Le Hau Introduction Clarithromycin (CLR) has been used for treatment of infection in children for a long time However the drug is unstable when stored in liquid formulation and have extremely bitter taste Therefore, the aim of this study is to prepare granules for oral suspension containing 125 mg of clarithromycin which has desirable taste to enhance treatment compliance of children Materials and methods Bitter threshold of clarithromycin API was determined as a basis for selection of taste masking methods such as complexation with kyron, β – cyclodextrine, wet granulation using eudragit polymers as binders and polymer coating Taste-masked granules were mixed with a variety of sweeteners, fruity flavour, sucrose, sodium carboxy methyl cellulose, aerosil Granules for oral suspension were evaluated for angle of repose, moisture content, bitterness level, identification, assay and in vitro drug release A high performance liquid chromatography (HPLC) method was developed and validated for the determination of clarithromycin content in the granules as well as percentage of CLR released Results and discussion The HPLC method was proven to be applicable in quantitative estimation of CLR in formulation CLR spheres were prepared by drug layering method on MCC 101 350 µm spheres Two layered polymer coating on CLR spheres with Surelease ® at 2% weight gain and Eudragit EPO at 30% weight gain totally masked the bitter taste of CLR Granules for oral suspension prepared using sucralose as sweetener and other excipients met the mentioned requirements and released more than 80% drug content after 20 minutes Conclusion Successfully prepared clarithromycin granules for oral suspension which met treatment requirement vii DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ nguyên gốc Nghĩa tiếng Việt ADR Adverse drug reaction Phản ứng có hại thuốc BCS Biopharmaceutics Classification System Phân loại sinh dƣợc học CLR Clarithromycin Clarithromycin DĐNV Dƣợc điển Việt Nam Dƣợc điển Việt Nam FDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm Dƣợc phẩm Hoa Kỳ Sắc ký lỏng hiệu cao HPLC High performance liquid chromatography HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPMCP Hydroxypropyl methylcellulose phtalate kl/kl Khối lƣợng/ khối lƣợng Khối lƣợng/ khối lƣợng Kl/tt Khối lƣợng/ thể tích Khối lƣợng/ thể tích MCC Microcrystalline Cellulose Cellulose vi tinh thể MeOH Methanol NF National Formulation Công thức quốc gia PEG Polyethylene glycol Polyethylen glycol Ph.Eur European Pharmacopoeia Dƣợc điển châu Âu PVP Polyvinyl pyrrolidone Polyvinyl pyrrolidon SLS Sodium lauryl sulfate Natri lauryl sulfat TCCS Tiêu chuẩn sở TCVN Tiêu chuẩn Việt Nam TEC Triethyl citrate Triethyl citrat USP United States Pharmacopoeia Dƣợc điển Mỹ viii DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1 Một số chế phẩm chứa hoạt