Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP UNG THƯ PHẾ QUẢN- PHỔI XÂM LẤN GÂY CHÍT HẸP KHÍ QUẢN, ĐÁP ỨNG HOÀN TOÀN SAU 10 NGÀY ĐIỀU TRỊ BẰNG ERLOTINIB Nguyễn Thiện Nhân*, Trần Đình Thanh*, Nguyễn Sơn Lam*, Nguyễn Trần Phùng* TÓM TẮT Mục tiêu: Xem lại hiệu Erlotinib bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ Phương pháp nghiên cứu: Báo cáo trường hợp lâm sàng Kết quả: Qua ghi nhận trường hợp ung thư phế quản - phổi, với giải phẫu bệnh carcinôm tế bào gai biệt hóa, kết xét nghiệm hóa mô miễn dịch EGFR: Âm tính, sau phẫu thuật cắt toàn phổi (P), ñáp ứng với chu kỳ Paclitaxel + carboplatine, với triệu chứng lâm sàng: Khó thở tư nắm ñầu thấp, có tiếng rít quản, thở khò khè, diễn tiến lâm sàng nhanh chóng theo chiều hướng ngày nặng nề Nội soi phế quản kiểm tra, ghi nhận có u to phát triển từ mỏm cắt phế quản phải, xâm lấn vào ñoạn cuối khí quản gây chít hẹp 80% lòng khí quản Bệnh nhân ñược ñiều trị Erlotinib với liều 150mg/ngày, sau ngày ñiều trị, triệu chứng lâm sàng cải thiện hoàn toàn, sau 10 ngày ñiều trị khối u biến hoàn toàn nội soi phế quản kiểm tra Kết luận: Erlotinib có hiệu bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, có lẽ cho thấy hiệu tốt bệnh nhân nam giới, hút thuốc với mô học bướu ung thư tế bào gai Tuy nhiên hiệu cần phải xác ñịnh thêm nghiên cứu lớn Từ khóa: Ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư biểu mô gai, hóa mô miễn dịch, lai ghép gien chỗ, giải trình tự gien ABSTRACT CASE REPORT: NON-SMALL CELL LUNG CANCER WITH A TUMOUR INVADING ENDO-TRACHEA AND MAKING SERIOUS STENOSIS, COMPLETE RESPONSE TO ERLOTINIB AFTER 10 DAY TREATMENT Nguyen Thien Nhan, Tran Dinh Thanh, Nguyen Son Lam, Nguyen Tran Phung * Y Hoc TP Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No – 2010: 379 - 385 Purpose: To review the efficacy of Erlotinib for treating non- small cell lung cancer Methods: A case report Results: This is a non-small cell lung cancer, histology is poor differential squamous cell carcinoma, EGFR immunohistochemistry (IHC): Negative, after right pulmonectomy, the patient had poor response to one course of standard chemotherapy: Paclitaxel - Carboplatine, with clinical symptoms: dorsal decubitus dyspnea, laryngeal wheezing, quickly worsening There was a big lumpy tumour invading trachea and making serious stenosis on fiberbronchoscopy Patient received Erlotinib, 150 mg, once a day, after two days only, clinical symptoms were completely improved Furthermore, the tumour completely disappeared after 10 days Conclusion: Erlotinib is effective for non-small cell lung cancer, and maybe showed good efficacy for smokers, male and squamous cell carcinoma But this effect of Erlotinib needs to be confirmed by further large study Key words: Non–small cell lung cancer, squamous cell carcinoma, immunohistochemistry FISH: Fluorescence In Situ Hybridization, gene sequence 2010 xuất ñộ chuẩn theo tuổi nam là: 29,3 – 35,1; ĐẶT VẤN ĐỀ nữ là: 6,5 – 13,9(5) Báo cáo ghi nhận ung thư quần thể Theo số liệu thống kê, ung thư phổi ung thư có thành phố Hồ Chí Minh Bệnh viện Ung bướu thành tần suất tử suất cao nhì giới, với tỉ lệ sống phố Hồ Chí Minh từ năm 2003 ñến năm 2006 cho thấy năm ung thư phổi giai ñoạn cuối - 2% nam ung thư phổi ñứng hàng ñầu (ASR: 20,4) nữ Số liệu Globocan 2008 ghi nhận Việt Nam, ñứng hàng thứ ba (ASR: 8,5), sau ung thư vú cổ tử xuất ñộ chuẩn theo tuổi (ASR) tần suất mắc bệnh tử cung(6) suất nam là: 37,6 31,6; nữ là: 16,4 13,9 Hiện biện pháp ñiều trị cho bệnh nhân ung 100.000 dân, thống kê cho thấy ung thư phổi xếp thư phổi ñiều trị ña mô thức, tối ưu hóa hay cá thể hóa hàng thứ hai sau ung thư gan cho nam nữ bệnh nhân ñã ñược áp dụng triệt ñể tỉ lệ tử Theo số liệu thống kê giáo sư Nguyễn Bá Đức vong bệnh nhân ung thư phổi có cải thiện tỉ lệ cho thấy tần suất mắc bệnh ung thư phổi tiếp tục gia cao tăng vòng 10 năm, ghi nhận theo năm 2000 * Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch Địa liên lạc: BS Nguyễn Thiện Nhân Email: bsnhanc4@yahoo.com Chuyên ñề Ung Bướu 379 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Sau phát hai nhà khoa học Stanley Cohen Rita Levi-Montalcini (giải Nobel Y học 1986) yếu tố tăng trưởng bề mặt tế bào, hàng loạt nghiên cứu sau ñó ñược tiến hành Từ ñó cho ñời nhiều loại thuốc ñiều trị nhắm trúng ñích cho ung thư khác nhau, ñó có ung thư phổi tế bào nhỏ Erlotinib thuốc ñiều trị nhắm trúng ñích thuộc nhóm ức chế Tyrosine kinase, ñã ñược Khoa Ung bướu Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch ñiều trị cho bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ từ ñầu năm 2009 cho ñến nay, ñã cho kết ñáng khích lệ Có trường hợp cải thiện triệu chứng lâm sàng nhanh hoàn toàn sau thời gian ñiều trị không tháng, chí sau 10 ngày ñiều trị Erlotinib, nhân trường hợp xin báo cáo BỆNH ÁN: Bệnh nhân nam, 37 tuổi, phát tình cờ có khối U phổi phải chụp CT Scan ngực kiểm tra (Hình 01), sau té chấn thương vùng ngực, triệu chứng trước ñó ho khan ít, không khó thở tư hay gắng sức Hình 01 Kết giải phẫu bệnh trước mổ qua sinh thiết u xuyên thành ngực hướng dẫn CT scan: Carcinôm tuyến biệt hóa, xâm lấn nhu mô phổi, xét nghiệm tầm soát di xa ñều bình thường Bệnh nhân ñã ñược phẫu thuật cắt toàn phổi phải Kết giải phẫu bệnh sau mổ: carcinôm tế bào gai biệt hóa, nhuộm hóa mô miễn dịch mô bướu: CK (+), TTF-1 (+), EGFR (-) (Hình 02) Hậu phẫu sau tháng, lâm sàng ổn, bệnh nhân ñược hóa trị hỗ trợ chu kỳ 01: Paclitaxel + Carboplatine Sau hóa trị tuần diễn tiến lâm sàng bệnh nhân trở nên xấu ñi, khó thở ñộ 4, tăng nằm ñầu thấp, có tiếng rít quản nặng, kèm khò khè Nội soi phế quản kiểm tra phát có khối u to, sần sùi, phát triển từ mỏm Chuyên ñề Ung Bướu cắt quế quản phải, xâm lấn vào ñoạn cuối khí quản gây chít hẹp 80% lòng khí quản ñây (Hình 03: Trước ñiều trị Erlotinib) Do lúc số hoạt ñộng thể thấp kèm với tình trạng suy hô hấp nặng, diễn tiến lâm sàng bệnh nhân ngày xấu nhanh, ñánh giá khả xạ trị bướu nhằm kiểm soát chỗ hóa trị tiếp chu kỳ thực nên ñịnh ñiều trị Erlotinib với liều 150 mg/ngày Đánh giá lâm sàng: Triệu chứng khó thở nằm ñầu thấp thở rít quản, khò khè giảm hẳn gần 90% vòng 24 ñầu, triệu chứng biến hoàn toàn số hoạt ñộng thể gần bình thường vòng 48 sau ñiều trị Erlotinib 380 Nghiên cứu Y học Carcinôm TB gai (HE x40) Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Carcinôm TB gai (HE x 40) Carcinôm TB gai (CK (+) x 40) Carcinôm TB gai (TTF-1 (+) x 100 Carcinôm TB gai (CK (+) x 100) Carcinôm TB gai (EGFR (-) x 100 Hình 02 Kết nội soi phế quản ñánh giá lại tổn thương sau 10 ngày ñiều trị Erlotinib: Không thấy khối u lòng khí – phế quản, lòng khí quản ñoạn cuối phế quản gốc trái thông thoáng, mỏm cắt phế quản