CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BẰNG THUỐC UỐNG GS.TS Trần Hữu Dàng Phó chủ tịch Hội Nội tiết ĐTĐ VN Dịch tễ Đái tháo đường 2010– 2030 Region 2011 (millions) 2030 (millions) Increase % Africa 14.7 28.0 90% Middle East and North Africa 32.8 59.7 83% South-East Asia 71.4 120.9 69% South and Central America 25.1 39.9 59% Western Pacific 131.9 187.9 42% North America and Caribbean 37.7 51.2 36% Europe 52.6 64.0 22% World 366.2 551.8 51% Source: Diabetes Atlas, 5th ed http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/regionaloverviews TỶ LỆ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở ViỆT NAM Tháng 3/2013 Tỷ lệ ĐTĐ Việt Nam: 5,42% Trên đối tượng từ 30 -69 tuổi ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TÝP Thuốc chọn lừa metformin: ADA,AACE,IDF,EASD Tuy nhiên, tỷ lệ cao ĐTĐ týp không đạt mức HbA1c mong muốn Loại thuốc đề nghị tiếp theo:Ức chế DPP-4, đồng vận GLP-1, sulfonylureas, glinides, TZD, ức chế α -glucosidase insulin đơn trị liệu kết hợp Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Monotherapy Metformin Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs Metformin intolerance or contraindic Dual ation therapy† HbA 1c ≥9% Efficacy* Hypo risk Weight Side effects Costs high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin Metformin Sulfonylurea Thiazolidinedione DPP-4 inhibitor high moderate risk gain hypoglycemia low high low risk gain edema, HF, fxs low intermediate low risk neutral rare high + + Metformin Metformin + Metformin + + Metformin + SGLT2 inhibitor GLP-1 receptor agonist Insulin (basal) intermediate low risk loss GU, dehydration high high low risk loss GI high highest high risk gain hypoglycemia variable If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Triple therapy Sulfonylurea + TZD Uncontrolled hyperglycemi a (catabolic features, BG ≥300-350 mg/dl, HbA1c Combination ≥10-12%) injectable therapy‡ Metformin + Thiazolidinedione + Metformin Metformin + + DPP-4 Inhibitor + SU SGLT-2 Inhibitor + SU SU Metformin + GLP-1 receptor agonist + Metformin + Insulin (basal) + TZD SU or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i or SGLT2-i or SGLT2-i or SGLT2-i or DPP-4-i or Insulin§ or SGLT2-i or Insulin§ or Insulin§ or GLP-1-RA or GLP-1-RA or or Insulin§ or GLP-1-RA Insulin§ If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Metformin + Basal Insulin + Mealtime Insulin or GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442 IDF 2012 người trưởng thành IDF 2013 Người cao tuổi IDF 2013 cho người cao tuổi : SU Ức chế DPP4 được chọn đầu tay metformin không phù hợp, hoặc là dạng kết hợp thứ 2, thứ cùng với metformin Mức HbA1c mục tiêu Khuyến cáo theo nhóm Managing Older People with Type Diabetes Global Guidelines History of Diabetes Therapy: What More Could We Possibly Want? Glucagon R antangonists Degludec 11-β-HSD1 inhib SGLT-2 inhib Weekly Exenatide Liraglutide Bromocriptine Saxagliptin Sitagliptin The End of Protocol Driven Therapy Detemir Pramlintide Exenatide Aspart Glinides Glitazones Lispro Metformin Human Insulin Sulfonylurea Animal Insulin 1922 1950’s 1982-85 1995 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2013 Các loại thuốc tiếp tục nghiên cứu Long-acting GLP-1 receptor agonists Ranolazine Dual & Pan PPAR agonists 11 Hydroxysteroid Dehydrogenase (HSD)- inhibitors Fructose 1,6-bisphosphatase inhibitors Glucokinase activators G protein-coupled Receptor (GPR)- 40 & -119 agonists Protein Tyrosine Phosphatase (PTB)- 1b inhibitors Camitine- Palmitoyltransferase (CPT)- inhibitors Acetyl COA Carboxylase (ACC)- & -2 inhibitors Glucagon receptor antagonists Salicylate derivatives Immunomodulatory drugs Sodium- Glucose Cotransporter (SGLT) {-1} & -2 inhibitors INCRETIN Từ nhiều thập niên biết: glucose cho đường uống kích thích tiết insulin nhiều so với truyền glucose TM liều lượng Sự khác khả tác dụng vai trò incretin