CÁC hợp CHẤT alkaloid

PHẦN LÀM TRONG CÔNG VIỆC Lê Thanh Khiết: lời mở đầu, kết luận, trình bày, tổng hợp Hoàng Hải Lâm: Ứng dụng Đỗ Vũ Xuân Thanh: Tổng quan, tính chất lý hóa, alkaloid,... Với liều lượng hợp

VIỆN CÔNG NGHỆ SINH HỌC VÀ THỰC PHẨM

TIỂU LUẬN HÓA SINH 2

Đề tài: CÁC HỢP CHẤT ALKALOID, NGUỒN, CƠ CHẾ

PHẦN LÀM TRONG CÔNG VIỆC

Lê Thanh Khiết: lời mở đầu, kết luận, trình bày, tổng hợp

Hoàng Hải Lâm: Ứng dụng

Đỗ Vũ Xuân Thanh: Tổng quan, tính chất lý hóa, alkaloid,

3

MỤC LỤC

LỜI MỞ ĐẦU 5

NỘI DUNG 6

I TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT ALKALOID: 6

1 Lịch sử phát hiện: 6

2 Khái niệm: 6

3 Thuộc tính hóa lý: 7

4 Công thức cấu tạo của một vài hợp chất alkaloid: 8

5 Danh pháp: 9

6 Phân loại: 9

II TÍNH CHẤT LÝ HOÁ CỦA NHÓM ALKALOID : 10

1 Lý tính : 10

2 Hóa tính: 12

3 Tác động sinh học: 12

III ALKALOID: 13

1 Phân lập alkaloit 13

2 Sự tạo thành ankaloit trong cây: 13

2 Phân bố trong thiên nhiên: 14

4

IV ỨNG DỤNG: 15 KẾT LUẬN 25 TÀI LIỆU THAM KHẢO 26

5

LỜI MỞ ĐẦU

Alakloid thường được biết đến như một hợp chất gây độc thương thấy trong thực vật Đặc biệt, alkaloid có hoạt tính sinh lý cao đối với cơ thể người và động vật, nhất là đối với hệ thần kinh Với liều lượng hợp lí alkaloid có thể

sử dụng để làm thuốc giảm ho, giảm đau,… Do đó, việc nghiên cứu về phân tích và tách chiết alkaloid đang là một vấn đề khá mới mẻ và quan trọng cho đời sống ngày nay

Chúng ta hãy cùng tìm hiểu nguồn gốc, cơ chế, tác động sinh lý và ứng dụng của các hợp chất alkanoid trong đời sống hiện nay

Năm 1980, từ vỏ cây kanhkina, đã chiết và kết tinh được hợp chất đặt tên là

“cinchonino”sau đó hai nhà hóa học Pháp đã xác định cinchonino là hỗn hợp của hai

alkaloid là Quinin và Cinchonin

Năm 1918, phát hiện ra alkaloid của hạt mã tiền là strycnin và bruxin

Năm 1918, phất hiện được cafein trong chè, cà phê rồi sau đó là nicotin trong thuốc lá, atropine trong cà độc dược, theobromin trong cacao, codein trong thuốc phiện, cocain trong lá coca

Giữa năm 1973, người ta xác định được 4959 Alkaloid khác nhau trong đó 3293 chất đã xác định được công thức hóa học hiện nay đã phát hiện được rất nhiều alkaloid và được ứng dụng trong y học ngày càng tăng

2 Khái niệm:

Polonopski định nghĩa: “Alkaloid là những hợp chất hữu cơ có chứa nitơ, đa số có nhân

dị vòng, có phản ứng kiềm, thường gặp trong thực vật và đôi khi có trong động vật, thường có dược tính mạnh và cho những phản ứng hóa học với một số thuốc thử chung của alkaloid.”

