NGHIÊN cứu cấu TRÚC của một số sản PHẨM CHUYỂN hóa từ 2 (ACETAMIDO) 3 (4 CHLOROPHENYL)ACRYLOHYDRAZIDE

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 1 Em xin cam đoan rằng luận văn Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2-acetamido-3-4-chlorophenylacrylohydrazide do chính chúng em thực

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

GVHD: TS Nguyễn Tiến Công

SVTH : Trương Thị Quỳnh Như

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2015

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ

TÊN ĐỀ TÀI:

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA TỪ 2-(ACETAMIDO)-3-(4- CHLOROPHENYL)ACRYLOHYDRAZIDE

GVHD: TS Nguyễn Tiến Công SVTH : Trương Thị Quỳnh Như

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2015

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 1

Em xin cam đoan rằng luận văn Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide do chính chúng em thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Nguyễn Tiến Công Toàn bộ nội dung trong luận văn tốt nghiệp của chúng em không sao chép tại bất cứ đề tài, tiểu luận, luận văn hay tài liệu nào trước đó Toàn bộ các thông tin được tham khảo chúng em đã ghi chú

rõ ràng ở mục Tài liệu tham khảo

Nếu có bất kỳ sai phạm nào so với lời cam đoan, chúng em xin chịu bất kỳ hình thức xử lý nào theo quy định của nhà trường

XÁC NHẬN CỦA CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

ThS Lê Văn Đăng

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 2

đến nay, em đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ của quý Thầy Cô, gia đình và bạn bè rất nhiều Với lòng biết ơn sâu sắc em xin được gửi lời cảm ơn đến:

Quý thầy cô trong ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP HCM

Quý thầy cô ở tổ bộ môn Hóa Hữu Cơ

Cùng toàn thể thầy cô ở trường ĐHSP TP HCM

Và đặc biệt, em xin chân thành cảm ơn Thầy Nguyễn Tiến Công, người đã hướng dẫn em hoàn thành khóa luận này Trong quá trình thực hiện đề tài, Thầy là người đã chỉ bảo em tận tình từ việc tìm tài liệu đến những lúc sửa chữa, bổ sung Bên cạnh đó Thầy còn hướng dẫn mở ra những hướng đi mới, khuyến khích để em có thể hoàn thành khóa luận

Xin cảm ơn các bạn sinh viên Hóa 4A – 4B – 4C – 4D (2011-2015) đã quan tâm, khích lệ tinh thần để em có thể hoàn thành tốt được khóa luận

Tuy nhiên, do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên không tránh khỏi những sai sót Vì vậy em mong nhận được sự đóng góp ý kiến của quý thầy cô để đề tài của em được hoàn thiện hơn

Em xin chân thành cảm ơn!

