Xác định đa hình gen FCER2 liên quan đến đáp ứng corticoids ở bệnh nhân hen phế quản điều trị tại bệnh viện nhi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN THỊ THU HẰNG XÁC ĐỊNH ĐA HÌNH GEN FCER2 LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁP ỨNG CORTICOIDS Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI – 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN THỊ THU HẰNG XÁC ĐỊNH ĐA HÌNH GEN FCER2 LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁP ỨNG CORTICOIDS Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƢỢC LÝ – DƢỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ 60720405 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Dƣơng Thị Ly Hƣơng PGS.TS Lê Thị Minh Hƣơng HÀ NỘI 2015 LỜI CẢM ƠN Trong trình thực hoàn thành luận văn này, nhận đƣợc nhiều quan tâm, động viên giúp đỡ tận tình từ thầy cô, gia đình bạn bè Nhân dịp này, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: TS Dương Thị Ly Hương - Trƣởng phòng khoa học công nghệ hợp tác quốc tế, Phó Chủ nhiệm môn Dƣợc lý Dƣợc lâm sàng, Khoa Y Dƣợc- Đại học quốc gia Hà Nội; PGS.TS Lê Thị Minh Hương - Phó giám đốc bệnh viện, trƣởng khoa dị ứng miễn dịch- Bệnh viện Nhi trung ƣơng thầy cô trực tiếp hƣớng dẫn, bảo tận tình tạo điều kiện thuận lợi để hoàn thành luận văn Đồng thời xin gửi lời cảm ơn chân thành đến đề tài nghiên cứu khoa học cấp Đại học Quốc gia: “Phân tích đa hình gen điều hòa đáp ứng thuốc corticoids điều trị bệnh hen phế quản trẻ em Việt Nam” cung cấp nguồn kinh phí giúp thực luận văn Tôi xin gửi lời cám ơn đến: PGS.TS Đinh Đoàn Long, TS Vũ Thị Thơm, Ths Phạm Hồng Nhung, cán công tác Khoa Y dƣợc- Đại học quốc gia Hà Nội, NCS.Ths Nguyễn Thị Bích Hạnh bác sĩ, điều dƣỡng y tá khoa dị ứng miễn dịch, khoa điều trị tự nguyện C - Bệnh viện Nhi trung ƣơng nhiệt tình giúp đỡ thời gian thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn Ban Giám hiệu toàn thể cán Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội tạo điều kiện để lĩnh hội kiến thức quý giá ngành Dƣợc suốt thời gian học tập, nghiên cứu trƣờng Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè sát cánh, động viên hoàn thành luận văn Tôi xin chân thành cám ơn! Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2015 Học viên Nguyễn Thị Thu Hằng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN……………………………………………………… 1.1 Tổng quan bệnh hen phế quản 1.1.1 Định nghĩa……………………………………………………………………… 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh hen phế quản………………………………………… 1.1.3 Chẩn đoán hen phế quản trẻ…………….………………………………… 1.1.4 Phân loại hen…………………………………………………………………… 1.1.5 Điều trị dự phòng hen 1.2 Corticoid vai trò Corticoid điều trị hen phế quản 1.2.1 Cơ chế tác dụng Corticoid……………………………………………… 1.2.2 Vai trò Corticoid điều trị hen phế quản………………………… 10 1.2.3 Các gen liên quan đến đáp ứng corticoid điều trị hen phế quản… 11 Đa hình gen FCER2………………………………………………… 13 1.3.1 Dược lý di truyền khái niệm liên quan 13 1.3.2 Các phương pháp phân tích SNP…………………………………………… 15 1.3.3 FCER2 mối liên quan đáp ứng điều trị Corticoid……………… 16 