chất CLR Bảng 2.2 Các tá dƣợc sử dụng điều chế thuốc bột/cốm pha hỗn dịch Bảng 2.3 Độ tƣơng đối chất làm so với sucrose 12 Bảng 2.4 Các yếu tố ảnh hƣởng đến trình bao vi hạt thiết bị tầng sôi 14 Bảng 3.1 Nguyên liệu, hóa chất, dung môi dùng thực nghiệm 17 Bảng 3.2 Trang thiết bị dùng bào chế kiểm nghiệm 18 Bảng 3.3 Giai mẫu chuẩn khảo sát tính tuyến tính 20 Bảng 3.4 Giai mẫu độ đắng chuẩn quinin sulfat 30 Bảng 3.5 Thành phần công thức cốm pha hỗn dịch CLR 31 Bảng 4.1 Kết tính tƣơng thích hệ thống 33 Bảng 4.2 Khảo sát khoảng nồng độ tính tuyến tính 36 Bảng 4.3 Kết độ xác phƣơng pháp định lƣợng 37 Bảng 4.4 Kết độ phƣơng pháp định lƣợng 37 Bảng 4.5 Ảnh hƣởng thời gian lên khả chiết mẫu 38 Bảng 4.6 Độ ổn định dung dịch bảo quản nhiệt độ thƣờng 39 Bảng 4.7 Độ ổn định dung dịch bảo quản nhiệt độ lạnh 39 Bảng 4.8 Giai mẫu khảo sát ngƣỡng đắng 39 Bảng 4.9 Công thức điều chế cốm pha hỗn dịch sử dụng tá dƣợc tạo vị 40 Bảng 4.10 Công thức khảo sát phƣơng pháp tạo phức, xát hạt 41 Bảng 4.11 Công thức khảo sát phƣơng pháp nghiền nhão 41 Bảng 4.12 Công thức khảo sát tá dƣợc độn 42 Bảng 4.13 Công thức khảo sát tá dƣợc dính HPMC E6 43 Bảng 4.14 Công thức dịch bao lót 43 Bảng 4.15 Công thức dịch bao che vị 45 ix Bảng 4.16 Thông số quy trình bao che vị cốm xát hạt 46 Bảng 4.17 Khảo sát độ phóng thích sơ cốm bao che vị 48 Bảng 4.18 Công thức hỗn dịch CLR để bao bồi hạt nhân trơ MCC 101 49 Bảng 4.19 Công thức dịch bao lót 50 Bảng 4.20 Thông số quy trình bao che vị hạt nhân CLR 50 Bảng 4.21 Hàm lƣợng hoạt chất/ 100 mg hạt nhân bao che vị 51 Bảng 4.22 Khảo sát công thức cốm pha hỗn dịch 52 Bảng 4.23 Kết định lƣợng cốm pha hỗn dịch 53 Bảng 4.24 Độ phóng thích hoạt chất hạt nhân CLR bao che vị 54 x DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Công thức cấu tạo CLR Hình 2.2 Cấu trúc giải phẫu lƣỡi 11 Hình 3.1 Sơ đồ điều chế cốm che vị CLR sử dụng tá dƣợc tạo vị 23 Hình 3.2 Sơ đồ điều chế cốm che vị phƣơng pháp tạo phức với kyron 24 Hình 3.3 Sơ đồ điều chế cốm che vị phƣơng pháp tạo phức với β - cyclodextrin 25 Hình 3.4 Sơ đồ điều chế cốm che vị cách xát hạt với dịch polyme 26 Hình 3.5 Sơ đồ điều chế cốm che vị phƣơng pháp nghiền nhão với polyme 27 Hình 3.6 Sơ đồ điều chế cốm che vị phƣơng pháp bao polyme 29 Hình 4.1 Sắc ký đồ mẫu trắng 34 Hình 4.2 Sắc ký đồ mẫu giả dƣợc 34 Hình 4.3 Sắc ký đồ mẫu chuẩn 35 Hình 4.4 Sắc ký đồ mẫu thử 35 Hình 4.5 Đƣờng biểu diễn diện tích đỉnh theo nồng độ dung dịch chuẩn 36 Hình 4.6 Kết khảo sát phƣơng pháp che vị 46 Hình 4.7 Khảo sát hiệu che vị với lớp bao lót Surelease 47 Hình 4.8 Đƣờng biểu diễn độ phóng thích hoạt chất sơ 48 Hình 4.9 Khảo sát hiệu che vị phƣơng pháp bao hạt nhân 51 Hình 4.10 Đƣờng biểu diễn phóng thích hoạt chất với lớp bao khác 54 47 Nhận xét: - CLR có vị đắng, việc sử dụng tá dƣợc tạo vị để lấn áp vị đắng hiệu - Phƣơng pháp tạo phức với Kyron T134 β – cyclodextrin