7

Tuy nhiên cũng có một số chất đƣợc xếp vào nhóm alkaloid nhƣng nitơ không có dị vòng

mà ở mạch nhánh nhƣ: ephedrine trong Ma hoàngEphedra sinica Staf., capsaisin trong

Ớt Capsicum annuum L., hordenin trong mầm mạch nha Hordenum sativum Jess.,

colchicine trong hạt cây tỏi độc Colchicum autumnale L Một số alkaloid không có phản ứng với kiềm nhƣ colchicine lấy từ hạt tỏi độc, ricinin lấy từ hạt thầu dầu Ricinus

communis L., theobromin trong hạt cây cacao Theobroma cacao L và có alkaloid phản

ứng với acid yếu nhƣ arecaidin và guvacin trong hạt cauAreca catechu L

 Hoạt hóa quang học

 Tính kiềm phụ thuộc vào khả năng sẵn có của các cặp điện tử đơn độc trên nguyên

tử nitơ & và kiểu khác (dị) vòng cùng các phần thay thế

Khả năng tạo ra muối với các axít vô cơ (ví dụ: với HCl, H2SO4, HNO3) hay các axít hữu

cơ (nhƣ các muối tartrat, sulfamat, maleat)

8

4 Công thức cấu tạo của một vài hợp chất alkaloid:

9

5 Danh pháp:

 Theo tên riêng

 Theo tên chi hoặc tên loài cây + in

Ví dụ: papaverin từ papaver somniferum; palmatin từ Jatrorrhiza palmate; cocain từ

erythroxylum coca

 Tác dụng của alkaloid đó

Ví dụ: morphine từ Morpheus( gây ngủ…)

 Tên người +in

Ví dụ: pelletierin do tên Pelletier; Nicotin do tên J.Nicot

 Tiếp đầu ngữ nordiễn tả dãn xuất của một nhóm metyl

Ví dụ: Ephedrin( C10H15ON), Norephedrin(C9H13ON)

6 Phân loại:

Các nhóm alkaloid hiện nay bao gồm:

 Nhóm pyridin: piperin, coniin, trigonellin, arecaidin, guvacin, pilocarpin, cytisin, nicotin, spartein, pelletierin

 Nhóm pyrrolidin: hygrin, cuscohygrin, nicotin

 Nhóm tropan: atropin, cocain, ecgonin, scopolamin

 Nhóm quinolin: quinin, quinidin, dihydroquinin, dihydroquinidin, strychnin, bruci

n, veratrin, cevadin

 Nhóm isoquinolin: Các alkaloid gốc thuốc phiện như morphin,

codein, thebain, papaverin, narcotin, sanguinarin, narcein, hydrastin, berberin

10

 Nhóm phenethylamin: mescalin, ephedrin, dopamin, amphetamin

 Nhóm indol:

 Các tryptamin: DMT, N-metyltryptamin, psilocybin, serotonin

 Các ergolin: Các ancaloit từ cựa ngũ cốc/cỏ nhƣ ergin, ergotamin, axít lysergic v.v

 Các beta-cacbolin: harmin, harmalin, yohimbin, reserpin, emetin

 Các alkaloid từ chi Ba gạc (Rauwolfia): reserpin

 Nhóm purin:

 Các xanthin: caffein, theobromin, theophyllin

 Nhóm terpenoit:

 Các alkaloid aconit: aconitin

 Các steroit: solanin, samandari (các hợp chất amoni bậc

bốn): muscarin, cholin, neurin

 Các alkaloid từ dừa cạn (chi Vinca) và các họ hàng của nó: vinblastin, vincristin

Chúng là các chất chống ung thƣ và liên kết các nhị trùng(dime) tubulin tự do, vì thế phá vỡ cân bằng giữa trùng hợp (polyme hóa) và phản trùng hợp vi quản, tạo ra sự kìm hãm các tế bào trong pha giữa của quá trình phân bào

II TÍNH CHẤT LÝ HOÁ CỦA NHÓM ALKALOID :

11

 Những alcaloid thành phần cấu tạo không có oxy thường ở thể lỏng Nhưng cũng

có một số trường hợp ngoại lệ

Ví dụ: Coniin, nicotin, spartein

 Các alkaloid ở thể rắn thường kết tinh được và có điểm chảy rõ ràng, nhưng cũng

có một số alkaloid không có điểm chảy vì bị phân hủy ở nhiệt độ trước khi chảy

 Những alkaloid ở thể lỏng bay hơi được và thường vững bền, không bị phân hủy ở nhiệt độ sôi nên cất kéo được bằng hơi nước để lấy ra khỏi dược liệu

Mùi vị Đa số không mùi, có vị đắng và một số ít có vị cay như capsaixin, piperin…

Màu

sắc

Hầu hết các alcaloid đều không màu, trừ một số alcaloid có màu vàng như

berberin, palmatin, chelidonin

Độ tan

Alkaloid base không tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ như

methanol, ethanol, ether, chloroform, benzen…

Muối alkaloid dễ tan trong nước, hầu như không tan trong các dung môi hữu cơ ít phân cực