phải sạch, không xuất huyết, sẹo lành tốt (Hình 04) Chuyên ñề Ung Bướu 381 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Hình 03 Trước ñiều trị Erlotinib Hình 04 Sau ñiều trị Erlotinib 10 ngày BÀN LUẬN Erlotinib hoạt chất có phân tử nhỏ, sau xâm nhập qua màng tế bào, phân tử Erlotinib gắn vào phần nội bào thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR), ức chế tyrosine kinase làm bất hoạt trình Phosphoryl hóa Từ ñó làm ngăn chặn ñường dẫn truyền tín hiệu nội bào, kết làm giảm sinh sản tế bào, giảm xâm lấn, giảm di căn, giảm sinh mạch, giảm gắn kết tế bào, làm gia tăng chết tế bào theo lập trình, làm tăng nhạy với hóa trị Bệnh nhân có diễn tiến lâm sàng nhanh nặng, với triệu chứng bật khó thở quản, Chuyên ñề Ung Bướu nằm ñầu thấp có tiếng rít quản to Kiểm chứng qua nội soi phế quản cho thấy khối u sùi to chiếm gần 80% lòng khí quản, ñoạn cuối khí quản Chính bệnh nhân phải nhập viện lại tình trạng cấp cứu Vấn ñề ñặt lúc ñối với tình trạng suy hô hấp bệnh nhân, bệnh lý bệnh nhân ung thư phế quản - phổi việc ñiều trị ñặc hiệu hóa trị xạ trị chỗ nhằm giải tức tình trạng suy hô hấp u sùi làm chít hẹp ñường thở lúc e không ñủ thời gian ñể thực Việc xạ trị không khả thi bệnh nhân tăng khó thở nằm ñầu thấp tư bờ tự khối u áp sát vào thành sau bên trái khí quản gây bít tắc ñường thở hoàn toàn Việc mở khí quản da ñịnh khối u nằm cuối khí quản, sát với Carina (Hình nội soi phế quản trước ñiều trị Erlotinib) Qua trình sử dụng Erlotinib ñiều trị cho số bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ khoa ung bướu Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, ghi nhận có số trường hợp ñáp ứng lâm sàng nhanh, cải thiện vế triệu chứng thực thể, ñáp ứng hoàn toàn X quang phổi CT Scan lồng ngực Vì ñịnh ñiều trị Erlotinib cho bệnh nhân với liều 150 mg/ngày Ghi nhận ñây bệnh nhân nam, tiền hút thuốc (10 ñiếu/ngày, 20 năm), kết mô học bướu là: Carcinôm tế bào gai biệt hóa, EGFR: Âm tính (xác ñịnh phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch mô bướu) Việc khẳng ñịnh thêm ñột biến gien EGRF (-) trường hợp có ñủ phương tiện, cần làm thêm kỹ thuật nhuộm FISH (lai ghép gien chỗ: Fluorescence In Situ Hybridization) giải trình tự gien (gene sequence) Theo kết từ nghiên cứu lợi ích ích sống còn, khả ñáp ứng Erlotinib bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ giai ñoạn tiến xa, bệnh nhân có khả có hiệu với Erlotinib (1) Kết phân tích nhóm ñáp ứng nghiên cứu BR.21 (2) cho thấy Erlotinib có hiệu lâm sàng bệnh nhân nam giới (Hình 05) 382 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Hình 05 ñáp ứng, thời gian sống không bệnh, sống toàn Kết so sánh với giả dược, phân tích 48 bệnh nhân, có tiền hút thuốc mức ñộ nhóm ñáp ứng nghiên cứu BR.21 cho thấy khác nhau, sử dụng Erlotinib 150 mg/ngày, cho thấy rằng, trường hợp ung thư phổi tế bào gai, có tiền Erlotinib có ñáp ứng lợi ích sống nhóm bệnh ñã hay ñang hút thuốc có ñáp ứng lâm sàng với nhân hút thuốc với mức ñộ khác nhau(3) Erlotinib so với giả dược (Hình 06, Hình 07) Trong báo cáo tác giả Huang Yisheng, thực ghi nhận tỉ lệ Hình 06 Chuyên ñề Ung Bướu 383 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Hình 07 Hiệu lâm sàng Erlotinib so với giả dược có ñối với bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ với mô học tế bào gai, nam giới có tiền hút thuốc lá, ñược