có làm giảm vị đắng CLR nhƣng không đáng kể Việc sử dụng nhiều kyron β – cyclodextrin để cải thiện hiệu che vị gây ảnh hƣởng đến hấp thu hoạt chất - Phƣơng pháp xát hạt sử dụng polyme Eudragit làm tá dƣợc dính có khả làm giảm vị đắng hoạt chất Tuy nhiên tình nguyện viên lại có cảm giác ―sạn‖ khoang miệng sau thử có hậu vị đắng hạt cốm lƣu lại khoang miệng dần giải phóng hoạt chất Vì phƣơng pháp không phù hợp - Phƣơng pháp nghiền nhão với polyme gần nhƣ tác động che vị hoạt chất - Phƣơng pháp bao hạt cốm cho độ đắng thấp phƣơng pháp khác, nhiên chƣa đạt đƣợc độ đắng mong muốn dù mức tăng trọng 50% Nguyên nhân lớp bao không hiệu cốm nhân không phù hợp để bao che vị - Lớp bao lót HPMC E6 đƣợc thay Ethyl Cellulose (Surelease ®) để đánh giá khả che vị Khảo sát lớp bao lót Surelease Tiến hành bao 13 g cốm nhân với lớp bao lót Surelease, mức tăng trọng 10% Sau kết thúc bao lót, cân g cốm để thử độ đắng Phần cốm lại tiếp tục bao che vị với Eudragit L 100, mức tăng trọng 40% Sau thử độ đắng độ phóng thích sơ với cốm bao Kết đƣợc họa hình 4.7; bảng 4.17 hình 4.8 HPMC + L 100 6,3 Surelease 5,6 Surelease + L 100 4,5 Độ đắng Hình 4.7 Khảo sát hiệu che vị với lớp bao lót Surelease 10 48 Bảng 4.17 Khảo sát độ phóng thích sơ cốm bao che vị ( pH 6,8) Lớp bao Điểm đắng Độ phóng thích hoạt chất (%) 20 phút 40 phút 60 phút HPMC + L 100 6,3 63,7 74,6 81,5 Surelease + L 100 4,5 26,5 35,5 40,5 Độ phóng thích hoạt chất (%) 100 90 80 70 60 50 HPMC + L 100 40 Surelease + L100 30 20 10 0 20 40 60 Thời gian (phút) Hình 4.8 Đƣờng biểu diễn độ phóng thích hoạt chất sơ Nhận xét: Từ kết cho thấy lớp bao lót Surelease có vai trò đáng kể việc che vị, nhiên sử dụng nhiều ethyl cellulose làm giảm độ phóng thích hoạt chất Mặt khác cốm chƣa hết vị đắng cho thấy nguyên nhân chủ yếu bề mặt cốm có nhiều góc cạnh, cốm có kích thƣớc nhỏ, dạng hình trụ làm diện tích bề mặt tăng lên đáng kể nên lớp bao khó phủ kín hết toàn bề mặt hạt dù mức độ tăng trọng cao Vì vậy, đề tài tiếp tục sâu vào phƣơng pháp bao polyme, thay nhân cốm hạt nhân CLR Phƣơng pháp tạo hạt nhân CLR: bao bồi hỗn dịch CLR hạt nhân trơ MCC 101 kích thƣớc 350 µm 49 4.3 ĐIỀU CHẾ CỐM PHA HỖN DỊCH 4.3.1 Tạo hạt nhân CLR phƣơng pháp bao bồi Bảng 4.18 Công thức hỗn dịch CLR để bao bồi hạt nhân trơ MCC 101 Thành phần Khối lƣợng (g) CLR 5,70 Methocel VLV 3,45 PEG 6000 1,73 Nƣớc cất Ethanol 96% 105,00 30,00 Quy trình điều chế dịch bao bồi: - Hòa tan HPMC vào khoảng ½ lƣợng nƣớc công thức, sử dụng thiết bị khuấy từ - Nghiền ƣớt CLR, PEG phút cối sứ với khoảng – 10 g nƣớc Cho hỗn hợp vào dịch HPMC khuấy Tráng cối nhiều lần lƣợng nƣớc cất lại - Tiếp tục khuấy phút để phân tán CLR dịch polyme - Đồng hóa toàn hỗn dịch thiết bị Ultra Turrax với tốc độ 8000 rpm phút - Phối hợp ethanol 96% vào hỗn dịch - Rây qua rây 0,15 mm Thông số quy trình bao bồi: Khối lƣợng hạt nhân trơ MCC 101 ban