Nghiên cứu chế tạo tá dược cho thuốc viên nén từ nguyên liệu bã mía

BỘ YTẼ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGHIÊN CỨU CHỀ TAO TÁ Dưdc CHO THUỐC VIỀN NÉM * \ TỪ NGUYỀN Liễu * SẦ MÍA\ (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHOÁ 1995 - 2000) Người thực : SV.Trần Thị Nhường Người hướng dẫn : TS Phan Tuý DS Nguyễn Thị Thơm Nơi thực : Bộ môn Vô - Hoá Lý Bộ môn Bào Chế Bộ môn Công Nghiệp Dược Thời gian thực : 3/2000 - 5/2000 \ Hà Nội - 2000 £ Ờ ®cẢM ƠQl Với Ìòììg kính trọng biê't ơìĩ vô hạn, xin chán thành cảm ơìì TS Phan Tuý vơ DS Nguyễn Thị Thom tận tình hướìig dẫn giúp đỡ Ììoàìì thành kỉìoá luận tổt nghiệp Tôi xin chân thành cảm ơỉì thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Vô cơ- Hoá lý, Bộ môn Công nghiệp dược, Bộ môn Bào chế nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện cho hoàn thành khoá luận tốt nghiệp thời hạn Cuối xin bầy tỏ lòng biết ơn tới toàn thể thầy cô giáo, cán trườỉìg nỉũỡìg giúp đỡ suốt năm học qua Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2000 Sinh viên Trần Thị Nhường CHÚ GIẢI CHỮVIÊT TẮT CAP CMC DĐ Đ EC HPMC HPMCAS HPMCP KĐ MC NaCMC PEG PVP ƯSP XXIII Cellulose acetate phtalate Carboxy metyl cellulose Dược điển Đạt Ethvl cellulose Hydroxy propyl metyl cellulose Hydroxy propyl metyl cellulose acetate succinat Hydroxy propyl metyl cellulose phtalate Không đạt Methyl cellulose Natri carboxy methyl cellulose Polv ethylen glycol Polv vinyl pviTolidon Dược điển Mỹ 23 MỤC LỤC # • Trang PHẦN ĐẶT VẤN ĐỂ PHẦN TỔNG QUAN 2.1 Sơ lược tá dược dùns cho thuốc viên 2.1.1 Tá dược độn 2.1.2 Tá dược dính 2.1.3 Tá dược rã 2.1.4 Tá dược trơn 2.1.5 Tá dược bao 2.2 Cellulose nguyên liệu chứa cellulose 2.2.1 Cellulose chất hành 2.2.2 Nguyên liệu chứa cellulose 2.2.3 Bã mía nguyên liệu có hàm lượng cellulose cao 2.2.4 Các phươnơ pháp chế tạo cellulose từ nguyên liệu thực vật 10 PHẦN THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 13 3.1 13 Nguyên liệu phươns pháp thực nghiệm 3.1.1 Nguyên liệu, phươns tiện- trang thiết bị 13 3.1.2 Phương pháp thực nghiệm 13 3.2 15 Kết thực nghiệm nhận xét 3.2.1 Loại hợp chất đồng hành với cellulose bã mía 15 kiểm tra chất lượng bột bã mía 3.2.2 Đánh giá chất lượng bột bã mía phương diện bào chế 27 3.3 32 Bàn luận PH ẦN KẾT LUẬN VÀ ĐỂ NGHỊ 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO 35 PHẦN - ĐẬT VẤN ĐỀ Hiện nay, theo số liệu nhiều nước giới, hầu hết thuốc dùng theo đường uống dạng viên nén viên nang, Anh ,thống kê hai năm 1985, 1986 cho thấy thuốc dạng viên nén chiếm khoảng 45,8%, viên nang khoảng 13% Ở Việt Nam, giai đoạn từ 1991-1996 sản lượng thuốc viên xí nghiệp nước sản xuất khoảng 39%, thuốc viên nén hàng năm có khoảng tỷ viên Nhìn chung lượng thuốc viên sản xuất sử dụng với số lượng lớn ổn định ưu điểm riêng [15] Do đó, năm xí nghiệp dược phẩm trung ương địa phương nước cần dùng hàng nghìn tá dược loại cho thuốc viên Nhưng