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu…………………………………………………… 20 2.2 Hóa chất, thiết bị dụng cụ nghiên cứu 21 2.2.1 Hóa chất………………………………………………………………………… 21 1.3 2.2.2 Thiết bị…………………………………………………………………………… 21 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu………………………………………………… 22 2.3.1 Xác định đa hình gen…………………………………………………… 22 2.3.2 Đáp ứng thuốc Corticoid……………………………………………… 28 2.3.3 Phương pháp xử lý thống kê…………………………………………………… 31 2.3.4 Đạo đức nghiên cứu……………………………………………………… 31 Chƣơng : KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Tính đa hình gen FCER2 bệnh nhân hen phế quản đến khám 32 bệnh viện Nhi trung ƣơng 3.1.1 Quy trình xác định tính đa hình gen FCER2………………………… 32 3.1.2 Tính đa hình gen FCER2……………………………………………………… 40 3.2 Mối tƣơng quan đa hình gen FCER2 với đáp ứng corticoid…… 44 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân đánh giá đáp ứng Corticoids……… 44 3.2.2 Kết đáp ứng thuốc…………………………………….………………… 48 3.2.3 Mối liên quan đa hình gen FCER2 với mức độ kiểm soát……… 49 3.2.4 Mối liên quan đa hình gen FCER2 đợt kịch phát hen………… 50 Chƣơng : BÀN LUẬN 52 4.1 Về tính đa hình gen FCER2 bệnh nhân hen phế quản đến khám bệnh viện Nhi trung ƣơng……………………………………………… 52 4.1.1 Về quy trình xác định tính đa hình gen FCER2………………………… 52 4.1.2 Về tính đa hình gen FCER2 …………………………………………… 54 4.2 Về mối liên quan đa hình gen FCER2 với mức độ đáp ứng Corticoids 56 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ………………………………………………… 63 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT STT Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ ACT Asthma Control test (Test kiểm soát hen) DNA Deoxyribonucleic acid (Axit deoxyribonucleic) Bp CAMP Base pair (Cặp bazơ nitơ) Childhood Asthma Management Program (Chƣơng trình quản lý hen suyễn trẻ em) dNTP Deoxynucleotide triphosphate ddNTP Dideoxynucleotide triphosphate EDTA Ethylene Diamine Tetraacetic Acid (Axit ethylene diamine tetraacetic) FCER2 Fc fragment of IgE, low affinity II (mã hóa thụ thể gắn với IgE lực thấp) FEV1 Thể tích thở gắng sức giây 10 FENO Tỷ suất NO khí thở 11 FVC 12 FEF25-57 Lƣu lƣợng thở tối đa đoạn từ 25%-75% FVC 13 GINA Chƣơng trình khởi động toàn cầu phòng chống hen 14 ICS 15 MEF25% Lƣu lƣợng vị trí lại 25% thể tích FVC 16 MEF50% Lƣu lƣợng vị trí lại 50% thể tích FVC 17 LABA Thuốc cƣờng β2 adrenegic tác dụng kéo dài 18 PCR Polymerase Chain Reaction (Phản ứng chuỗi polymerase) 19 PEF Lƣu lƣợng đỉnh 20 SABA 21 SNP Single Nucleotide Polymorphism (Đa hình đơn nucleotide) 22 SVC Dung tích thở chậm Thể tích phổi hít vào thở Corticosteroid dạng hít Thuốc cƣờng β2 adrenegic tác dụng ngắn 23 TAE Tris base, acetic acid and EDTA 24 VC Dung tích sống DANH MỤC BẢNG STT Ký hiệu Tên bảng Trang Bảng 1.1 Bảng 1.2 Bảng 1.3 Phân loại hen theo mức độ nặng nhẹ Phân loại hen theo mức độ kiểm soát Xử trí hen dựa mức độ kiểm soát 7 Bảng 1.4 Liều corticoid hít trẻ em Bảng 2.1 Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.3 Bảng 3.4 10 Bảng 3.5 11 Bảng 3.6 12 Bảng 3.7 13 Bảng 3.8 14 Bảng 3.9 15 Bảng 3.10 16 17 Bảng 3.11 Bảng 3.12 18 Bảng 3.13 19 Bảng 3.14 20 