đầu: 13 g Tần số rung: 12,1 m/s Tốc độ gió: 10 m/s Nhiệt độ khí vào: 42oC Tốc độ bơm nhu động: 1,36 rpm Áp suất khí nén: 0,5 bar Chiều cao súng phun: cách bề mặt cốm khoảng 13 cm Thời gian bao: 2,5 – Mức tăng trọng: 50% 50 Khảo sát vài loại polyme: Bảng 4.19 Công thức dịch bao lót Thành phần Khối lƣợng (g) Surelease® 6,00 Nƣớc 15,00 Công thức quy trình điều chế dịch bao che vị tƣơng tự nhƣ bao nhân cốm xát hạt Thông số quy trình bao che vị đƣợc thể bảng 4.20 Bảng 4.20 Thông số quy trình bao che vị hạt nhân CLR F 18.1 F 18.3 F 18.4 F18.5 Ethyl Cellulose (Surelease®) – Tăng trọng 3% Bao lót Bao che vị F 18.2 L 100 EPO NE 30 D L 30 D 55 HPMCP 55 Tăng trọng 20% Tần số rung (hz) 12 – 12,4 Tốc độ gió (m/s) 10 – 10,5 Nhiệt độ khí vào ( oC) 33 42 37 31 42 Tốc độ bơm (rpm) 1,15 1,3 1,03 1,03 1,15 Áp suất khí nén (bar) 0,5 Hạt nhân sau bao đƣợc định lƣợng hàm lƣợng hoạt chất/ 100 mg để làm sở phân liều Kết định lƣợng đƣợc trình bày bảng 4.21 Tiến hành thử nghiệm xác định độ đắng lƣợng hạt nhân tƣơng ứng với hàm lƣợng hoạt chất Kết đƣợc minh họa hình 4.9 51 Bao cốm 4,5 2,7 L 100 2,2 EPO 1,7 NE 30 D L 30D 55 2,5 HPMC P 55 2,5 10 Độ đắng Hình 4.9 Khảo sát hiệu che vị phƣơng pháp bao hạt nhân Nhận xét: Phƣơng pháp bao polyme hạt nhân cho hiệu che vị tốt so với bao nhân cốm với chất bao mức tăng trọng thấp Vì đề tài tiến hành trộn hoàn tất năm loại cốm với tá dƣợc chức năng, thử nghiệm xác định độ đắng, khảo sát phóng thích hoạt chất theo thời gian cốm trộn hoàn tất Mặt khác, lớp bao EPO NE 30 D có khả che vị hiệu chất bao, đề tài tiếp tục khảo sát tăng mức tăng trọng lớp bao chức lên 30%, giảm mức tăng trọng lớp bao lót Surelease xuống 2% hai chất bao nhằm giảm độ đắng xuống mức tối thiểu Công thức F 18.6: Bao lót ethyl cellulose 2,0 % + Bao che vị NE 30D 30% Công thức F 18.7: Bao lót ethyl cellulose 2,0% + Bao che vị EPO 30% Bảng 4.21 Hàm lƣợng hoạt chất/ 100 mg hạt nhân bao che vị Hàm lƣợng/100 Trung bình RSD mg cốm (mg) (mg) (%) 18.1 11,3 11,3 11,2 11,2 0,5 18.2 10,7 11,0 11,0 11,1 1,5 18.3 11,3 11,5 11,5 11,4 1,0 18.4 10,5 10,9 10,7 10,7 1,8 18.5 10,9 11,3 11,5 11,2 2,7 18.6 11,5 11,5 11,6 11,5 0,5 18.7 11,5 11,3 11,5 11,4 1,0 F 52 4.3.2 Công thức cốm pha hỗn dịch Công thức cốm pha hỗn dịch gồm thành phần: hạt nhân che vị chứa hoạt chất, tá dƣợc độn, tá dƣợc tạo vị ngọt, tá dƣợc tạo mùi, tá dƣợc trơn chảy Tá dƣợc độn thƣờng đƣợc sử dụng cốm pha hỗn dịch sucrose có tác dụng độn, sucrose có vai trò làm tăng độ nhớt tạo vị cho sản phẩm Nồng độ sucrose 60% cho phép không cần sử dụng chất bảo quản Tuy nhiên độ tƣơng đối thấp nên sử dụng sucrose cần lƣợng tá dƣợc độn nhiều Do đó, đề tài lựa chọn khảo sát tá dƣợc làm sau: sucralose, aspartame, manitol Bảng 4.22 Khảo sát công thức cốm pha hỗn dịch Thành phần Khối lƣợng (mg) F 19 F 20 F 21 Hạt nhân che vị CLR ứng với 125 mg hoạt chất (bảng 4.21) Sucralose 30 Aspartame 