nay, sở sản xuất nước cung cấp lượng nhỏ tá dược tinh b ộ t, talc , phần lớn tá dược chất lượng cao phải nhập ngoại Ngoài số lượng, chất lượng tá dược có vai trò quan trọng sản xuất thuốc viên: Tá dược không giúp tạo dạng thuốc mà ảnh hưởng đến độ chắc, độ mài mòn, độ rã, độ hoà tan khả giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc.Vì việc nghiên cứu sản xuất, nâng cao chất lượng tá dược, tìm nguồn nguyên liệu để sản xuất tá dược có chất lượng cao đề tài nhiều người quan tâm Gần số nhà nghiên cứu Ấn Độ phát bột bã mía tá dược rã tốt cho viên nén [24] Chúng tồi thấy vấn đề cần quan tâm từ bã mía nguyên liệu sẵn có, rẻ tiền có thê chế tạo tá dược có giá trị Vì có hàm lượng cellulose cao, lành tính nên từ bã mía, theo chúng tôi, chế tạo bột bã mía mà chế tạo bột cellulose, avicel Vì thời gian có hạn nên khoá luận tốt nghiệp đặt hai mục tiêu cụ thể là: - Nghiên cứu xây dựng quy trình chế tạo bột bã mía đạt tiêu chuẩn làm tá dược - Đánh giá bột bã mía phương diện bào chế PHẦN - TỔNG QUAN 2.1-SƠ LƯỢC VỀ TÁ DƯỢC SỬDỤNG CHO THUỐC VIÊN NÉN [6,12] Trong kỹ thuật sản xuất thuốc viên, xây dựng công thức dập viên bước quan trọng định chất lượng viên, đặc biệt viên có khối lượng nhỏ dược chất tan [10] Nội dung việc xây dựng công thức dập viên vấn đề lựa chọn tá dược Cơ sở lựa chọn tá dược phải dựa trên: - Mục đích sử dụng viên: Uống, ngậm, pha thành dung dịch, tác dụng kéo dài - Khối lượng viên, phương pháp dập viên - Tính chất dược chất: độ tan, độ chảy, khả năn2 nén, lực liên kết tiểu phân, hình dạng kích thước tiểu phân - Tính chất tá dược: Độ tron chảy, khả chịu nén, tương tác với dược chất xảy Tá dược phân chia thành nhóm dựa tính tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính 2.1.1- Tá dược độn hay pha loãng Vai trò tá dược độn thêm vào viên để đảm bảo khối lượng cần thiết viên để cải thiện tính chất lý dược chất Loại gồm hai nhóm: + Tá dược độn tan nước: Lactose, glucose, mantose, sorbitol, bột đường, natriclorụạ + Tá dược độn không tan nước: Tinh bột, tinh bột biến tính, avicel cellulose, cancicarbonat 2.1.2- Tá dược dính Tá dược dính tác nhân liên két tiểu phân để tạo hình viên đảm bảo đọ viên Chúng chia thành: + Tá dược dính lỏng: Cồn, hồ tinh bột, dịch thể gelatin, dung dịch PVP cồn nước, dịch gôm arabic Dẫn chất cellulose (CMC , NaCMC, EC) +Tá dược dính rắn: Dùng cho phương pháp sát hạt khô phương pháp dập thẳng Nhóm có lactose, bột CMC, avicel, tinh bột biến tính Tá dược dính ảnh hưởng đến độ rã độ hoà tan viên, cần nshiên cứu để xác định lượng tá dược dính cần thiết vừa đủ công thức không lạm dụng tá dược dính 2.1.3-Tá dược rã Tá dược rã có vai trò làm cho viên rã nhanh, rã mịn? siải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu tiểu phân dược chất với môi trườns hoà tan, tạo điều kiện cho trình hấp thu dược chất sau Các loại tá dược rã hay dùng: Tinh bột tinh bột biến tính, avicel, bột cellulose, CMC, acid