Bảng 3.15 Điều kiện phản ứng khuếch đại đoạn gen mang SNP rs28364072 Kết đo quang mẫu DNA tổng số Các SNP nằm vùng gen FCER2 đƣợc khuếch đại Hình ảnh pic tƣơng ứng với kiểu gen rs28364072 Kết so sánh giải trình tự sản phẩm PCR mồi xuôi mồi ngƣợc đoạn gen đƣợc khuếch đại với công cụ BLAST Kết đọc kiểu gen với sản phẩm PCR mồi xuôi mồi ngƣợc rs4996972 Mồi sử dụng để PCR cho kết giải trình tự tốt Kết xác định kiểu gen 7SNP thuộc vùng đầu đoạn gen đƣợc khuếch đại Kết xác định kiểu gen 9SNP lại Tuổi giới tính bệnh nhân đƣợc đánh giá đáp ứng thuốc Chiều cao, cân nặng bệnh nhân đƣợc đánh giá đáp ứng thuốc Các số cận lâm sàng bệnh nhân Tỷ lệ phân bố bậc hen bệnh nhân Mối liên quan đa hình gen FCER2 với mức độ kiểm soát hen theo thang GINA Mối liên quan đa hình gen FCER2 với mức độ kiểm soát hen theo ACT Mối liên quan đa hình gen FCER2 với xuất hen 26 33 36 37 38 38 40 42 43 44 44 47 47 49 50 51 DANH MỤC HÌNH STT Ký hiệu Hình 1.1 Hình 1.2 Hình 1.3 Hình 1.4 Hình 1.5 Hình 1.6 Hình 2.1 Hình 2.2 Hình 2.3 10 11 Hình 2.4 Hình 3.1 12 Hình 3.2 13 14 15 Hình 3.3 Hình 3.4 Hình 3.5 16 Hình 3.4 Tên hình Sơ đồ biểu diễn trình hình thành IgE hen phế quản Sơ đồ biểu diễn chế hen phế quản Sơ đồ biểu diễn vị trí tác động gen lên chế hen phế quản Mô tả Single Nucleotide polymorphisms (SNP) Biểu diễn vị trí gen FCER2 Biểu đồ biểu diễn tần số allen C theo quần thể khác Test ACT đánh giá kiểm soát hen với trẻ 12 tuổi Test ACT đánh giá kiểm soát hen với trẻ từ đến 11 tuổi (dành cho trẻ) Test ACT đánh giá kiểm soát hen với trẻ từ đến 11 tuổi (dành cho bố mẹ) Sơ đồ nghiên cứu Điện di DNA tổng số gel Agarose 0,7% Điện di sản phẩm PCR nhân vùng chứa rs28364072 gel Agarose 1% Kết xác định kiểu gen rs28364072 Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh dị ứng Tỷ lệ yếu tố khởi phát hen Biểu đồ biểu diễn kết đáp ứng thuốc theo thang GINA ACT Trang 12 13 16 19 29 29 30 30 33 35 41 45 46 48 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản bệnh phổi mạn tính phổ biến nƣớc ta nhƣ nhiều nƣớc giới Bệnh nhiều nguyên nhân gây nên có xu hƣớng ngày tăng Theo báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới, năm 2004, giới có 300 triệu ngƣời mắc hen phế quản với 6-8% ngƣời lớn, 10% trẻ em dƣới 15 tuổi; ƣớc tính đến năm 2025, số tăng lên đến 400 triệu ngƣời [35], [36] Tỷ lệ tử vong tăng lên rõ rệt, hàng năm có khoảng 20 -25 vạn ngƣời tử vong hen, theo số liệu chƣơng trình khởi động toàn cầu phòng chống hen (GINA) 255.000 ngƣời [5], [25] Ở Việt Nam, chƣa có số liệu thống kê đầy đủ, song theo công bố số tác giả, tỷ lệ trẻ em mắc hen phế quản Việt Nam gia tăng nhanh chóng Năm 1997, tỷ lệ hen phế quản trẻ em dƣới 15 tuổi 2,7% [8], năm 2002 9,3% [11], năm 2005, 2006 lần lƣợt 10,42% [15] 8,74% [7] Thiệt hại hen phế quản gây không chi phí trực tiếp cho điều trị mà làm giảm khả lao động, gia tăng trƣờng hợp nghỉ học, nghỉ làm ảnh hƣởng đến hoạt động thể lực [9] Corticoids khí dung thuốc đƣợc sử dụng phổ biến hiệu điều trị hen phế quản mãn tính (Tantisira, 2009) [46], song tác dụng không mong muốn corticoid tƣơng đối nhiều khiến việc sử dụng corticoid bị hạn