30 Manitol 30 Sillic dioxyd thể keo 30 30 30 Mùi trái 20 20 20 100 100 Natri carboxy methyl cellulose 100 Sucrose Vừa đủ 3000 mg/ gói Nhận xét: Các công thức khảo sát chất làm khác Công thức F 19 sử dụng sucralose cho vị gắt, công thức sử dụng đƣờng aspartame manitol lại không lấn áp đƣợc hoàn toàn vị đắng Do vậy, đƣờng sucralose (công thức F 19.) đƣợc chọn làm chất làm cho công thức trộn hoàn tất 4.3.3 Đánh giá tính chất cốm 4.3.3.1 Góc nghỉ Góc nghỉ đƣợc xác định cách sử dụng phễu có đƣờng kính chuôi cm Đổ hỗn hợp bột chảy liên tục qua phễu tạo thành khối chóp có chiều cao h Góc nghỉ α đƣợc xác định công thức: Tan α = h/r 53 Với r bán kính đáy khối bột Kết quả: h = 2,9 cm, r = 4,9 cm α = 30,6 o Vậy cốm có độ trơn chảy tốt 4.3.3.2 Độ ẩm Đo ẩm với khoảng g mẫu cân đo ẩm hồng ngoại nhiệt độ 105 oC Kết quả: Độ ẩm 1,43% < 3% Đánh giá: Đạt 4.3.3.3 Độ đắng Kết quả: bảng 4.24 4.3.3.4 Định tính So sánh thời gian lƣu đỉnh mẫu thử với đỉnh CLR mẫu thử Kết quả: Dung dịch thử cho pic có thời gian lƣu tR = 9,05 tƣơng tự thời gian lƣu CLR tR = 9,18 sắc ký đồ dung dịch chuẩn 4.3.3.5 Định lƣợng Bảng 4.23 Kết định lƣợng cốm pha hỗn dịch Dung dịch thử Dung dịch Trung RSD bình (%) 478711 483324 487600 483231 0,9 Hàm lƣợng hoạt chất (mg) 124,8 125,0 126,5 125,4 0,7 % Hàm lƣợng ghi nhãn (%) 99,8 100 101,2 100,3 0,8 chuẩn Diện tích đỉnh (µV.s) 535315,5 Đánh giá: Đạt 4.3.3.6 Độ phóng thích hoạt chất in – vitro Cốm trộn hoàn tất theo hệ tá dƣợc F 19 hạt nhân CLR bao với polyme Eudragit L 100, EPO, NE 30D, L 30D – 55, HPMCP 55 đƣợc khảo sát độ phóng thích hoạt chất theo thời gian in –vitro Kết đƣợc thể bảng 4.24 hình 4.10 54 Bảng 4.24 Độ phóng thích hoạt chất hạt nhân CLR bao che vị Công thức Điểm đắng (sau trộn hoàn tất) Độ phóng thích hoạt chất (%) 20 phút 40 phút 60 phút F 19.1 1,7 63,7 69,0 74,6 F 19.2 1,2 74,2 79,5 79,7 F 19.3 0,7 12,0 13,0 32,1 F 19.4 1,5 54,7 56,6 64,2 F 19.5 1,2 71,1 73,1 73,1 F 19.6 1,2 81,6 85,7 87,7 F 19.7 0,5 15,7 23,0 27,0 124 128 125,6 Thuốc đối chiếu Độ phóng thích hoạt chất (%) 140 120 F 191 100 F 19.2 80 F 19.3 60 F 19.4 F 19.5 40 F 19.6 F 19.7 20 Thuốc đối chiếu 0 20 40 60 Thời gian (phút) Hình 4.10 Đƣờng biểu diễn phóng thích hoạt chất với lớp bao khác Nhận xét: - Chất bao eudragit NE 30 D cho hiệu che vị tốt nhất, nhiên phóng thích hoạt chất theo thời gian bị kéo dài nên không thích hợp cho dạng thuốc - Hai chất bao EPO HPMCP 55 cho hiệu che vị tƣơng đƣơng nhau, nhƣng độ phóng thích hoạt chất hạt nhân bao HP 55 lại thấp so với bao EPO 55 - Khi tăng giảm lớp bao lót Surelease® xuống mức tăng trọng 2% tăng lớp bao EPO lên mức tăng trọng 30%, độ đắng cốm trộn hoàn tất gần nhƣ không thay đổi, nhiên có cải thiện rõ rệt độ phóng thích hoạt chất (từ 79,7% lên đến 87,7 % sau 60 phút) - Chất bao L 30D 55 L 100 cho hiệu che vị không tốt chất bao lại Kết luận: Để điều chế cốm pha hỗn dịch CLR cần