alginic, natrialginat, vecgum Nsoài có tá dược rã sinh khí: Gồm acid hữu (citric, tartric) muối kiềm (natricacbonat, natrihydrocacbonat) Gần số nhà nghiên cứu Ấn Độ [24] cho biết bột bã mía tá dược rã tốt Với thuốc viên nén, thời gian rã viên xem tiêu chuẩn đánh giá mức độ giải phóng dược chất từ viên nén Thời gian rã tốc độ hoà tan dược chất phụ thuộc nhiều vào rã viên: + Rã hạt to: Viên rã nhanh dược chất hoà tan chậm Nếu trình rã tiếp từ hạt to sang hạt nhỏ sau hoà tan dược chất hạn chế + Rã hạt nhỏ: Viên giải phóng lại hạt ban đầu trước đưa nén tạo điều kiện cho dược chất hoà tan nhanh + Rã keo: Rã thành tiểu phân ban đầu, khuếch tán vào môi trường rã làm cho môi trường đục sữa Đây kiểu rã lý tưởng Hiện avicel, CMC coi tá dược rã tốt theo chế trương nở nhung giá thành cao 2.1.4- Tá dược trơn Nhóm tá dược có tác dụng tăng cường độ trơn chảy bột hạt dập viên làm cho viên đồng khối lượng hàm lượng, giảm ma sát viên chầy cối, giúp viên đẩy khỏi cối dễ dàng, làm cho mặt viên bóng đẹp Các tá dược trơn hay dùng: Acid Stearic muối nó, Talc, aerosil, tinh bột, avicel, PEG 4000, PEG 6000, PEG monostearat Hiện avicel dùng nhiều có ưu điểm: Trơn chảy tốt, dập viên tạo vi mao quản làm viên rã nhanh, rã mịn 2.1.5- Tá dược bao Tá dược bao có nhiều loại: + Loại tạo màng bao bảo vệ: Hợp chất cao phân tử cellulose (HPMC, CAP), Eudragit E + Loại tạo màng bao tan ruột: CAP, HPMCP, HPMCAS, Eudragit L-100, Eudragit s + Loại tạo màng bao điều khiển giải phóng dược chất: EC, Eudragit RS, Eudragit RL, polystyren ** Qua nhóm tá dược rõ ràng cellulose dẫn chất sử dụng nhiều Trên giới nhóm tá dược ưa chuộng ưu điểm Bột cellulose cellulose vi tinh thể có khả tạo hệ thống vi mao quản làm viên rã nhanh, rã mịn, giải phóng hoà tan nhanh dược chất làm tăng sinh khả dụng Mặt khác chúng thường trơ mặt hoá học nên ảnh hưởng đến độ bền dược chất Chúng cho bột bã mía tá dược rã tốt có hàm lượng cellulose cao 2.2 CELLƯLOSE VÀ NGUYÊN LIỆU CHỨA CELLULOSE 2.2.1-CeIluIose chất đồng hành ** Cellulose Là polyme hydratcacbon cấu tạo hàng trăm phân tử P-D-glucose kết hợp tạo thành liên kết Ị3-l,4glycosid không phân nhánh có công thức phân tử (Q H 10o3)n Cellulose thành tế bào, có dạng mảnh (microíibril), không tồn biệt lập mà liên kết chặt chẽ với lignin hemicellulose chí lignin xâm nhập vào bên visơ cellulose - Cellulose nhiệt độ nóng chảy, đun nóng không khí bị cacbon hoá Đun nóng áp suất giảm với điều kiện định bị trùng hiệp hoá thành glycosan [6] - Cellulose không tan nước, dung môi hữu cơ, tan lượng không đáng kể dung dịch kiềm loãng; tan số dung môi đặc biệt như: acid sulfuric đặc, dung dịch Schweize (đổng(II) hydroxid amoniac), kẽm clorua dung dịch acid đặc - Khi thuỷ phân men cellulose tạo celobiose, dùng acid sulíuric đặc làm xúc tác cellulose tạo thành D-glucose: h 2so ( C6H10O5)n nH20 ^ nC6H120 H20/t° - - - Cellulose tinh khiết có mầu trắng, không mùi, không vị, có cấu tạo dạng sợi - Có nhiều phương pháp định lượng cellulose: Phương pháp Crassow, phương pháp Cross Biven, phương pháp Kusnhe Hopphe, Crassow Nhưng phương pháp dùng thực tế là-phương pháp Kusnhe Hopphe: Định lượng dựa sở nitro hoá oxi hoá phần lignin acid nitric rượu ethylic [11] **Các họp chất đồng hành vơi cellulose: *Ligniỉi.