Incretin kích thích tụy tiết insulin từ làm hạ glucose máu Sự tái hấp thu Glucose thận BN ĐTĐ Khi glucose máu tăng ngưỡng thận (10 mmol/L 180 mg/dL), vượt khả transporter làm xuất glucose niệu Glucose SGLT2 SGLT1 Glucose xuất nước tiểu SGLT=sodium-glucose cotransporter Gerich JE Diabet Med 2010;27:136–42 45 Upregulation of SGLT2 and increase in renal glucose reabsorption in patients with poorly controlled diabetes 1,2 Glucose In T2DM, SGLT2 is upregulated and glucose reabsorption is increased An adaptive response to conserve glucose (i.e for energy needs) becomes maladaptive in diabetes SGLT2 SGLT1 Urinary glucose excretion SGLT=sodium-glucose cotransporter; T2DM=type diabetes mellitus Gerich JE Diabet Med 2010;27:136–42; Rahmoune H, et al Diabetes 2005;54:3427–34 46 SGLT2 inhibitors 47 Phương thúc td SGLT2 inhibitors: Tăng thải glucose niệu thông qua ức chế SGLT2 Gluco SGLT2 inhibitors giảm tái hấp thu glucose se ống lượn gần, làm tăng thải glucose niệu SGLT2 SGLT2 inhibitor SGLT1 Thải glucose niệu, calories SGLT=sodium-glucose cotransporter Gerich JE Diabet Med 2010;27:136–42 48 Renal glucose reabsorption and excretion The amount of glucose filtered Glucose reabsorption is increases linearly with increasing increased in T2DM plasma glucose concentration 50 Glucose filtration Glucose excretion 40 .Tmax reducing is thethe transport amount ofmaximum glucose excreted for glucose at a (maximum given level glucose of blood reabsorption) glucose Tmax Glucose flux (mg/dL) 30 Glucose reabsorption 20 Glucose reabsorption on SGLT2 inhibition 10 SGLT2Above inhibitors lowerthreshold the amount of a certain glucose that can beglucose, reabsorbed, i.e of plasma lower renal threshold/T glucose appears in the urine max This increases glucose excretion 0 90 180 270 360 450 540 Plasma glucose (mg/dL) SGLT2=sodium-glucose cotransporter 2; Tmax=maximal renal tubule glucose reabsorption capacity Nair S, Wilding JP J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34–42 49 SGLT2 tác dụng giảm glucose máu độc lập với chức TB beta kháng insulin Beta-cell function Persistent hyperglycaemia SGLT2 Insulin resistance SGLT2=sodium-glucose cotransporter DeFronzo RA Diabetes 2009; 58:773–95; Poitout V, Robertson RP Endocrinology 2002;143:339–42; Robertson RP, et al Diabetes 2003; 52:581–7; DeFronzo RA Diabetes Obes Metab 2012;14:5–14 50 SGLT2 inhibition: Cải thiện glucose máu, kháng insulin, chức TB beta Hyperglycaemia Kidney SGLT2 inhibition Lowered plasma glucose SGLT2 inhibition Fat and muscle Increased glucose uptake Liver Decreased hepatic glucose production Renal glucose excretion Pancreas Improved insulin secretion Enhanced insulin sensitivity SGLT2=sodium-glucose cotransporter Del Prato S Diabet Med 2009;26:1185–92 51 Tóm tắt chế tác dụng Ức chế SGLT-2 • ĐTĐ típ bệnh sinh đề kháng Insulin giảm tiết insulin.(1) • Phần lớn thuốc hạ đường huyết tác dụng chế liên quan insulin.(2,3) • SGLT2 chất chủ yếu ảnh hưởng hấp thu thận vả chủ yếu diện OT SGLT2 gia tăng ĐTĐ típ típ • Chất ức chế SGLT2 ngăn cản hấp thu glucose OT gần , gây tăng tiết glucose qua nước tiều giảm đường huyết • Qua thuốc có tác dụng giảm HbA1c cân nặng , không liên quan đề kháng giảm tiết Insulin 5,6 • Do chế tác dụng => thông qua chế lợi niệu thẩm thấu nên hy vọng nhóm thuốc UC SGLT-2 gây hạ ĐH, giảm cân hạ HA.5,6 • ƯC SGLT2 tăng nhạy cảm Insulin cải thiện chức tế bào bê ta đv thực nghiệm , cần nghiên cứu CM người 5,6(under investigation) SGLT2=sodium-glucose cotransporter 2; T2DM=type diabetes mellitus List JF, et al Diabetes Care 2009;32:650–7; Wilding JPH, et al Diabetes Care 2009;32:1656–62; Bailey C, Day C Br J Diabetes Vasc Dis 2010;10:193–9; DeFronzo RA, et al Diabetes Obes Metab 2012;14:5–14; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA Endocr Pract 2008;14:782–90; Hardman TC, et al Curr Pharm Des 2010;16:3830–8 52 CÁC LOẠI ỨC CHẾ SGLT2 