chế, đặc biệt trẻ em Ngoài có tỷ lệ không nhỏ lâm sàng không đáp ứng với thuốc điều trị Corticoid Có nhiều nguyên nhân ảnh hƣởng đến đáp ứng điều trị bệnh hen phế quản Một nguyên nhân khác biệt di truyền ảnh hƣởng đến đáp ứng thuốc Trong thập kỷ qua có nhiều nghiên cứu di truyền nhằm tìm gen đích SNPs mục tiêu có liên quan chặt chẽ đến đáp ứng điều trị hen phế quản Phân tích yếu tố di truyền liên quan đến đáp ứng với corticoid có ý nghĩa lâm sàng, giúp phân loại bệnh nhân, định hƣớng điều trị corticoid sớm hơn, với liều thấp cá thể có đáp ứng tốt, nhằm mang lại hiệu điều trị tối ƣu với tác dụng không mong muốn thấp nhất; định dùng thuốc khác thay corticoid để kiểm soát hen cá thể có kiểu gen không đáp ứng với corticoid Trên giới có nhiều nghiên cứu cho thấy mối liên quan đa hình gen với đáp ứng corticoids điều trị hen phế quản Trong chứng minh đa hình gen FCER2 (mã hóa cho thụ thể gắn với IgE lực thấp) có liên quan đến liên quan chặt chẽ đến gia tăng đợt kịch phát bệnh hen suyễn sử dụng corticoids dạng hít [34], [42], [45], [46] Tuy nhiên Việt Nam chƣa có nghiên cứu đƣợc tiến hành nghiên cứu mối tƣơng quan đa hình gen với đáp ứng corticoids điều trị hen phế quản Nhằm làm sáng tỏ mối quan hệ di truyền học với tính đáp ứng điều trị bệnh hen phế quản đối tƣợng bệnh nhân ngƣời Việt Nam, sở cho việc tối ƣu hóa hiệu điều trị, giảm thiểu tác dụng không mong muốn, giảm giá thành điều trị Đề tài “Xác định đa hình gen FCER2 liên quan đến đáp ứng corticoid bệnh nhân hen phế quản điều trị bệnh viện Nhi trung ương” đƣợc thực với mục tiêu sau: Xác định đƣợc tính đa hình gen FCER2 bệnh nhân hen phế quản đến khám bệnh viện Nhi trung ƣơng Bƣớc đầu phân tích mối liên quan đa hình gen FCER2 với đáp ứng corticoid bệnh nhân hen phế quản điều trị bệnh viện nhi trung ƣơng CT 054 CT 091 CT TT 055 TT 092 TT TT 056 CT 093 TT 022 023 024 TT 057 CT 094 TT CC 058 CT 095 CT TT 059 CT 096 CC 025 026 027 TT 060 TT 097 TT TT 062 CC 099 TT 028 029 CT TT 063 030 PHỤ LỤC IV: Tổng kết kiểu gen 17SNP 80 bệnh nhân MBN rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs rs 2277994 76013233 77121754 78283814 75584211 74927160 2277995 28364072 4996972 4996973 2228138 4996975 4996976 4996977 4996978 4996979 4996980 (T>C) (C>T) (T>C) (C>T) (A>G) (C>A) (C>G) (T>C) (G>A) (T>C) (C>T) (G>A) (T>C) (A>G) (T>G) (A>G) (C>T) 001 002 004 005 006 007 008 009 011 012 013 014 015 016 017 018 019 020 022 023 024 025 026 027 028 029 030 032 034 036 037 038 039 040 041 042 043 044 045 047 048 049 051 052 053 054 055 056 057 058 059 060 062 063 064 065 068 070 071 072 075 076 077 078 081 084 085 086 087 088 089 090 091 092 093 094 095 096 097 099 Kí hiệu: Đồng hợp kiểu dại Dị hợp Đồng hợp đột biến Chƣa xác định đƣợc kiểu gen PHỤ LỤC V: Các Haplotype Haplotype 1: T C T C A C C T G T C G T A T A C Haplotype 2: T C T C A C C T G T C G T A T G T Haplotype 3: T C T C A C C T G T C G T A G A C Haplotype 4: T C T C A C C T G T C G T A G G T Haplotype 5: T C T C A C C T G T C G T G T Haplotype 6: T C T C A C C T G T C G T G G G T Haplotype 7: T C T C A C C T G T C G T G T Haplotype 8: T C T