[l 1,12,15] Lisnin tập hợp chất có đặc tính thơm, đóng vai trò chất kết dính xương cellulose, hợp chất có phân tử lượng cao nhiều nhóm chức CH3+, OH' có đơn vị gốc vòng benzen nhóm propan Công thức tự nhiên lignin sau: CHO sOCH3 OH n OCH3 H3CƯ OCH3 h 3C OH Xiren aldehyd Lignin phân huỷ môi trường acid, môi trường kiềm, chí môi trường trung tính Từ xuất công nghệ nấu bột giấy phương pháp trung tính (suníit trung tính), acid (suníit), kiềm (suníat, xút, vôi) Qua nhiều nghiên cứu người ta thấy phần phenol lignin oxy hoá dễ polysaccharid Nhờ mà lignin bị loại khỏi nguvên liệu, định lượng lignin ứng dụng tẩy trắng cellulose Khi lignin bị oxi hoá môi rường kiềm, lignin tạo thành xiren aldehid - Tẩy thuốc tím quy trình không đạt độ trắng giai đoạn loại tạp không khử hết lignịn nên môi trường acid tác dụng chất oxy hoá lignin bị biến đổi có mầu đỏ, keo - Ba mẫu thí nghiệm keo song mẫu có Chúng cho kiềm hoà tan số chất nhựa không hoàn toàn - Như sản phẩm quy trình chất lượng có khác nhau, chưa đáp ứng tiêu chuẩn tá dược thuốc viên Trong có tiêu chuẩn quan trọng mầu, chất tan nước lignin Mầu không trắng, bột khó rửa có lẽ chất nhựa lignin Lignin ảnh hưởng đến mầu bột mà ảnh hưởng đến độ bền dược chất dập viên Để nâng cao chất lượn2 bột, thấy cần loại chất nhựa, lignin triệt để tiến hành thí nghiệm 2: *Thí nghiêm 2: Trong thí nshiệm dùng thêm amoni hydroxid 2% để hoà tan lignin dạng kiềm [23,26], cồn 70° để tách nhựa kéo dài thời gian ngâm dung dịch xút Giai đoạn đầu quv trình 4, 5, giống nhau: Bã miá vụn ngâm nước sau lại rửa thay nước lần Sau bã mía tiếp tục ngâm dung dịch NaOH 0,1% nhiệt độ phòng đến pH ổn định (không giảm theo thời gian) Mục đích côna: đoạn loại đến mức tối đa chất đồng hành với cellulose bã mía Sau pH dung dịch ngâm ổn định, vụn bã mía rửa đến trung tính sấy khô 65°c xay thành bột Từ bột bã mía thô đến bột bã mía dược dụng tiến hành tinh chế quy trình: Quy trình 4: Bột bã mía tiếp tục xử lý bằn NaOH pH =12 đến pH ổn đinh 70°c Sau bột rửa tẩy mầu H20 0,5%/QH' 12giờ Rửa H20 2, tiếp tục tẩy mấu javen 1/10 40°c 30 phút Cuối mẫu rửa sấy nhiệt độ 40-50°C xav, rây Quy trình 5: Tiếp theo giai đoạn xử lý chung, bột bã mía ngâm trons duns dịch NH OH 2% 70°c Giai đoạn tiến hành giống quy trình nồng độ H20 0,3%/OH' javen 1/20 (tẩy 10 phút) Quy trình 6: Bột bã mía không xử lý xút quy trình mà đem nsâm cồn 70° nhiệt độ thường siờ để loại nhựa chất hữu khác tan trons cồn Sau bột bã mía nĩa cồn xử lv tiếp dung dịch NaOH có pH=12 70° c đến pH ổn định Các bước tiến hành quy trình với dung dịch NH4OH 2%, dung dịch H70 