 Dựa vào độ tan khác nhau của alcaloid base và muối alcaloid người ta sử dụng dung môi thích hợp để chiết xuất và tinh chế alcaloid

12

2 Hóa tính:

 Một số alkaloid có tác dụng như base mạnh có khả năng làm xanh giấy quỳ đỏ như nicotin

 Đa số các alkaloid đều có tính base yếu

 Một số tính base rất yếu như cafein, piperin…

 Vài trường hợp ngoại lệ như colchicin, ricinin, theobromin không có phản ứng kiềm

 Cá biệt cũng có chất có phản ứng acid yếu như arecaidin, guvacin

Do có tính base yếu nên có thể giải phóng alkaloid ra khỏi muối của nó bằng dung dịch kiềm trung bình và mạnh như NH4OH, NaOH…

Các alkaloid cho phản ứng với một số thuốc thử chung của alkaloid

3 Tác động sinh học:

Công dụng của alkaloid rất đa dạng và phong phú, tùy theo từng loại alkaloid

 Tác dụng lên hệ thần kinh

Kích thích thần kinh trung ương: strychnine, caffeine

Ức chế thần kinh trung ương: morphin Codeine

Kích thích thần kinh giao cảm: ephedrine

Liệt giao cảm: yohimbin

Kích thích phó giao cảm: pilocarpin

Liệt phó giao cảm: atropine

Gây tê: cocaine

13

 Tác dụng hạ huyết áp: reserpine, serpentin

 Tác dụng chống ung thư: taxol, vinblastine, vincristine

 Tác dụng diệt ký sinh trùng, diệt khuẩn: quinine, berberine, arecoline, emetine

III ALKALOID:

1 Phân lập alkaloit

Trong cây các alkaloid luôn tồn tại ở dạng các muối với các axít hữu cơ và mỗi họ cây thường có một dãy ancaloit cùng nhóm, trong đó có nhóm chính và nhóm phụ.Hàm lượng của chúng phụ thuộc vào giống cây, mùa vụ và địa lý

Để phân lập alkaloid phải qua quy trình sau:

a) Nghiền nhỏ nguyên liệu thành bột rồi ngâm với dung dịch HCl 1%(hoặc bằng dung dịch xôđa) để chuyển hóa hoàn toàn alkaloid thành muối clohiđrat dễ tan

b) Lọc lấy dung dịch muối, kiềm hóa để lấy alkaloid hoàn toàn khỏi muối

c) Cất cuốn hơi nước hoặc chiết bằng dung môi hữu cơ như clorofom, benzen v.v

d) Chạy sắc ký hoặc sắc ký bản mỏng điều chế phân lập riêng từng alkaloid

e) Xác định cấu trúc các alkaloid thử hoạt tính sinh học, đem sản phẩm thử nghiệm, ứng dung

2 Sự tạo thành ankaloit trong cây:

Nhờ phương pháp đánh dấu đồng vị phóng xạ người ta đã chứng minh được alkaloid tạo

ra từ các acid amin.Người ta đã dùng acid amin có C14 và N15 đưa vào môi trường nuôi cấy hoặc tiêm vào thân cây.Alcaloid sau chiết xuất và phân lập có tính phóng xạ.Làm

14

phản ứng phân hủy để tìm nguyên tử phóng xạ thì thấy được hầu hết nguyên tử nitơ và các nguyên tử carbon của acid amin đều nằm trong cấu trúc nhân cơ bản của alkaloid Nơi tạo ra alkaloid không phải luôn luôn là nơi tích tụ alkaloid.Nhiều alkaloid được tạo ra

ở rễ lại vận chuyển lên phần trên mặt đất của cây, sau khi thực hiện những biến đổi thứ cấp chúng được tích lũy ở lá, quả hoặc hạt

Vd: L-hyoscryamin trong cây Beladon được tạo ra ở rễ, sau đó chuyển lên phần trên mặt đất Khi cây 1 tuổi thân cây chứa nhiều alkaloid hơn lá, khi cây 2 tuổi thân cây hóa gỗ nhiều hơn, hàm lượng alkaloid giảm xuống, hàm lượng alkaloid ở phần ngọn đạt được mức tối đa vào lúc cây ra hoa và giảm đi khi quả chín