Dapagliflozin, approval rejected by Food and Drug Administration due to safety concerns,[4] but marketed in Europe Canagliflozin, approved in the United States[5] Ipragliflozin (ASP-1941), in Phase III clinical trials[6] Tofogliflozin, in Phase III clinical trials[6] Empagliflozin (BI-10773), in Phase III clinical trials[6] Sergliflozin etabonate, discontinued after Phase II trials Remogliflozin etabonate, in phase IIb trials ghi 54 International Textbook of Diabetes Mellitus Fourth edition This edition first published 2015 © 2004, 2015 by John Wiley & Sons Ltd DPP-4 inhibitors versus sulfonylureas As add-on to metformin treatment, sulfonylureas had been popular; however, their use was associated with a risk for hypoglycemia (sometimes requiring professional help or even hospitalization, and in rare cases leading to death) And with weight gain Cardiovascular risk events and increased mortality, although this has not been confirmed in prospective studies, especially the UKPDS As a result of these potential adverse effects, the use of sulfonylureas has been declining over the past years Rather, DPP-4 inhibitors have been increasingly used 14-18 SEPTEMBER Với 1209 đề tài trình bày Phần lớn tập trung nhóm DPP4I, Các đồng vận GLP1, kích thích thụ thể GLP1 Và nhóm SGLT2 I Rất báo cáo liên quan đến SU THAY LỜI KẾT LUẬN Quan điểm điều trị ĐTĐ týp có chuyển biến quan trọng Với an toàn tim mạch, không gây tai biến hạ glucose máu, không gây tăng cân DPP4I ngày chiếm ưu so với SU Với nhóm ức chế SGLT2 mở triển vọng với chế hạ glucose không ảnh hưởng lên tụy, góp phần giảm cân, giảm HA Thực tiễn Việt Nam, xem xét giá so với thuốc cũ Cám ơn lắng nghe… [...]... cq khác Nhất là tránh ức chế DPP8 và 9 có thể gây độc cho da và thận và ức chế miễn dịch Các thuốc lớp ức chế men DPP-4: GLIPTIN SITA SAXA VILDA LINA Lợi điểm và hạn chế của các loại thuốc 29 Adapted from Phung OJ, Scholle JM, Talwar M, Coleman CI JAMA 2010;303:1401-1408 glimepiride linagliptin Kiểm soát đường huyết tương đương nhưng không tăng cân Adjusted means for body weight change Glimepiride... Metab 2006; 3:153-6 GLP-1 nhanh chóng bị giáng hóa bỡi men DPP-4 Adapted from a review article on the actions and effects of incretin 24 hormones Drucker DJ et al Diabetes Care 2007;30:1335-43 ÁP DỤNG ĐIỀU TRỊ Hai hướng tiếp cận dược phẩm được xem xét nhằm nâng cao tác dụng của incretin ở ĐTĐ týp2 Hướng thứ nhất:tìm chất “giống với” GLP-1 (đồng vận thụ thể GLP-1) có khả năng kháng lại DPP4 Hướng kia:... 1 2 2 8 5 2 7 8 -1.0 -1.5 -2.0 Linagliptin 104 -2.9 - TRAJENTA® vs glimepiride demonstrated: 1Relative weight reduction of 2.9 Kg 1 5 Linagliptin là thuốc ức chế DPP-4 đầu tiên đào thải chủ yếu qua Mật và Ruột 1 Tỷ lệ đào thải qua Thận 2, % Không cần điều chỉnh liều cũng như các theo dõi đặc biệt Linagliptin Sitagliptin Vildagliptin Cần chỉnh liều hay cần theo dõi chức năng Thận trên bệnh nhân suy... trên bệnh nhân suy gan Linagliptin dùng trên bệnh nhân suy gan nhẹ, nặng và trung bình 1, trung bình AUC Thay đổi nồng độ thuốc giữa những nhóm BN theo chức năng gan Liều đơn 5 mg 1.00 Khỏe mạnh (n = 8) Nhẹ (n = 7) Trung bình (n = 9) Nặng (n = 8) Nhóm BN suy gan Thay đổi nồng độ thuốc giữa những nhóm BN theo chức năng gan Trạng thái ổn định2 Không cần chỉnh liều linagliptin trên những BN suy gan nhẹ, ... Intern Med 2007 Chất ức chế SGLT-2: Điều trị cho đái tháo đường Chất ức chế SGLT-2 lên nhóm thuốc hạ đường huyết Bệnh đái tháo đường, đặc trưng tăng đường huyết, liên quan đến tăng tiết... tim mạch Lininagliptin dùng cho b.n suy thận, suy gan không cần điều chỉnh liều ỨC CHẾ SGLT2 THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 38 The Kidneys Play an Important Role in the Handling of Glucose... gần • Tái hấp thu glucose niệu gia tăng bệnh nhân đái tháo đường Ức chế tái hấp thu glucose thận đề xuất chế giảm đường huyết bệnh nhân đái tháo đường Vai trò SGLT Vận chuyển Glucose Thận (180