1% trons môi trườnơ kiềm javen 1/3 Sản phẩm thu từ quv trình ký hiệu M4, M5, M6 Ba quv trình 4, 5, có thê biểu diễn sơ đồ 2: - 23 - Sơ đồ 2: Tóm tắt quy trình 4, 5, chế tạo bột bâ mía làm tá dược Lượng hoá chẩt kết cảm quan bột sau xử lý nêu bảng Bảng 7: Lượng hoá chất sử dụng để xử lý bã mía tĩđng quy trinh 4, 5, Quy trình Khối lượng NaOH bã mía thô (gam) n h 4o h h 2o2/ o h - Javen 0,51it 41it 0,5% 31it 0.3% 31it 0,1% 41it 1/10 lit 1/20 lit 1/30 2% 15 15 14 200« 200g 200« Cồn70° lit lit Bảng 8: Mầu sắc thể chất bột bã mía sau xử lý theo quy trình 4, 5, K ết Quy trình Sau tẩy lần (bằng H20 2) Sau tẩy lần (bằng javen) Thể chất sản phẩm Vàng rơm Vàng nhạt Trắng xám Trắng đục Trắng sáng Trắng tinh Hơi keo Xốp, dễ rửa Xốp, dễ rửa \ *Sản phẩm thu từ quy trình 4, 5, 6, kiểm tra, đánh giá dựa theo tiêu chuẩn bột cellulose làm tá dược trình bàv thí nghiệm Kết thể bảng Bảng 9: Chất lượng suất chế tạo bột bã mía theo quy trình 4,5,6 ~~—-— Mẫu thử Chỉ tiêu thử ~~~ ~~~ ~——— Cảm quan Đô tan pH Chất tan nước Tạp tinh bột Kim loại nặng 7.Mất khối lượng sấy khô([...]... các nhà nghiên cứu ấn Độ S.M.GOANKAR và P.R.KƯIARNI xây dựng [24] với các biến cố định: dược chất, tá dược dính, tá dược trơn, lực gãy vỡ viên; biến thay đổi là tá dược rã ngoài Ngoài việc so sánh tác dụng rã của bột bã mía với một số tá dược rã khác như CMC, tinh bột, avicel chúng tôi còn so sánh tác dụng rã của bột bã mía chế tạo từ các quy trình khác nhau, ở đây chúng tôi sử dụng bột bã mía quy... quy trình 1 và quy trình 6) trong viên tăng thì thời gian rã của viên giảm So với các tá dược rã khác, trong điều kiện có cùng hàm lượng tá dược rã, viên chứa bột bã mía có thời gian rã ngắn hơn các viên khác, cách rã tương tự viên có tá dược rã là avicel: rã đều, mịn - Độ hoà tan và tốc độ hoà tan dược chất của viên có các dược rã là bột bã mía tương đương viên có tá dược rã là tinh bột, avicel nhưng... tan của viên có tá dược rã là CMC (bảng 12, hình 2,3) - Hình thức bề ngoài các viên có tá dược rã là bột bã mía đều chắc, nhẩn, sắc cạnh và đồng đều Nhưng nếu xét về màu sắc của viên, chúng tôi nhận thấv viên với tá dược rã là bột bã mía quy trình 6 trắng hơn viên với tá dược rã là bột bã mía quy trình 1 3.3- BÀN LUẬN Các dược điển đều có tiêu chuẩn và yêu cầu nghiêm ngặt về độ tinh khiết của dược chất... nghiệp hoá chất Phân bón ♦ Bã mía Bã mía có hàm lượng cellulose từ 38-45%, là phụ phẩm của ngành mía đường Lâu nay bã mía sử dụng để sản xuất ván ép, tấm lợp song hiệu quả không cao Một số nơi dùng bã mía làm nguyên liệu làm giấy ở quy mô nhỏ Phần lớn bã mía từ trước đến nay dùng làm nhiên liệu Người ta đã xác đinh thành phần bã mía đã qua sàng [7 ] Bảng 2 Bảng 2: Thành phần của bã mía khô và vụn đã qua... lượng celluiose từ 80-93%, chu kỲ thu hoạch 3 tháng Nguyên liệu phục vụ cho ngỉjành công nghiệp giấy và cellulose nhiều nhưng đối với việc chế tạo tá dược, bã mía là nguyên liệu được chú ý