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 3

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN 1 

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH 6 

MỞ ĐẦU 7 

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 9 

1.1.  OXAZOLONE VÀ CÁC DẪN XUẤT 9 

1.1.1 Đặc điểm cấu tạo 9 

1.1.2.  Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất 9 

1.2.  Tổng hợp hydrazide 11 

1.2.1 Đặc điểm cấu tạo 11 

1.2.2 Tổng hợp hydrazide 12 

1.3.  Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide 14 

1.4.  Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone) 19 

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 26

2.1.  Sơ đồ thực nghiệm 26 

2.2.  Tổng hợp các chất 26 

2.2.1 Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) 26 

2.2.2.  Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B) 28 

2.2.3.  Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (C) 28 

2.2.4.  Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one (D) 29 

2.3 Nghiên cứu cấu trúc 30 

2.3.1.  Xác định nhiệt độ nóng chảy 30 

2.3.2.  Phổ hồng ngoại 30 

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 4

3.1 Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) 31 

3.1.1.  Phương trình phản ứng 31 

3.1.2.  Cơ chế phản ứng 31 

3.1.3 Nghiên cứu cấu trúc 32 

3.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 32 

3.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H- NMR) 33 

3.2 Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B) 34 

3.2.1.  Phương trình phản ứng 34 

3.2.2.  Cơ chế phản ứng 35 

3.2.3.  Nghiên cứu cấu trúc 35 

3.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 35 

3.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H- NMR) 36 

3.3.  Tổng hợp hợp chất 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (C) 38 

3.3.1 Phương trình phản ứng 38 

3.3.2 Cơ chế phản ứng 38 

3.3.3 Nghiên cứu cấu trúc 39 

3.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 39 

3.3.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR) 40 

3.3.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 13 C-NMR) 42 

3.3.3.4 Phổ khối lượng MS 43 

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 5

3.3.3.5 Phổ NOESY 45 

3.4.  Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one (D) 47 

3.4.1 Phương trình phản ứng 47 

3.4.2 Cơ chế phản ứng 47 

3.4.3 Nghiên cứu cấu trúc 47 

3.4.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 47 

3.4.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR) 48 

3.4.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 13 C-NMR) 51 

3.4.3.4 Phổ NMR hai chiều (HSQC – HMBC) 53 

3.4.3.5 Phổ khối lượng MS 56 

CHƯƠNG 4 KẾT LUẬN 57 

TÀI LIỆU THAM KHẢO 58 

PHỤ LỤC 64   

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 6

Hình 4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) của hợp chất (B) 37 

Hình 5 Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (C) 40 

Hình 6 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) của hợp chất (C) 40 

Hình 7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR) của hợp chất (C) 43 

Hình 8 Sắc ký đồ của hợp chất (C) 43 

Hình 9 Phổ MS của hợp chất (C) 44 

Hình 10 Phổ NOESY của hợp chất (C) 45 

Hình 11 Cấu trúc không gian của hợp chất (C) 46 

Hình 12 Cấu trúc của hợp chất (C) sau khi đã tối ưu hóa năng lượng 46 

Hình 13 Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (D) 48 

Hình 14 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) của hợp chất (D) 51 

Hình 15 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR) của hợp chất (D) 52 

Hình 16 Một phần phổ tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất (D) 54 

Hình 17 Một phần tương tác xa C-H trong phổ HMBC của hợp chất (D) 55 

Hình 18 Sắc kí đồ của hợp chất (D) 56 

Hình 19 Phổ MS của hợp chất (D) 56 

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1 Kết quả tổng hợp và tính chất vật lí 31 

Bảng 2 Tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) của hợp chất (C) 42 

Bảng 3 Tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR) của hợp chất (C) 42 

Bảng 4 Tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) của hợp chất (D) 50 

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 7

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 7

trường, ăn uống không đảm bảo an toàn vệ sinh thực phẩm … làm cho nguy cơ bị mắc các bệnh ung thư, bệnh hiểm nghèo rất cao Để phục vụ cho nhu cầu cuộc sống, các nhà khoa học đã tổng hợp và khám phá cấu trúc của các hợp chất cũng như tìm hiểu ứng dụng của chúng để ứng dụng vào y dược cùng với nhiều lĩnh vực khác của đời sống (nông nghiệp, phân tích …)

Hydrazide N-thế là một hợp chất quan trọng bởi hoạt tính sinh học của nó cũng

như khả năng ứng dụng của nó trong y học, dược phẩm như kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm chống nấm, kháng sinh, giảm đau, chống ung thư Bên cạnh đó, hydrazide cũng là chất trung gian để tổng hợp ra các dị vòng oxazole, imidazole, …

Việc tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc, hoạt tính của hydrazide N-thế hứa hẹn

mang đến những vấn đề lý thú Để tìm hiểu sâu về các tính chất quan trọng khác của

hydrazide N-thế, tôi chọn đề tài:

“NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA TỪ 2-(ACETAMIDO)-3-(4-CHLOROPHENYL)ACRYLOHYDRAZIDE”

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 8

 Đối tượng nghiên cứu

Quy trình tổng hợp, tinh chế và xác lập công thức cấu tạo của các chất cần nghiên cứu

 Giả thuyết khoa học

Nếu đề tài thành công thì nó sẽ giúp chúng ta hiểu thêm về phương pháp tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide cũng như cấu trúc của nó trong không gian Bên cạnh đó còn có thêm hiểu biết về sự chuyển hóa của chất này thành những dẫn xuất tương ứng