thực bƣớc sau: - Tạo hạt nhân CLR phƣơng pháp bao bồi hạt nhân trơ MCC 101 kích cỡ 350 µm - Bao che vị hạt nhân CLR lần lƣợt hai lớp bao: Surelease® mức tăng trọng 2% eudragit EPO mức tăng trọng 30% - Trộn hoàn tất với tá dƣợc chức bao gồm: sucralose, tá dƣợc mùi trái cây, sillic dioxyd, sucrose 56 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Qua trình nghiên cứu thực hiện, đề tài ―Nghiên cứu điều chế cốm pha hỗn dịch clarithromycin 125 mg‖ hoàn thành mục tiêu: Đã xây dựng đƣợc quy trình định lƣợng phƣơng pháp HPLC Phƣơng pháp đƣợc chứng minh có tính đặc hiệu, độ xác độ khoảng tuyến tính Đề tài khảo sát ảnh hƣởng thời gian lên khả chiết mẫu độ ổn định dung dịch mẫu điều kiện thƣờng nhiệt độ lạnh Kết cho thấy thời gian chiết mẫu phù hợp 60 phút, thời gian bảo quản dung dịch điều kiện thƣờng 16 điều kiện lạnh 48 Đã lựa chọn đƣợc phƣơng pháp che vị đắng clarithromycin cách bao bồi tạo hạt nhân clarithromycin từ hạt nhân trơ MCC 101 kích thƣớc 350 µm sau bao che vị với Surelease® eudragit EPO Xây dựng đƣợc công thức cốm pha hỗn dịch hoàn chỉnh từ hạt nhân che vị chứa hoạt chất với tá dƣợc chức khác nhƣ sucralose, sillic dioxyd, natri carboxy methyl cellulose, sucrose, tá dƣợc mùi trái Cốm pha hỗn dịch điều chế từ phƣơng pháp phóng thích 87,7% hoạt chất sau 60 phút điều kiện in vitro 5.2 ĐỀ NGHỊ Do thơì gian làm khóa luận có hạn, để đề tài đƣợc hoàn thiện, cần thực thêm nội dung: Khảo sát thông số quy trình ảnh hƣởng đến chất lƣợng hạt nhân che vị CLR Tiến hành nâng cấp cỡ lô Nghiên cứu cải thiện độ phóng thích hoạt chất chế phẩm để đạt tƣơng đƣơng với thuốc đối chiếu Nghiên cứu độ ổn định chế phẩm 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2010), Bào chế sinh dược học Tập 2, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội, tr 40 – 43, 158 – 160 Tài liệu tiếng Anh: Aditi Tripathi (2011), ―Taste masking: a novel approach for Bitter and Obnoxious Drugs‖, Journal of Pharmaceutical Science and Bioscientific Research, 3, 136 – 142 Ashish Kumar (2014), ―Taste Masking of Clarithromycin Using Complexation with Ion exchange resin‖, International Journal of PharmTech research , 6, pp 203 – 211 Boric O.Mashkevic(2007), ―Chapter 4: Taste Masking of Unpleasant Oral Drugs‖, Drug delivery Reseach Advances, Nova publicshers, pp 117 – 152 British pharmacopoeia 2009, Volume Evonik Industries (2013), ―Taste masking formulation‖ , Eudragit Applycation Guidelines 12th edition, Evonik Industries AG,pp -33 H Suzuki, H Onishi, Y Takahashi, M Iwata, Y Machida (2003), ―Development of Oral Acetaminophen chewable tablet which inhibited bitter taste‖, International Journal of Pharmaceutics, 251, 123 – 132 10 Harshada Sanjay Akre (2012), ―Dry Suspension Formulation of Taste Masked Antibiotic Drug for Pediatric Use‖, Journal of Applied Pharmaceutical Science,07, 166 - 171 11 M Hemati, (2003), ―Fluid bed coating