ghi nhận qua kết phân tích nhóm ñáp ứng nghiên cứu BR.21 (Hình 08) Hình 08 lộ EGFR protein âm tính có 4% ñáp ứng, kết cuối Nghiên cứu phân tích ña biến tác giả Ming nghiên cứu cho thấy có diện Sound Tsao(4), ghi nhận có 184 trường hợp dương tính ñột biến HER1/EGFR làm tăng ñáp ứng với Erlotinib, 141 trường hợp âm tính qua xét nghiệm bộc lô không lợi ích sống còn, khác biệt nhóm HER1/EGFR protein kỹ thuật hóa mô miễn dịch, so HR 0.68 HR 0.93 ý nghĩa phân sánh Erlotinib với giả dược, có 106 trường hợp dương tích (Hình 09) tính 80 trưởng hợp âm tính theo dõi ñược, nhóm bộc lộ EGFR protein dương tính: Có 11% ñáp ứng, nhóm bộc Chuyên ñề Ung Bướu 384 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Hình 09 KẾT LUẬN Ung thư phổi ung thư mà xuất ñộ tử suất cao toàn cầu nói chung Việt Nam nói riêng Mặc dù việc ñiều trị ña mô thức ñã ñược áp dụng triệt ñể tỷ lệ tử vong cao Việc ñời nhóm thuốc ñiều trị nhắm trúng ñích bước ñầu ñã mang ñến lợi ích không nhỏ ñang hứa hẹn hệ thuốc ñiều trị cho bệnh nhân ung thư phổi Qua ghi nhận trường hợp này, hiệu Erlotinib bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ, nam giới, tiền ñang hút thuốc lá, với mô học bướu tế bào gai, kết xét nghiệm hóa mô miễn dịch EGFR âm tính lại ñược khẳng ñịnh thêm Ngoài hiệu ñáp ứng lâm sàng ngoạn mục Erlotinib giúp cải thiện nhanh chóng triệu chứng nguy kịch bệnh nhân cần ghi nhận thêm nghiên cứu sau, ñể từ ñó bệnh nhân ung thư phổi nhận ñược tất lợi ích ñiều trị từ nhóm thuốc này.g TÀI LIỆU THAM KHẢO Clack G.M., Clinical Benefit of Erlotinib in male smokers with squamous cell NSCLC; Journal of Meeting Proceedings partI Vol 24, No.18s, 2006: 7166 Gurpide A., Erlotinib in patients with advanced squamous cell carcinoma of the Lung, Journal of Clinical Onclology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceeding partI Vol 24 No.18s, 2006: 7174 Huang Yisheng, The Impact of smoking status on the Efficacy of Erlotinib in patients with advanced Nonsmall cell lung cancer, th Roche ASIA ONCOLOGY FORUM, Abstract book Ming-Sound Tsao, MD; Erlotinib in Lung Cancer Molecular and Clinical Predictors of outcomes, N Engl J Med 2005, 353:133-44 Nguyễn Bá Đức CS, Báo cáo sơ kết thực dự án quốc gia phòng chống ung thư giai ñoạn 2008- 2010, Tạp chí Ung thư học Việt Nam – Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ XV, trang 21 Chuyên ñề Ung Bướu Quách Thanh Khánh CS, Báo cáo ghi nhận ung thư quần thể thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2003 ñến năm 2006, Tạp chí Ung thư học Việt Nam – Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ XV, trang 81 385 Nghiên cứu Y học Chuyên ñề Ung Bướu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 386 ... Đức CS, Báo cáo sơ kết thực dự án quốc gia phòng chống ung thư giai ñoạn 200 8- 2010, Tạp chí Ung thư học Việt Nam – Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ XV, trang 21 Chuyên ñề Ung Bướu... Quách Thanh Khánh CS, Báo cáo ghi nhận ung thư quần thể thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2003 ñến năm 2006, Tạp chí Ung thư học Việt Nam – Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ XV, trang... chứng bật khó thở quản, Chuyên ñề Ung Bướu nằm ñầu thấp có tiếng rít quản to Kiểm chứng qua nội soi phế quản cho thấy khối u sùi to chiếm gần 80% lòng khí quản, ñoạn cuối khí quản Chính bệnh nhân