 Phạm vi nghiên cứu

Tiến hành nghiên cứu và phân tích trong phòng thí nghiệm

 Phương pháp nghiên cứu

Tổng hợp lý thuyết từ các bài báo đã công bố trên internet, luận văn, tiểu luận, sách chuyên ngành để hệ thống hóa cơ sở lý thuyết và có cái nhìn tổng quan về

hydrazide N-thế và tìm được phương pháp tổng hợp, phân tích cấu trúc phổ

Tham khảo ý kiến giáo viên hướng dẫn, đúc kết kinh nghiệm bản thân, kết hợp

kĩ thuật thực nghiệm đề xuất phương pháp tổng hợp hiệu quả các hợp chất mong muốn

Tiến hành thực nghiệm tổng hợp hydrazide và dẫn xuất của nó tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh

Ghi các phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng (MS) và phân tích cấu trúc của các hợp chất thu được qua các phổ

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 9

Oxazolone còn có tên gọi khác là azlactone, được nghiên cứu và tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1893 bởi Friedrich Gustav Carl Emil Erlenmeyer [7] Dẫn xuất 2-alkyl-4-arylideneoxazol-5-one có dạng:

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 10

2-o-tolyl-4-(3-N,N-dimethylaminophenylmethylene)-oxazol-5-one (TDPO), là một dẫn xuất mới của oxazole-5-one

Việc tối ưu hóa năng lượng cũng cho thấy cấu hình Z tại liên kết đôi giữa hợp phần aryliden với vòng oxazolone có năng lượng thấp hơn cấu hình E Sau khi nghiên

cứu cấu trúc phân tử bằng phương pháp chiếu xạ tinh thể tia X, các tác giả đã khẳng

định rằng TDPO tồn tại ở cấu hình Z

Sử dụng phương pháp Erlenmeyer, tác giả [37] đã tổng hợp

(Z)-2-aryl-4-arylidene-5(4H)-oxazolone (4-6)

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 11

Mặc dù trong các chất (4-6) vẫn tồn tại 2 dạng cấu hình là Z và E nhưng phản

ứng Erlenmeyer lại có tính chọn lọc về mặt lập thể, ưu tiên những đồng phân Z có độ

bền cao về nhiệt độ cũng như là dễ tách ra trong quá trình kết tinh lại

Theo tài liệu [32] nhóm tác giả đã tổng hợp azlactone theo phương pháp Erlenmeyer:

Trong nghiên cứu này, các tác giả đã xác định cấu hình E/Z của các chất (11) và

(12) dựa trên phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X và thấy rằng các hợp chất này tồn tại

chủ yếu ở dạng Z Các tác giả cũng sử dụng phương pháp DFT (density functional

theory – lý thuyết hàm mật độ) để xác định độ bền của các hợp chất (11) và (12) Kết

quả cho thấy ở cấu hình Z có ít tương tác không gian hơn so với cấu hình E, vì thế

năng lượng thấp hơn nên bền hơn

1.2 Tổng hợp hydrazide

1.2.1 Đặc điểm cấu tạo

Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất của acid carboxylic, trong đó nhóm –OH

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 12

Do có khối lượng phân tử không nhỏ đồng thời giữa các phân tử lại tạo liên kết hydrogen nên hydrazide thường tồn tại ở dạng chất rắn

1.2.2 Tổng hợp hydrazide

Người ta thường tổng hợp hydrazide bằng phản ứng giữa methyl hay ethyl ester của acid carboxylic với hydrazine hydrate Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng tách (AcB2):

Do hydrazide là một tác nhân nucleophile mạnh đồng thời sản phẩm hydrazide thường có độ tan vừa phải trong dung môi nên hiệu suất phản ứng thường khá cao

Ngoài ra, hydrazide còn được tổng hợp bằng phản ứng giữa oxazolone với hydrazine hydrate

Với phương pháp này thì tác giả [20] cũng đã tổng hợp được hydrazide như mong muốn khi tiến hành khuấy oxazol-5-one với hydrazine hydrate trong dung môi ethanol

chậm

chậm

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 13

NO2

NH2NH2 H3C

S C

H2

HN C NHNH2

NO2O

Hydrazide của acid 2-benzoylamino-3-substituted-acrylic cũng được tổng hợp khi cho oxazolone phản ứng với hydrazine hydrate [23]

Trong công trình [1], sử dụng phương pháp như trên tác giả đã tổng hợp được 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide

H3C O

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 14

1.3 Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide

Hydrazide là một hợp chất trung gian quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng, là những chất có ý nghĩa lớn trong y học Bên cạnh đó, nhiều dẫn xuất hydrazone cũng được chú ý đến trong việc phát triển các chất kháng khuẩn mới dựa vào hoạt tính kháng khuẩn của chúng [9, 10, 12, 45]