C A C C T G T C G T G G G T Haplotype 9: T C T C A C C T G T C G C A T A C Haplotype 10: T C T C A C C T G T C G C A T G T Haplotype 11: T C T C A C C T G T C G C A G A C Haplotype 12: T C T C A C C T G T C G C A G G T Haplotype 13: T C T C A C C T G T C G C G T Haplotype 14: T C T C A C C T G T C G C G G G T Haplotype 15: T C T C A C C T G T C G C G T Haplotype 16: T C T C A C C T G T C G C G G G T Haplotype 17: T C T C A C C T G C T A C G T Haplotype 18: T C T C A C C T G C T A C G G G T Haplotype 19: T C T C A C C T G C T A C G T Haplotype 20: T C T C A C C T G C T A C G G G T Haplotype 21: T C T C A C C T G C T A C A T A C Haplotype 22: T C T C A C C T G C T A C A T G T Haplotype 23: T C T C A C C T G C T A C A G A C Haplotype 24: T C T C A C C T G C T A C A G G T Haplotype 25: T C T C A C C T G C T A T A T A C Haplotype 26: T C T C A C C T G C T A T A T G T Haplotype 27: T C T C A C C T G C T A T A G A C A C A C A C A C A C A C Haplotype 28: T C T C A C C T G C T A T A G G T Haplotype 29: T C T C A C C T G C T A T G T Haplotype 30: T C T C A C C T G C T A T G G G T Haplotype 31: T C T C A C C T G C T A T G T Haplotype 32: T C T C A C C T G C T A T G G G T Haplotype 33: T C T C A C C T A C T A C G T Haplotype 34: T C T C A C C T A C T A C G G G T Haplotype 35: T C T C A C C T A C T A C G T Haplotype 36: T C T C A C C T A C T A C G G G T Haplotype 37: T C T C A C C T A C T A C A T A C Haplotype 38: T C T C A C C T A C T A C A T G T Haplotype 39: T C T C A C C T A C T A C A G A C Haplotype 40: T C T C A C C T A C T A C A G G T Haplotype 41: T C T C A C C T A C T A T A T A C Haplotype 42: T C T C A C C T A C T A T A T G T Haplotype 43: T C T C A C C T A C T A T A G A C Haplotype 44: T C T C A C C T A C T A T A G G T Haplotype 45: T C T C A C C T A C T A T G T Haplotype 46: T C T C A C C T A C T A T G G G T Haplotype 47: T C T C A C C T A C T A T G T Haplotype 48: T C T C A C C T A C T A T G G G T Haplotype 49: T C T C A C C T A T C G T A T A C Haplotype 50: T C T C A C C T A T C G T A T G T Haplotype 51: T C T C A C C T A T C G T A G A C Haplotype 52: T C T C A C C T A T C G T A G G T Haplotype 53: T C T C A C C T A T C G T G T Haplotype 54: T C T C A C C T A T C G T G G G T Haplotype 55: T C T C A C C T A T C G T G T A C A C A C A C A C A C A C A C Haplotype 56: T C T C A C C T A T C G T G G G T Haplotype 57: T C T C A C C T A T C G C A T A C Haplotype 58: T C T C A C C T A T C G C A T G T Haplotype 59: T C T C A C C T A T C G C A G A C Haplotype 60: T C T C A C C T A T C G C A G G T Haplotype 61: T C T C A C C T A T C G C G T Haplotype 62: T C T C A C C T A T C G C G G G T Haplotype 63: T C T C A C C T A T C G C G T Haplotype 64: T C T C A C C T A T C G C G G G T Haplotype 65: C T C T G A G C A C T A C G T Haplotype 66: C T C T G A G C A C T A C G G G T Haplotype 67: C T C T G A G C A C T A C G T Haplotype 68: C T C T G A G C A C T A C G G G T Haplotype 69: C T C T G A G C A C T A C A T A C Haplotype 70: C T C T G A G C A C T A C A T G T Haplotype 71: C T C T G A G C A C T A C A G A C Haplotype 72: C T C T G A G C A C T A