and granulation: influence of Proccess – related variables and physicochemical properties on the growth kinetics‖, Powder Technology, 130,18 -34 12 Moying Fu Lu (1991), ―A Polyme Carrier System for Taste Masking of Macrolid Antibiotics‖, Pharmaceutical Research, 8, 13 O'Neil, M.J (2006), The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals, NJ: Merck and Co., Inc., p 392 58 14 Pharmaceutical Press (2004), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons, Volume 2, p 814 – 815 15 Toshio Yajima (2002), ―Method of Evaluation of the Bitterness of Clarithromycin Dry Syrup‖, Chem Pharm Bull., 50(2), 147—152 16 U.S Food and Drug Administration (2014), ―Additional information about High – Intensitive Sweeteners permitted for used in food in The United States‖ 17 United States Pharmacopoeia Convention Inc (2008), USP 32 PL - PHỤ LỤC a) Hạt nhân trơ MCC 101 d = 350 µm b) Hạt nhân clarithromycin bao che vị d = 0,5 mm Xác nhận: Khóa luận đƣợc sửa theo yêu cầu Hội đồng chấm khóa luận Thầy hƣớng dẫn Chủ tịch hội đồng [...]... thƣơng mại Dạng chế phẩm Hàm lƣợng Nhà sản xuất Klacid Cốm pha hỗn dịch 125 mg/ 5 ml Abbott Biaxin Granules Cốm pha hỗn dịch 250 mg/ 5 ml Abbott Typcin 125 Cốm pha hỗn dịch 125 mg Glomed Clarithromycin Viên nén bao phim 250 mg Stada - Việt Nam 500 mg Abbott - Stada 250 Klacid MR Viên nén phóng thích có kiểm soát 6 2.2 CỐM PHA HỖN DỊCH 2.2.1 Khái niệm về hỗn dịch và cốm pha hỗn dịch Hỗn dịch là một hệ... của hỗn dịch mà ngƣời sử dụng chỉ phân tán trƣớc khi dùng Các chế phẩm này là hỗn hợp khô nhƣ bột hoặc cốm, chỉ thành hỗn dịch khi thêm nƣớc vào Dƣợc điển Hoa kỳ quy định trên nhãn của các chế phẩm này phải có dòng chữ ―for oral suspension‖ (―để pha hỗn dịch uống‖) để phân biệt với hỗn dịch dạng lỏng uống ngay là ―oral suspension‖ và các dạng bào chế khác nhƣ thuốc bột, thuốc cốm Ƣu điểm Đối với hỗn dịch. .. về phƣơng diện bào chế, nhà sản xuất ứng dụng kỹ thuật bào chế và bảo quản thuốc bột, ngƣời sử dụng sẽ tự chế và bảo quản dạng hỗn dịch Ở giai đoạn bào chế phải đảm bảo sự đồng nhất, không có sự phân lớp các thành phần có trong thuốc Đối với bột pha hỗn dịch uống đa liều thì sau khi pha nƣớc vào, hỗn dịch cần có độ nhớt nhất định để tránh lắng cặn.[3] 2.2.4 Đánh giá cốm pha hỗn dịch Trong USP 36, hiện... dạng lỏng, thuốc bột hoặc cốm pha hỗn dịch hạn chế tối đa các hiện tƣợng biến đổi vật lý nhƣ sự thay đổi pH dẫn đến sự thay đổi độ tan của dƣợc chất, sự 7 tƣơng kỵ của các thành phần có trong chế phẩm, thay đổi độ nhớt, sự chuyển dạng kết tinh của dƣợc chất, sự đóng bánh … 2.2.2 Thành phần của cốm pha hỗn dịch Dƣợc chất Hầu nhƣ các dƣợc chất trong chế phẩm bột hoặc cốm pha hỗn dịch là các kháng sinh và... sự tuân thủ điều trị của trẻ Vì những lý do đã nêu, đề tài Nghiên cứu điều chế cốm pha hỗn dịch clarithromycin 125 mg đƣợc thực hiện với các mục tiêu: 1- Xây dựng và thẩm