ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG THUỐC UỐNG

Tác dụng khácGần đây đã phát hiện thêm những tác dụng khác của incretin: glucose..  Tác dụng hạ glucose tốt 0,5-1% HbA1c Cải thiện đường huyết đói và sau ăn  Hiếm hoặc không bị tai bi

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

BẰNG THUỐC UỐNG

GS.TS Trần Hữu Dàng Phó chủ tịch Hội Nội tiết ĐTĐ VN

Dịch tễ Đái tháo đường 2010–

TỶ LỆ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education

Metformin

high low risk neutral/loss

GI / lactic acidosis low

If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote

any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

Metformin

high low risk gain edema, HF, fx s

low

Thiazolidine- dione

intermediate low risk neutral rare high

DPP-4 inhibitor

highest high risk gain hypoglycemia variable Insulin (basal)

GLP-1-RA Insulin§

Thiazolidine-+

SU DPP-4-i

GLP-1-RA Insulin§

TZD DPP-4-i

or

or

or GLP-1-RA

high low risk loss

GI high

GLP-1 receptor agonist

Sulfonylurea

high moderate risk gain

hypoglycemia low

SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss

GU, dehydration high

SU TZD Insulin§

GLP-1 receptor agonist

+

SGLT-2 Inhibitor

+

SU TZD

+

SU TZD

Insulin§ SGLT2-i

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote

any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

IDF 2012

người trưởng thành

IDF 2013 Người cao tuổi

IDF 2013 cho người cao tuổi :

SU hoặc Ức chế DPP4 được chọn đầu tay khi metformin không phù hợp, hoặc là dạng kết hợp thứ 2, thứ 3 cùng với metformin

Mức HbA1c mục tiêu Khuyến cáo theo nhóm

Managing Older People with Type 2 Diabetes Global Guidelines

History of Diabetes Therapy:

What More Could We Possibly Want?

Bromocriptine Saxagliptin

Các loại thuốc mới đang tiếp tục nghiên cứu

 Long-acting GLP-1 receptor agonists

 Ranolazine

 Fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors

 Glucokinase activators

 Protein Tyrosine Phosphatase (PTB)- 1b inhibitors

 Camitine- Palmitoyltransferase (CPT)- 1 inhibitors

 Acetyl COA Carboxylase (ACC)- 1 & -2 inhibitors

 Glucagon receptor antagonists

 Salicylate derivatives

 Immunomodulatory drugs

cho bằng đường uống kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền

glucose TM cùng liều lượng.

dụng này là do vai trò của incretin

đó làm hạ glucose máu.

Sinh lý

 Incretin là hormone dạng peptide, tiết

vài phút sau thức ăn tác động lên niêm

 GLP-1 tiết ra chủ yếu từ tế bào L ở hồi

tràng và đại tràng, còn GIP được tiết từ tế bào K ở tá tràng, đầu hỗng tràng

Phương thức tác dụng của GLP-1 ở người

và duy trì hoạt động tb beta

Lúc thức ăn được hấp thu…

Drucker DJ Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412

Drucker DJ Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Tác dụng khác

Gần đây đã phát hiện thêm những tác dụng khác của incretin:

glucose (giảm glucotoxicity)

bêta và giảm quá trình chết theo chương trình của tb bêta tụy

GLP-1 làm hồi phục tb bêta in vitro

GLP-1 có hoạt tính đa dạng

trên nhiều cơ quan đích

Baggio & Drucker Gastroenterol 2007;132:2131–57.

Nồng độ GLP-1 huyết tương giảm 30%

ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2

Hiệu ứng incretin trên người bình thường

22

Adapted from a review article on the actions and effects of incretin hormones Adapted from Drucker DJ Cell Metab 2006; 3:153-6.

Phóng thích Insulin

Phóng thích Insulin

Hiệu ứng incretin trên người ĐTĐ týp 2

Adapted from a review article on the actions and effects of incretin hormones Adapted from Drucker DJ Cell Metab 2006; 3:153-6.