C A G G T Haplotype 73: C T C T G A G C A C T A T A T A C Haplotype 74: C T C T G A G C A C T A T A T G T Haplotype 75: C T C T G A G C A C T A T A G A C Haplotype 76: C T C T G A G C A C T A T A G G T Haplotype 77: C T C T G A G C A C T A T G T Haplotype 78: C T C T G A G C A C T A T G G G T Haplotype 79: C T C T G A G C A C T A T G T Haplotype 80: C T C T G A G C A C T A T G G G T Haplotype 81: C T C T G A G C A T C G T A T A C Haplotype 82: C T C T G A G C A T C G T A T G T Haplotype 83: C T C T G A G C A T C G T A G A C A C A C A C A C A C A C Haplotype 84: C T C T G A G C A T C G T A G G T Haplotype 85: C T C T G A G C A T C G T G T Haplotype 86: C T C T G A G C A T C G T G G G T Haplotype 87: C T C T G A G C A T C G T G T Haplotype 88: C T C T G A G C A T C G T G G G T Haplotype 89: C T C T G A G C A T C G C A T A C Haplotype 90: C T C T G A G C A T C G C A T G T Haplotype 91: C T C T G A G C A T C G C A G A C Haplotype 92: C T C T G A G C A T C G C A G G T Haplotype 93: C T C T G A G C A T C G C G T Haplotype 94: C T C T G A G C A T C G C G G G T Haplotype 95: C T C T G A G C A T C G C G T Haplotype 96: C T C T G A G C A T C G C G G G T Haplotype 97: C T C T G A G C G T C G T A T A C Haplotype 98: C T C T G A G C G T C G T A T G T Haplotype 99: C T C T G A G C G T C G T A G A C Haplotype 100: C T C T G A G C G T C G T A G G T Haplotype 101: C T C T G A G C G T C G T G T Haplotype 102: C T C T G A G C G T C G T G G G T Haplotype 103: C T C T G A G C G T C G T G T Haplotype 104: C T C T G A G C G T C G T G G G T Haplotype 105: C T C T G A G C G T C G C A T A C Haplotype 106: C T C T G A G C G T C G C A T G T Haplotype 107: C T C T G A G C G T C G C A G A C Haplotype 108: C T C T G A G C G T C G C A G G T Haplotype 109: C T C T G A G C G T C G C G T Haplotype 110: C T C T G A G C G T C G C G G G T Haplotype 111: C T C T G A G C G T C G C G T A C A C A C A C A C A C A C A C Haplotype 112: C T C T G A G C G T C G C G G G T Haplotype 113: C T C T G A G C G C T A C G T Haplotype 114: C T C T G A G C G C T A C G G G T Haplotype 115: C T C T G A G C G C T A C G T Haplotype 116: C T C T G A G C G C T A C G G G T Haplotype 117: C T C T G A G C G C T A C A T A C Haplotype 118: C T C T G A G C G C T A C A T G T Haplotype 119: C T C T G A G C G C T A C A G A C Haplotype 120: C T C T G A G C G C T A C A G G T Haplotype 121: C T C T G A G C G C T A T A T A C Haplotype 122: C T C T G A G C G C T A T A T G T Haplotype 123: C T C T G A G C G C T A T A G A C Haplotype 124: C T C T G A G C G C T A T A G G T Haplotype 125: C T C T G A G C G C T A T G T Haplotype 126: C T C T G A G C G C T A T G G G T Haplotype 127: C T C T G A G C G C T A T G T Haplotype 128: C T C T G A G C G C T A T G G G T A C A C A C A C PHỤ LỤC V: Kết đáp ứng theo hai thang GINA VÀ ACT 33 bệnh nhân MBN FCER2 Mức độ kiểm soát theo GINA Mức độ kiểm soát theo ACT 001 CT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 002 TT Kiểm soát phần Chƣa đƣợc kiểm soát 004 TC Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 005 TC Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 