Tác giả [3] đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của dị vòng pyrimidine từ acethylacetone (hay pentan-2,4-dion) và thioure:

Ar = 3-H2NC6H4(14 a), 4-BrC6H4(14 b), 3-NO2C6H4(14 c) 4-NO2C6H4(14 d ), C6H4X (14 e)

Hr = C5H4N (4-pyridyl-14 f)

NHNH2

O N H

N C Ar(H) H O

Trong công trình [1], tác giả đã tổng hợp được một dãy hydrazide N-thế bằng

cách ngưng tụ hydrazide với các aldehyde thơm khác nhau

C NH C

O NHNH 2

C

C 6 H 4 X Cl

H

O

Các tác giả [29] đã tổng hợp được 1,3-disubstituted pyrolidinone từ hydrazone

và hợp phần naphthoquinone Hợp chất này có khả năng kháng lại các chủng vi khuẩn

E coli, S aureus, M luteum và kháng nấm C tenuis, A niger cao

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 15

Trong công trình [43], các tác giả đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của

dị vòng 1,3,4-oxadiazole và pyrazole Các dẫn xuất thu được đều có hoạt tính kháng lao

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 16

Cho hydrazide tác dụng với acetophenone với sự hỗ trợ của vi sóng [25], sau

đó cho hợp chất

[2-oxo-3-(4-chlorophenyl)-2H-[1,8]-naphthyridin-1-yl]-methylcarbonyl-hydrazone phản ứng với anhydride acetic có sử dụng silicagel làm chất mang cũng trong điều kiện vi sóng đã tạo thành các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline

H N

H3C Ar

C O

CH3

Ac2O SiO2

Tác giả [35] đã tổng hợp được dẫn xuất hydrazide-hydrazone cùng với một số

các hydrazide N-thế khác

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 17

(17) + Ph N C S

(20)

N H

O

N C

H3C

N NC

SK PhHN

KOH DMF

Kết quả nghiên cứu ở công trình trên cho thấy các chất 17-20 có khả năng

kháng lại 3 loại tế bào: ung thư vú (MCF-7), ung thư phổi (NCI-H460) và ung thư

(SF-268) Trong đó, hợp chất (17) có hoạt tính chống 3 dòng tế bào ung thư mạnh

nhất

Khi cho hydrazide tác dụng với các dẫn xuất acetophenone và aldehyde thơm trong điều kiện lò vi sóng, tác giả [49] cũng thu được các hydrazone có khả năng kháng khuẩn Sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp góp phần làm giảm đi thời gian phản ứng

Theo tài liệu [8], một số dẫn xuất của oxadiazole và thiadiazole cũng được tổng hợp từ hydrazide Quá trình tổng hợp như sau:

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 18

Cũng sử dụng hydrazide trong việc chuyển hóa, tác giả [19] đã tổng hợp được các dẫn xuất của acrylohydrazide thioglycoside có khả năng kháng dòng tế bào ung thư vú MCF-7 Sơ đồ tổng hợp như sau :

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 19

1.4 Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone)

Nhiều hydrazide N-thế (hydrazone) đã được tổng hợp và chứng minh có hoạt

tính sinh học phong phú như chống co giật, kháng khuẩn, giảm đau, kháng viêm, chống đông máu, chống lao, chống ung thư…

Theo tài liệu [13], các dẫn xuất hydrazone của (2-oxobenzoxazoline-3-yl)

acetohydrazide (30) đã được tổng hợp và có hoạt tính chống động kinh Dẫn xuất

4-fluoro có hoạt tính cao hơn những dẫn xuất khác

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 20

Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy, acetylhydrazone (31) có hoạt tính chống co giật tốt trong khi oxamoylhydrazone (32) lại có hoạt tính kém hơn

[15]

Hợp chất 4-aminobutyric acid (GABA) là nhân tố kìm hãm sự kích thích thần

kinh trong não của động vật có vú Trong công trình [36], GABA hydrazone (33) được

tổng hợp và đã được chứng minh có hoạt tính chống co giật trên các động vật thử nghiệm bị chứng động kinh

Các arylidenehydrazide (34) được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa

3-phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid hydrazide với các loại aldehyde [17] Trong đó, 3-phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid 3,4-methylenedioxy / 4-methyl / 4-nitrobenzylidene-hydrazide có hoạt tính chống trầm cảm với nồng độ là 100mg/kg

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 21

Một loạt các hợp chất có hoạt tính giảm đau là dẫn xuất của

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 22

Theo tài liệu [26], ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (37) được tổng hợp để

xác định hoạt tính kháng sinh của nó Hợp chất (37a) cho thấy khả năng kháng S.aures

đáng kể trong khi các hợp chất khác không có hoạt tính đối với dòng vi khuẩn này

Hợp chất (37b) được chứng minh là có hoạt tính chống Mycobacterium fortuitum cao

hơn các hợp chất khác ở nồng độ 32 µg/ml

(38) ức chế sự sinh trưởng của một số vi khuẩn và nấm [28]

Turan-Zitouni và cộng sự đã tìm ra được các hợp chất

benzylidene-5-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbohydrazide (39) và

4-methoxybenzylidene-5-SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 23

Nifuroxazide (41) và các dẫn xuất được chứng minh là có hoạt tính kháng

khuẩn chống lại S aureus ATCC 25923 và ở nồng độ 0,16-63,00 μg/mL mới thể hiện

hoạt tính [47]

Shchukina cùng cộng sự đã tổng hợp được INH (Isonicotinohydrazide) rồi

chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazide-hydrazone (42) bằng phản ứng ngưng tụ

INH với các loại aldehyde và ketone Theo như báo cáo thì các hợp chất này có hoạt

tính kháng lao ở chuột đã nhiễm bệnh và cả những chủng khác như khuẩn M

tuberculosis Bên cạnh đó, những hợp chất này ít độc hơn INH [11, 40]

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 24

Küçükgüzel đã tổng hợp các dẫn xuất hydrazide-hydrazone Trong đó, Difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid [(5-nitro-2-furyl)methylene]hydrazide

2′,4′-(43) đã thể hiện hoạt tính chống lại khuẩn S epidermis HE-5 và S aureus HE-9 ở

nồng độ tương ứng là 18.75 μg/mL và 37.5 μg/mL [27]

Dẫn xuất [5-(Pyridine-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-yl]thio]acetic acid

arylidene-hydrazide (44) đã được tổng hợp và thử hoạt tính chống khuẩn lao [33] Tác giả nhận

thấy rằng một vài hợp chất thể hiện hoạt tính chống lại khuẩn M tuberculosis ở nồng

độ 20 μg/mL và khuẩn M avium ở nồng độ 40 μg/mL

Hợp chất N′-Substituted-benzylidene-3,4,5-trimethoxybenzohydrazide (45)

được tổng hợp và được chứng minh có hoạt tính chống ung bướu trên một vài dòng tế bào ung thư [22]

Demirbaş đã tổng hợp được các chất có chứa nhóm 5-oxo-[1,2,4]triazole Hợp

chất (46) và (47) có hoạt tính kháng ung thư trong ung thư vú [14]

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 25

Trong công trình [24], 4-Fluorobenzoic

[(5-nitrothiophene-2-yl)methylene]hydrazide (48) được tổng hợp và có hoạt tính kháng lao Hợp chất (48)

thể hiện hoạt tính tốt nhất ở nồng độ không đổi là 6,25μg/mL

Qua các nghiên cứu được dẫn ra ở trên, có thể thấy các hợp chất hydrazide

N-thế có hoạt tính sinh học khá phong phú Gần đây, trong công trình [1], các tác giả đã

tổng hợp được một số hợp chất hydrazide N-thế mới của acid

2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylic Tuy nhiên cấu trúc không gian của các hợp chất này vẫn chưa được làm sáng tỏ Với mong muốn đóng góp thêm vào việc nghiên cứu các hợp chất

hydrazide, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm

chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide”

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 26

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 2.1 Sơ đồ thực nghiệm

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 27

4,1g (0,05 mol) anhydrous sodium acetate

Sản phẩm thu được là chất bột màu trắng, có khối lượng sau khi để khô là 5,87g

được dùng trực tiếp để tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A)

mà không cần tinh chế thêm

Giai đoạn 2: Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A)