định quy trình định lƣợng clarithromycin bằng phƣơng pháp HPLC 2- Lựa chọn phƣơng pháp che vị đắng phù hợp cho clarithromycin mà vẫn đảm bảo đƣợc sự phóng thích hoạt chất 3- Xây dựng công thức hoàn tất cho dạng bào chế 2 CHƢƠNG... cộng sự đã tiến hành nghiên cứu điều chế cốm pha hỗn dịch CLR bằng phƣơng pháp bao vi hạt – bay hơi dung môi trong đó Eudragit L 100 đóng vai trò là tá dƣợc che vị Quy trình điều chế nhƣ sau: Phân tán Eudragit L 100 trong aceton, khuấy vài phút sau đó thêm một lƣợng cân CLR vào dịch Eudragit, khuấy trong 15 phút với tốc độ 4000 vòng/ phút để tạo thành một hỗn dịch đồng nhất Cho hỗn dịch vào khay 16 để... là dạng bào chế của các dƣợc chất không bền vững trong môi trƣờng nƣớc Có nhiều dƣợc chất độ ổn định rất kém khi pha chế thành dạng dung dịch hoặc hỗn dịch Dạng bột hoặc cốm pha hỗn dịch có thời gian bảo quản dài vì đƣợc tồn trữ, phân phối ở dạng rắn Sau khi pha nƣớc vào, chế phẩm có tuổi thọ rất ngắn, nhƣng vẫn phù hợp với một đợt trị liệu nếu đƣợc bảo quản trong tủ lạnh - So với hỗn dịch dạng lỏng,... sự chia liều điều chỉnh dễ dàng hơn - Phù hợp trong trƣờng hợp dƣợc chất khó tan hoặc tan kém trong nƣớc (hoặc dung môi thân nƣớc) ở nồng độ trị liệu - Mùi vị chế phẩm đƣợc cải thiện - Một số dƣợc chất yêu cầu hiện diện trong ống tiêu hóa dƣới dạng phân tán thật mịn nên bào chế dƣới dạng hỗn dịch sẽ cung cấp một diện tích bề mặt lớn nhƣ mong muốn Cốm pha hỗn dịch - Bột hoặc cốm để pha hỗn dịch thƣờng... hệ phân tán dị thể bao gồm 2 pha, pha liên tục (hay pha ngoại), thƣờng ở thể lỏng hoặc bán rắn, pha phân tán (hay pha nội) là chất rắn không tan trong pha ngoại nhƣng đƣợc phân tán đồng nhất trong pha ngoại Theo DĐVN, hỗn dịch thuốc gồm các dạng thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài, chứa các hoạt chất rắn không hòa tan, ở dạng nhỏ phân tán đều trong chất dẫn Ngoài hỗn dịch dạng lỏng có thể uống ngay,... của hạt, giúp đạt độ đồng đều khối lƣợng Các tá dƣợc thƣờng dùng: talc, aerosil, magnesi stearat 9 2.2.3 Phƣơng pháp điều chế cốm pha hỗn dịch Phƣơng pháp trộn đơn giản Trong các tài liệu chuyên ngành trƣớc kia chỉ đề cập đến dạng thuốc bột pha hỗn dịch, trong đó thuốc bột đƣợc điều chế bằng phƣơng pháp trộn đơn giản, không qua giai đoạn tạo hạt Cụ thể là : nguyên liệu ban đầu đƣợc nghiền, trộn, đóng ... Klacid Cốm pha hỗn dịch 125 mg/ ml Abbott Biaxin Granules Cốm pha hỗn dịch 250 mg/ ml Abbott Typcin 125 Cốm pha hỗn dịch 125 mg Glomed Clarithromycin Viên nén bao phim 250 mg Stada - Việt Nam 500 mg. .. dƣợc lý chế tác động 2.1.3 Các dạng chế phẩm chứa clarithromycin 2.2 CỐM PHA HỖN DỊCH 2.2.1 Khái niệm hỗn dịch cốm pha hỗn dịch 2.2.2 Thành phần cốm pha hỗn dịch. .. soát 2.2 CỐM PHA HỖN DỊCH 2.2.1 Khái niệm hỗn dịch cốm pha hỗn dịch Hỗn dịch hệ phân tán dị thể bao gồm pha, pha liên tục (hay pha ngoại), thƣờng thể lỏng bán rắn, pha phân tán (hay pha nội)