GLP-1 nhanh chóng bị giáng hóa bỡi

men DPP-4

24

Adapted from a review article on the actions and effects of incretin

hormones Drucker DJ et al Diabetes Care 2007;30:1335-43.

thời gian bán hủy, duy trì nồng độ

incretin trong máu.

 Nhất là tránh ức chế DPP8 và 9 có thể gây độc cho da và thận và ức chế miễn dịch.

Các thuốc lớp ức chế men DPP-4:

GLIPTIN

Lợi điểm và hạn chế của các loại thuốc

29

Adapted from Phung OJ, Scholle JM, Talwar M, Coleman CI JAMA 2010;303:1401-1408

Kiểm soát đường huyết tương đương

nhưng không tăng cân

TRAJENTA® vs glimepiride demonstrated: 1 Relative weight

reduction of 2.9 Kg

Adjusted means for body weight change

2.0 1.5 1.0 0.5 0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0

+1.4

1.5

Linagliptin là thuốc ức chế DPP-4 đầu

Tỷ lệ đào thải qua Thận 2 , %

Alogliptin 60− 71

Saxagliptin

Vildagliptin

Sitagliptin

liều cũng như các theo dõi đặc biệt

1 Of currently globally approved DPP-4 inhibitors.

2 Including metabolites and unchanged drug; excretion after single dose administration of C14 labeled

drug.

Source: US prescribing information linagliptin; Vincent SH, et al Drug Metab Dispos 2007;35:533 − 538;

He H, et al Drug Metab Dispos. 2009;37:536 − 544 US prescribing information saxagliptin Christopher R,

et al Clin Ther 2008;30:513 − 527.

Cần chỉnh liều hay cần theo dõi chức năng Thận trên bệnh nhân suy thận

Linagliptin: không cần chỉnh liều

trên bệnh nhân suy gan

1 Following Child-Pugh Classification 2 Application of 6 oral doses of 5-mg linagliptin at 24-h

intervals.

3 Not measured; value estimated from single dose by pharmacokinetic modelling Source:

Graefe-Mody U, et al Br J Clin Pharmacol 2012 Jun-Vol74 Issue 1, 75-85

Linagliptin dùng trên bệnh nhân suy gan nhẹ, nặng và trung bình 1 , trung bình AUC

Nhóm BN suy gan Thay đổi nồng độ thuốc giữa những nhóm BN theo chức năng gan

Khỏe mạnh (n = 8)

1.00

Nặng 3 (n = 8)

Trung bình (n = 9) Nhẹ (n = 7)

Nhóm BN suy gan

Không cần chỉnh liều linagliptin trên những

BN suy gan nhẹ, trung bình và nặng

Trạng

thái ổn

định 2

GLP-1 có nhiều ảnh hưởng tiềm năng trên TM

↓ Nhạy Insulin

↑ Tăng tiết Insulin

↓ Giảm tiết Glucagon

↑ Sinh tổng hợp Insulin

↑ phát triển tế bào β

↓ chết theo tế bào β

↑ Bảo vệ tim

↑ Chức năng tế bào nội mạc

↑ Sản xuất Nitric oxide

↑ Co bóp cơ tim

↑ Chức năng tâm thu trong NMCT

↑ Chức năng tâm thu trong bệnh cơ tim

↓ Vùng nhồi máu

↑ tiền thích nghi tình trạng thiếu máu.

↑ Hồi phục sau thiếu máu cơ tim

↑ hấp thụ glucose của cơ tim

Tim

↓ Thèm ăn

↑ Bảo vệ thần kinh

↓ phóng thích Glucose

Não Tuỵ

Source: Jax T Clin Res Cardiol 2009;98:75–79;

Grieve DJ Br J Pharmacol 2009;157:1340–1351 (modified).

Incretin hormone

NC về cơ chế cho thấy nhóm thuốc ức chế DPP4 có tiềm năng điều hoà nguy cơ TM ngoài việc kiểm

soát ĐH?