Cho vào bình cầu 100ml hỗn hợp gồm 5,85 g (0,05 mol) acetylglycine, 7,03 g (0,05 mol) 4-chlorobenzaldehyde, 4,1 g (0,05 mol) anhydrous sodium acetate, 20,5 g (0,2 mol) anhydride acetic Đun hồi lưu hỗn hợp cho tan, sau đó đun cách thủy trong 3 giờ Để nguội và đặt trong tủ lạnh qua đêm Chất rắn thu được rửa với nước, lọc, làm khô và kết tinh lại trong ethanol

Để khô và cân, thu được 6,76 g sản phẩm dưới dạng chất bột màu vàng, nhiệt

Hiệu suất phản ứng đạt: 61,04%

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 28

2.2.2 Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B)

 Phương trình phản ứng:

 Hóa chất:

2,22 g (0,01 mol) 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A)

10 ml (0,1 mol) hydrazine hydrate

50 ml ethanol

 Cách tiến hành:

Cho vào bình cầu 250 ml: 2,22 g (0,01 mol), 4-(4-chlorobenzylidene)-2-

methyloxazol-5-one (A) và 50 ml ethanol Vừa khuấy, vừa nhỏ từ từ 10ml (0,1 mol)

hydrazine hydrate 50% Màu vàng đậm của oxazolone ngay lập tức thay đổi thành màu vàng nhạt Sau khi cho hết hydrazine hydrate, khuấy thêm 30 phút Lọc chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol

Để khô và cân, thu được 1,45 g sản phẩm dưới dạng chất rắn màu trắng Nhiệt

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 29

 Cách tiến hành:

Cho vào bình cầu 100 ml: 0,76 g (3,0 mmol) 3-(4-chlorophenyl)-2-

(acetamido)acrylohydrazide (B) Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun

nhẹ đến khi tan hết Sau đó cho 0,45 g (3,0 mmol) 2-hydroxy-5-bromobenzaldehyde Đun hồi lưu cách thủy trong vòng 1 giờ Sau khi để nguội, lọc lấy chất rắn Kết tinh lại bằng dioxan : nước = 7:1

Để khô và cân, thu được 0,65 g sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng nhạt

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 30

 Cách tiến hành:

Cho 0,76 g (3,0 mmol) 3-(4-chlorophenyl)-2- (acetamido)acrylohydrazide (B)

vào bình cầu 100 ml Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết Sau đó cho 0,46 g (3,0 mmol) 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde Đun hồi lưu cách thủy trong vòng 1 giờ Sau 1 giờ, để nguội, lọc lấy chất rắn Kết tinh lại bằng ethanol : nước = 2 : 1

Để khô và cân, thu được 0,75 g sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng Nhiệt

Hiệu suất đạt được là : 64,52%

2.3 Nghiên cứu cấu trúc

2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất tổng hợp được đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá đại cương, Khoa Hoá, Trường Đại học Sư phạm TP HCM

2.3.2 Phổ hồng ngoại

Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất trên được ghi trên máy Shimadzu 8400S theo phương pháp ép viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá, Trường Đại học Sư phạm TP.HCM

2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR, 13 C-NMR, HSQC-HMBC,

NOESY)

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các chất được đo trong dung môi DMSO (chất chuẩn nội TMS), máy đo Bruker NMR Avance 500 MHz tại Viện hoá học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

2.3.4 Phổ khối lượng MS

Phổ MS của các chất được đo trên máy microTOF-QII Bruker tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên Thành phố Hồ Chí Minh

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 31

tinh

Hình dạng, màu sắc

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 32

3.1.3 Nghiên cứu cấu trúc

3.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR)

Trên phổ hồng ngoại (IR) của (A) (xem hình 1) xuất hiện peak hấp thụ có tần số

C=N

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 33

Hình 1 Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (A)

So sánh về nhiệt độ nóng chảy và phổ IR của sản phẩm (A) với

4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one [1] thấy có sự đồng nhất

3.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H- NMR)

được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối là 3:1:2:2 phù hợp với công thức

dự kiến của hợp chất (A)

Tại vùng có độ chuyển dịch lớn hơn 7,0 ppm xuất hiện các tín hiệu của proton ở

các tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2

SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 34

Hình 2 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR) của hợp chất (A)

2

3 4

5 6