bởi ưu điểm riêng của nó [24]: - Hàm lượng cellulose tương đối cao (38- 45%) - Nguyên liệu " lành tính" phong phú và sẵn có - Rẻ tiền - Chu kỳ thu hoạch của bã mía ngắn (3 -4 tháng) 2.2.3- Bã mía là nguyên liệu có hàm... lượng bột bã mía dựa theo tiêu chuẩn bột cellulose làm tá dược trong Dược điển Anh 93 (BP93) *Đánh siá chất lượns bột bã mía về phương diện bào chế cụ thể: Điều chế viên nén paracetamol 500mg bằng phương pháp sát hạt ướt với quy mô 100 viên trons một mẫu và thử các tiêu chuẩn của hạt và viên * Biến cố định: + Hàm lượng dược chất, lực gây vỡ viên + Tá dược dính: PVP trons cồn (dung dịch 10%) + Tá dược trơn:... giờ Bã mía sau khi loại tạp cơ học và một số hợp chất tan trong nước như trên được xử lý bằng kiềm và tẩy trắng [24] Các tác siả đã dùng bột bã mía thu được làm tá dược rã và nhận thấy nếu dùns bột bã mía lượng tương đương với các tá dược rã khác như tinh bột, aviceỊ CMC thì viên có bột bã mía rã nhanh hơn PHẦN 3 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 3.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 3.1.1- Nguyên liệu, ... trình 1, 2, 3 chế tạo bột bã mía làm tá dược Lượng hoá chất và nguyên liệu cho từng quy trình nêu ở bảng 4 Bảng 4: Lượng hoá chất sử dụng để xử lý bã mía trong quy trình 1, 2, 3 Quy trình 1 1 3 Khối lượns bã mía thô NaOH (gam) h 2o2/ o h - 200,s 200g 200so 4 4 10 41it 0,5% KMnCyH+ 0,01N Đến mầu tím 41it 0,3% Javen 1/10 41it 41it 41it Qua từns giai đoạn xử lý, mầu sắc và thể chất của bã mía có khác nhau... + Tá dược rã nsoài: Bột bã mía đã tinh chế với hàm lượng 4%, 5%, 10% và các tá dược so sánh: CMC, tinh bột, avicel ** Sau khi tạo hạt, trộn tá dược trơn và tá dược rã naoài chúng tôi thử tiêu chuẩn của hạt đã trộn tá dược: + Đo tv trọng biểu kiến của hạt trên máy ervveka SVM + Đo độ trơn chảy của hạt trên máy Erweka SVM ** Thử tiêu chẩn của viên sau khi dập viên: + Thử độ đồng đều của khối lượng viên. .. đến độ ẩm 3-4% - Trộn cốm với tá dược rã ngoài và tá dược trơn trong khoảng 15 phút Sau trộn cốm với tá dược rã (bột bã mía và một số tá dược so sánh), tá dược trơn ta tiến hành đo độ trơn chảy và đo tỷ trọng biểu kiến trên máy Ei•\veka SVM Dập viên trên máy KP2 với chày (ị) 12mm , lực gây vỡ viên 5-6 kg Cuối cùng tiến hành xác định lực gây vỡ viên, độ đồng đều khối lượng viên, thòri gian rã, độ hoà ... khũns c cho mu cho tỏc dns vi ớloroglucinol v khũna c cú mu vns cho tỏc dng vi anilin hvdroclorid 12.inh lng cellulose bt bó mớa bng phng phỏp Kusnhe Hopphe rH~j Cỏch tin hnh: Cõn v cho vo bỡnh... hn hp trờn cho tip vo bỡnh mu, lm ging nh lỳc u v lp i lp li nh vy cho n mu phn ng trng tinh Ra mu bng nc ct núng cho khụng cũn acid, ri bng cn, cui cựns: a mu sv t vi nhit 103 2c cho n khi... c trng ca lignin: Cho mu vng tỏc dng vi anilin hidrroclorid, cho mu vi ớloroglucinol Hai phn ng ny dựng th lignin bt bó mớa sau tinh ch *HemiceUuose Phn ln cỏc nh nghiờn cu cho rng hemicllulose