Chức năng nội mạc 3

Triglycerides 8

Huyết áp 9

Chức năng thất trái 6,7

Giảm kích thước vùng NM 1,2

Viêm và

stress oxy hoá 4

Thể tích mảng

xơ vữa 5

Source: 1 Ye Y, et al Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010;298:H1454–1465; 2 Hocher B, et al Int J Cardiol 2013;167:87–93; 3 van Poppel PC, et al Diabetes Care

2011;34:2072–2077; 4 Kröller-Schön S, et al Cardiovasc Res 2012;96:140–149; 5 Ta NN, et al J Cardiovasc Pharmacol 2011;58:157–166; 6 Sauvé M, et al Diabetes

2010;59:1063–1073; 7 Read PA, et al Circ Cardiovasc Imaging 2010;3:195–201; 8 Matikainen N, et al Diabetologia 2006;49:2049–2057; 9 Mistry GC, et al J Clin

 Tác dụng hạ glucose tốt (0,5-1% HbA1c)

 Cải thiện đường huyết đói và sau ăn

 Hiếm hoặc không bị tai biến hạ đường huyết

 Không tăng cân hoặc phần nào giảm cân

 Có tác dụng cải thiện chức năng tb beta

 Không gia tăng nguy cơ tim mạch

 Lininagliptin có thể dùng cho b.n suy

thận, suy gan không cần điều chỉnh liều

TÓM TẮT Lợi ích của DPP4I

ỨC CHẾ SGLT2 THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

38

The Kidneys Play an Important Role in

the Handling of Glucose

Wright EM, et al J Intern Med 2007.

 Total glucose stored in body ~450 g

 Glucose utilization ~250 g/day

 Glucose in Western diet ~180 g/day

~180 g/day

Chất ức chế SGLT-2: Điều trị mới cho

đái tháo đường

thuốc hạ đường huyết mới

huyết, cũng liên quan đến tăng bài tiết glucose qua nước tiểu

thận gần

tháo đường

như một cơ chế giảm đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường

Vai trò của SGLT trong Vận chuyển

S1

S3

SGLT-2

90%

Vai trò của SGLT trong Vận chuyển

Glucose ở Thận

SGLT-2 là chất vận chuyển glucose chính ở thận

• Ái lực thấp, khả năng vận chuyển glucose cao

• Hầu như chỉ biểu lộ ở thận

Hediger MA, Rhoads DB Physiol Rev 1994;74:993-1026

Trên người bình thường cầu thận lọc mỗi ngày khoảng 180 g glucose Glucose

Toàn bộ glucose lọc qua cầu thận sẽ được tái hấp thu ở ống lượn gần thông qua SGLT2 và SGLT1, với SGLT2 làm tái hấp thu 90% ở đoạn S1 và S2, với SGLT1 làm

tái hấp thu 10% ở đoạn S3

Sự tái hấp thu Glucose ở thận trên BN ĐTĐ

Glucose xuất hiện trong nước tiểu

Khi glucose máu tăng quá ngưỡng thận (10 mmol/L hoặc 180 mg/dL), sẽ vượt quá khả năng của các transporter làm

xuất hiện glucose niệu

Upregulation of SGLT2 and increase in renal glucose

reabsorption in patients with poorly controlled diabetes 1,2

SGLT1 SGLT2

In T2DM, SGLT2 is upregulated and glucose reabsorption is increased An adaptive response to conserve glucose (i.e for energy needs) becomes maladaptive in diabetes

SGLT=sodium-glucose cotransporter; T2DM=type 2 diabetes mellitus

1 Gerich JE Diabet Med 2010;27:136–42; 2 Rahmoune H, et al Diabetes 2005;54:3427–34.

Glucose

Urinary glucose excretion

SGLT2 inhibitors

47

Phương thúc td của SGLT2 inhibitors:

Tăng thải glucose niệu thông qua ức chế SGLT2

SGLT2 inhibitors giảm tái hấp thu glucose

ở ống lượn gần, làm tăng thải glucose niệu

Thải glucose niệu, mất calories

SGLT2 inhibitor

Renal glucose reabsorption and

excretion

Glucose excretion

The amount of glucose filtered increases linearly with increasing plasma glucose concentration

reducing the amount

of glucose excreted at a given level of blood glucose

Above a certain threshold

of plasma glucose, glucose appears in the urine

Glucose filtration

Glucose reabsorption

Glucose reabsorption is increased in T2DM

Glucose reabsorption on SGLT2 inhibition

Tmax

SGLT2 inhibitors lower the amount of glucose that can be reabsorbed, i.e lower renal threshold/Tmax

This increases glucose excretion

SGLT2=sodium-glucose cotransporter 2; Tmax=maximal renal tubule glucose reabsorption capacity

Nair S, Wilding JP J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34–42.

SGLT2 tác dụng giảm glucose máu độc lập với

chức năng TB beta và kháng insulin

SGLT2=sodium-glucose cotransporter 2

1 DeFronzo RA Diabetes 2009; 58:773–95; 2 Poitout V, Robertson RP Endocrinology 2002;143:339–42;

3 Robertson RP, et al Diabetes 2003; 52:581–7; 4 DeFronzo RA Diabetes Obes Metab 2012;14:5–14

Insulin resistance

Beta-cell function

Persistent

SGLT2 inhibition: Cải thiện glucose máu, kháng

insulin, chức năng TB beta

SGLT2 inhibition

Kidney

Renal glucose excretion

Increased glucose

Enhanced insulin sensitivity

SGLT2 inhibition

Tóm tắt cơ chế tác dụng Ức chế

SGLT-2

tăng bài tiết glucose qua nước tiều và giảm đường huyết.

nên hy vọng nhóm thuốc UC SGLT-2 sẽ ít gây hạ ĐH, giảm cân

investigation)

SGLT2=sodium-glucose cotransporter 2; T2DM=type 2 diabetes mellitus

1 List JF, et al Diabetes Care 2009;32:650–7;

2 Wilding JPH, et al Diabetes Care 2009;32:1656–62;

3 Bailey C, Day C Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10:193–9;

4 DeFronzo RA, et al Diabetes Obes Metab 2012;14:5–14;

5 Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA Endocr Pract 2008;14:782–90;

6 Hardman TC, et al Curr Pharm Des 2010;16:3830–8.

CÁC LOẠI ỨC CHẾ SGLT2

Dapagliflozin, approval rejected by Food and Drug Administration due to safety concerns,[4] but

marketed in Europe

Canagliflozin, approved in the United States[5]

Ipragliflozin (ASP-1941), in Phase III clinical

trials[6]

Tofogliflozin, in Phase III clinical trials[6]

Empagliflozin (BI-10773), in Phase III clinical

54

International Textbook of

Diabetes Mellitus Fourth edition

This edition first published 2015 © 2004,

2015 by John Wiley & Sons Ltd

DPP-4 inhibitors versus

sulfonylureas

popular; however, their use was associated with a risk for hypoglycemia (sometimes requiring professional help or even hospitalization, and in rare cases leading to death)

although this has not been confirmed in prospective

studies, especially the UKPDS.

sulfonylureas has been declining over the past years

Rather, DPP-4 inhibitors have been increasingly used

THAY LỜI KẾT LUẬN

 Quan điểm điều trị ĐTĐ týp 2 đang có sự chuyển biến quan trọng

 Với sự an toàn trên tim mạch, không gây tai biến

hạ glucose máu, không gây tăng cân DPP4I đang ngày càng chiếm ưu thế so với SU

 Với nhóm ức chế SGLT2 cũng đang mở ra những triển vọng với cơ chế hạ glucose không ảnh

hưởng lên tụy, còn góp phần giảm cân, giảm HA.

 Thực tiễn Việt Nam, xem xét về giá so với các

thuốc cũ.

Cám ơn sự lắng nghe…