3 Phân bố trong thiên nhiên:

 Alkaloid có phổ biến trong thực vật, tập trung ở một số họ:

Apocynaceae (họ Trúc đào) có gần 800 alkaloid

Papaveraceae (họ Thuốc phiện) gần 400 alkaloid

Fabaceae (họ Đậu) 350 alkaloid

Solanaceae (họ Cà) gần 200 alkaloid

 Ở nấm có alkaloid trong nấm cựa khỏa mạch (Claviceps purpurea), nấm Amanita phalloides

 Ở động vật, cũng đã tìm thấy alkaloid ngày càng tăng, alkaloid samandarin,

samandaridin, samanin có trong tuyến da của loài kỳ nhông Bufotenin, bufotenidin, dehydrobufotenin lấy từ nhựa cóc

 Trong cây, alkaloid thường tập trung ở một số bộ phận nhất định

 Hàm lượng alkaloid trong cây thường rất thấp, Một số dược liệu chứa 1-3%

alkaloid đã được coi là hàm lượng khá cao

 Hàm lượng alkaloid trong cây phụ thuộc vào nhiều yếu tố như khí hậu, ánh sáng, chất đất, phân bón, giống cây, bộ phận thu hái và thời kỳ thu hái Vì vậy đối với mỗi dược liệu cần nghiên cứu cách trồng trọt, thu hái và bảo quản để có hàm lượng hoạt chất cao

 Trong cây, alkaloid ít khi ở trạng thái tự do (alkaloid base), mà thường ở dạng muối của các acid hữu cơ như citrat, tactrat, oxalat, acetat…

 Có một số ít trường hợp alkaloid kết hợp với đường tạo ra dạng glycoalkaloid như solasonin và solamacgin trong cây Cà lá xẻ (Solanum laciniatum)

IV ỨNG DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG SINH LÝ

4000 năm trước, alkaloid được sử dụng để tẩm độc vào mũi tên dùng trong săn bắn Trong mũi tên ấy đã bao gồm các thành phần để làm thuốc: ouabain và k-

strophanthin chữa suy tim cấp tính, physostigmine để điều trị bệnh tăng nhãn áp và nhược

cơ, d-tubocurarine giãn cơ trong gây mê, reserpine thuốc hạ huyết áp và tâm thần,

ajmaline trong trường hợp rối loạn nhịp tim

Nhưng chỉ đến khi đến thế kỷ 19 thì alkaloid mới được chú ý đến để sử dụng trong

y học Lúc này, các chất có hoạt tính trị liệu mới được phân lập chất đầu tiên được phân lập là opium có tính chất giảm đau và gây nghiện như ma túy, mở đầu cho kỷ nguyên

ra ichthyotoxic và các alkaloid để đe dọa các loài khác như latruculins và petrosins (thuộc bisquinolizidine alkaloid) để tạo ra hệ thống phòng thủ hóa học chống lại các sinh vật khác

Trong một số báo cáo, alkaloid là một thành phần trong chất kháng thực vật nhưng chúng lại đóng góp vào sự tồn tại của cỏ dại datura stramonium, và chúng còn tham gia

ức chế sự nảy mầm của các cây họ đậu

Chức năng sinh lý cơ bản của alkaloid là tham gia vào hệ thống tự vệ của cây Tùy thuộc từng loài và cấu trúc di truyền, sẽ có các loại alkaloid và cách tác động của chúng khác nhau Nhiệm vụ chính là để ngăn chặn bị các loài khác ăn, vi sinh vật gây bệnh, tổn thương bên ngoài hoặc căng thẳng

a Lá ngón

Chẳng hạn, trong thành phần của lá ngón có các alkaloid:

3 giọt sau 9 phút chuột chết vì co giật (khoa sinh đại học Đà lạt)

Cơ chế gây độc các alkaloid trong lá ngón:

a Các alkalloid của lá ngón là chất đồng vận của glycine Re: tác động lên GlyR và gây

tác dụng như glycine: ức chế kênh Clo và không có hoạt động điện và tế bào nghỉ hoàn toàn

- Trong khi Strychnin là chất đối vận (antagonist) của glycine Re à cạnh tranh vị trí gắn của Glycine và mất tác dụng ức chế của glycine và hoạt hóa kênh Clo và hoạt động điện à

tế bào rơi vào trạng thái kích thích

- Alkaloid của lá ngón và strychnin hoạt động theo cơ chế hoàn toàn ngược nhau:

Strychnin làm mất tác dụng của gelsemium

- Vị trí của GlyR: chất xám sừng trước tủy sống, hành não, hệ lưới và vỏ não*

- Hậu quả:

+ Ức chế vận động tủy: liệt cơ tứ chi

+ Ức chế TT hô hấp ở hành não: ngừng thở

+ Tổn thương cao hơn ở vỏ não gây hôn mê sâu

hấp thu dopamin, noradrenallin và serotonin tại xynap”

- Hậu quả: tăng phản xạ gân xương & co giật

- Ưu điểm: có thể giải thích được triệu chứng co giật ở ngộ độc lá ngón với hàm lượng lớn

18

c 2 TC chưa giải thích thực sự thỏa đáng:

- Vã mồ hôi lạnh: tuy nhiên không tìm thấy nghiên cứu nào nói lên sự liên quan giữa alkaloid lá ngón và HC muscarinic

- Co giật: Không tìm thấy tác dụng của alkaloid lá ngón trên hệ nicotinic Do vậy không giải thích được nguyên nhân co giật theo cơ chế cường nicotinic

Vậy Alkaloid của lá ngón là chất chủ vận (agonist) của GlyR có mặt ở tủ sống, hành não,

hệ lưới và vỏ não à liệt cơ tứ chi, ức chế hô hấp, sụp mi, giãn đồng tử, hôn mê

- Alkaloid của lá ngón liều cao gây ức chế tái hấp thu dopamin, noradrenallin, serotonin

gây nên vã mồ hôi, mạch nhanh, tăng phản xạ gân xương, co giật Alkaloid trong lá ngón được hấp thu rất nhanh qua đường tiêu hóa: vài phút đến 30 phút

Cơ chế trên được giải thích trên cơ sở dược lực học: thụ thể, chất đồng vận hay chủ vận, chất đổi vận

Cơ chế tác dụng của atropine và nhóm thuốc này do tác dụng kháng thụ thể muscarinic, gây ức chế gắn acetylcholine vào các receptor cholinergic muscarinic ở các tế bào cơ trơn, cơ tim, tế bào tuyến, hạch tự động và thần kinh trung ương Độ nhạy cảm của các thụ thể muscarinic phụ thuộc vào các cơ quan khác nhau trong cơ thể Triệu chứng ngộ độc phụ thuộc nhiều vào liều lượng thuốc, liều thấp có biểu hiện nhẹ như hơi khô miệng, giảm tiết mồ hôi và nhịp chậm, liều cao hơn gây nhịp nhanh, giãn đồng tử, da khô nóng

đỏ, ảo giác, mê sảng và hôn mê

19

Ngoài ra, triệu chứng còn phụ thuộc vào loại dược chất khác nhau, scopolamine thường

dễ qua hàng rào máu não sớm gây nên các triệu chứng thần kinh trung ương như trạng thái phởn phơ, mất định hướng, ảo giác, quên, mê sảng ngay cả với liều thấp Atropine ít gây tác động lên thần kinh trung ương hơn, ngay cả với liều điều trị Ngược lại, với liều atropine và scopolamine rất thấp có thể gây nên nhịp chậm liên quan tới việc ức chế thụ thể cholinergic ở hậu hạch, liều cao gây nhịp nhanh xoang dai dẳng

vindolinin, ajmalicin… Trong đó, ajmalicin có hiệu quả tốt trong điều trị rối loạn thần kinh tim Còn vinblastin và vincristin có tác dụng làm ngừng sự phân chia tế bào ở pha giữa do có khả năng liên kết đặc hiệu với tubulin, protein ống vi thể ở thoi phân bào Vì thế, chúng được sử dụng làm nguyên liệu bào chế thuốc điều trị ung thư

Trong điều trị ung thư, thường sử dụng dạng muối sufat để chế tạo dạng chế phẩm tiêm truyền tĩnh mạch Vincristin sulfat được sử dụng khá rộng rãi để điều trị ung thư máu, đặc biệt là bệnh bạch cầu lympho cấp Trong khi đó, vinblastin sulfat lại có tác dụng tốt trong điều trị ung thư biểu mô tinh hoàn, hodgkin, ung thư nhau, ung thư biểu mô da đầu

và ung thư biểu mô thận, u nguyên bào thần kinh, ung thư vú, ung thư cổ tử cung,… Một