006 CC Kiểm soát phần Kiểm soát tốt 007 TC Kiểm soát phần Kiểm soát tốt 008 TT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 011 TC Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 015 CT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 019 CC Kiểm soát phần Kiểm soát tốt 020 CC Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 022 TC Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 023 TT Không kiểm soát Chƣa đƣợc kiểm soát 024 TT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 025 TT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 026 CC Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 027 TT Không kiểm soát Chƣa đƣợc kiểm soát 028 TT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 029 TT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 030 CT Kiểm soát phần Chƣa đƣợc kiểm soát 032 CT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 034 TT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 036 TT Không kiểm soát Kiểm soát tốt 038 CT Kiểm soát phần Chƣa đƣợc kiểm soát 039 CT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 040 CT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 045 CT Không kiểm soát Chƣa đƣợc kiểm soát 049 TT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 051 TT Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 062 CC Không kiểm soát Chƣa đƣợc kiểm soát 070 CC Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt 084 CC Kiểm soát phần Kiểm soát tốt 087 CC Kiểm soát hoàn toàn Kiểm soát tốt [...]... thở gây co thắt phế quản và gia tăng đáp ứng phế quản Từ đó biểu hiện thành các triệu chứng hen ĐTB ĐTB 1 IL6 2 IFN Th1 IL1 Th2 IL10 IFNγ, IL2 IL4, IL13 B IgE EO Mast Histamine, Tryptase, … ECP, EPO, LTC4, PGD2 Viêm mạn tính đƣờng thở Co thắt phế quản Tăng đáp ứng phế quản Triệu chứng hen Hình 1.2 : Sơ đồ biểu diễn cơ chế hen phế quản [5] 2 1.1.3 Chẩn đoán hen phế quản ở trẻ Chẩn đoán hen phế quản ở. .. trạng phổi ở bệnh nhân hen phế quản dùng ICSs [29]; gen NR3C1 có liên quan tới sự nhạy cảm với các glucocorticoid Điều hòa đáp ứng của glucocorticoid (GCs) đều qua trung gian bởi các thụ thể glucocorticoid (GR) [37] Hình 1.3: Sơ đồ biểu diễn vị trí tác động của các gen lên cơ chế hen Nhìn chung, các nghiên cứu về di truyền liên quan đến đáp ứng với corticoid ở bệnh nhân hen phế quản cho thấy có nhi u biến... truyền có mối quan hệ chặt chẽ với đáp ứng thuốc, có thể giúp ích cho việc tiên đoán hiệu quả điều trị [48] Tuy nhi n số lƣợng bằng chứng lâm sàng của mỗi gen là khác nhau: Các gen TBX21, STIP, NR3C1, DUSP1, CRHR1 không đƣợc lặp lại và đến gần với lâm sàng, gen 12 FCER2 có nhi u bằng chứng lâm sàng chứng mình có liên quan đến đợt tăng các đợt kịch phát trong điều trị hen phế quản 1.3 Đa hình gen FCER2 1.3.1... SNPs mục tiêu có liên quan chặt chẽ đến đáp ứng điều trị hen phế quản Phân tích các yếu tố di truyền liên quan đến đáp ứng với corticoid có ý nghĩa lâm sàng, bởi nó sẽ giúp phân loại bệnh nhân, và định hƣớng điều trị bằng corticoid sớm hơn, hoặc với liều thấp hơn trên những cá thể có đáp ứng tốt, nhằm mang lại hiệu quả điều trị tối ƣu với tác dụng không mong muốn thấp nhất; hoặc chỉ định dùng các thuốc... đối nhi u khiến việc sử dụng corticoid bị hạn chế, đặc biệt ở trẻ em Ngoài ra có một tỷ lệ không nhỏ trên lâm sàng không đáp ứng với thuốc điều trị Corticoid Có rất nhi u nguyên nhân ảnh hƣởng đến đáp ứng điều trị bệnh hen phế quản Một trong những nguyên nhân đó là do sự khác biệt về di truyền ảnh hƣởng đến đáp ứng thuốc Trong hơn một thập kỷ qua đã có nhi u nghiên cứu về di truyền nhằm tìm ra các gen. .. phát hen ≥ 3 đặc điểm trong mức kiểm soát 1 > 2 lần/tuần phần ở 1 tuần < 80% giá trị tốt nhất bất kỳ của BN ≥ 1 lần/năm Không 1.1.5 Điều trị dự phòng hen Điều trị dự phòng hen là nội dung cơ bản nhất của quản lý hen, điều trị dự phòng chủ yếu với các thể nhẹ và vừa, tiến hành khi bệnh nhân vẫn ở cộng đồng, thể hen nặng và nguy kịch đƣợc điều trị tại bệnh viện Nguyên tắc và chu trình kiểm soát hen: ... với giả dƣợc Bệnh nhân đƣợc điều trị với ICS cũng cải thiện lâm sàng nhanh hơn so với giả dƣợc hoặc corticosteroid đƣờng toàn thân (SCS), tăng xác suất ra xuất viện sớm (OR: 4,70, 95% CI: 2,97-7,42; p = 0,0001) [39] 1.2.3 Các gen liên quan đến đáp ứng corticoid trong điều trị hen phế quản Corticoids khí dung là những thuốc đƣợc sử dụng phổ biến nhất và hiệu quả nhất trong điều trị hen phế quản mãn tính...CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về bệnh hen phế quản 1.1.1 Định nghĩa Theo chƣơng trình khởi động toàn cầu phòng chống hen (GINA) (2014) hen phế quản là một bệnh lý đa dạng thƣờng có đực điểm là viêm đƣờng thở mạn tính Hen đƣợc định nghĩa bởi sự hiện diện của bệnh sử có các triệu chứng hô hấp nhƣ khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, các triệu chứng này thay đổi theo thời gian và... hƣởng đến sự sản xuất lympho T) liên quan đến việc phát triển quá trình gây viêm và phản ứng quá mẫn tại đƣờng hôp hấp trong bệnh hen phế quản [44], gen FCER2 (mã hóa thụ thể gắn với IgE ái lực thấp) có 11 liên quan đến gia tăng đợt kịch phát bệnh hen suyễn khi sử dụng ICSs [34],[42], [45], [48]; gen GLCCI1 (glucocorticoid-induced transcript 1) mã hóa sự phiên mã gây ra bởi glucocorticoid 1 liên quan. .. biến thể có liên kết mạnh nhất với đáp ứng điều trị bệnh hen trong các nghiên cứu gen dƣợc đã đƣợc tiến hành trƣớc đây Rs28364072 đột biến nằm ở vùng intron vị trí 2206 thay T bằng C tính từ nucleotid số 7 theo chiều 3’ exon 9 của gen FCER2 [34], [45] Các alen C có liên quan với nồng độ IgE tăng cao 16 ở bệnh nhân hen suyễn Đột biến thay T bằng C của gen FCER2 đã đƣợc chứng minh có liên quan với việc ... Xác định đƣợc tính đa hình gen FCER2 bệnh nhân hen phế quản đến khám bệnh viện Nhi trung ƣơng Bƣớc đầu phân tích mối liên quan đa hình gen FCER2 với đáp ứng corticoid bệnh nhân hen phế quản điều. .. điều trị, giảm thiểu tác dụng không mong muốn, giảm giá thành điều trị Đề tài Xác định đa hình gen FCER2 liên quan đến đáp ứng corticoid bệnh nhân hen phế quản điều trị bệnh viện Nhi trung ương ... HÀ NỘI - - NGUYỄN THỊ THU HẰNG XÁC ĐỊNH ĐA HÌNH GEN FCER2 LIÊN QUAN ĐẾN ĐÁP ỨNG CORTICOIDS Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN