Đánh giá ảnh hưởng của một số dẫn xuất artemisinin gắn flour một số chức năng thần kinh ở động vật thực nghiệm

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI Đ ỏ THỊ KHÁNH LY ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố DÂN XUẤT ARTEMISININ GẮN FLOUR LÊN MỘT s ố CHỨC NĂNG THẦN KINH Ở ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM • • • • Người hướng dẫn : TS NGUYỄN XUÂN TRƯỜNG TS TRƯƠNG VÃN NHƯ Nơi thực : VIỆN SỐT RÉT - KÍ SINH TRÙNG CÔN TRÙNG TRUNG ƯƠNG Thời gian thực hiện: 10/2003 - 5/20004 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành đề tài này, em nhận hướng dẫn, giúp đỡ bảo động viên thầy cô giáo. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: TS. Nguyễn Xuân Trường TS. Trương Văn Như Những người thầy dành nhiều thời gian, công sức để bảo tận tình hướng dẫn giúp đỡ em nghiên cứu, hoàn thành khoá luận. Em xin chân thành cảm ơn cán Khoa Nghiên Cứu điều trị sốt rét, Viện sốt rét-ký sinh trùng-côn trùng TW, Thư viện Viện sốt rét, thầy cô Bộ môn Dược lực, phòng ban chức trường tạo điều kiện để em hoàn thành tốt khoá luận tốt nghiệp mình. Nhân dịp em xin gửi lòi cảm ơn đến gia đình bè bạn động viên, khích lệ em trình học tập làm khoá luận. Hà Nội, ngày - - 2004 Sinh viên Đỗ Thị Khánh Ly BẢNG PHỤ LỤC CÁC CHỮ VIÊT TẮT AE : Arteether ART : Artemisinin AM : Artemether ART-F : Dẫn chất artemisinin có gắn flour AS : Artesunate BB101 : a - TriAuoromethyldihydroartemisinin BB103 : 10 a - PentaAouroethyldihydroartemisinin BNSR : Bệnh nhân sốt rét IC50 : Concentration at 50% inhibition Nồng độ úng chế 50% kí sinh trùng KST : Kí sinh trùng LD50 : LethalDose, Liều gây chết 50% động vật thực nghiệm p : Plasmodium SRAT : Sốt rét ác tính WHO : World Health organization, Tổ chức Y tế giới MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ PHẦN 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU . 1.1. Sơ lược bệnh sốt rét .2 1.1.1. Tình hình bệnh sốt rét giới 1.1.2. Tình hình sốt rét Việt Nam . 1.2. Tình hình kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc sốt rét . 1.2.1. Tình hình kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc giới . 1.2.2. Tình hình kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc Việt N am . 1.3. Artemisinin dẫn xuất artemisinin . 1.3.1. Nguồn gốc tách chiết artemisinin 1.3.2. Một số tính chất artemisinin 1.3.3. Cơ chế tác dụng ART dẫn xuất n ó . 1.3.4. Dược động học artemisinin dẫn xuất 10 1.3.5. Độc tính artemisinin dẫn xuất . 10 1.3.6. Tính ưu việt artemisinin dãn xuất artemisinin so với thuốc sốt rét kinh điển 12 1.3.7. Tình hình nghiên cứu artemisinin gắn flour 13 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16 2.1. Nguyên liệu, Đối tượng Phương pháp nghiên cứu .16 2.1.1. Nguyên liệu 16 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu . 16 2.2. Kết nghiên cứu 21 2.2.1. Phản xạ dinh dưỡng chuột nhắt trắng uống BB101, BB103 21 2.2.2. Phản xạ vận động tự vệ có điều kiện 29 2.3. Bàn luận 39 PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 42 3.1. Kết luận . 42 3.2. Đề xuất 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỂ Sốt rét bệnh truyền nhiễm kí sinh trùng sốt rét Plasmodium gây ra. Bệnh gây hậu nghiêm trọng cho sức khoẻ cộng đồng vùng sốt rét lưu hành. Theo thông báo Viện SR - KST - CT Trung Ương bệnh sốt rét Việt Nam có chiều hướng giảm diễn biến nhiều phức tạp. Khó khăn lớn phòng chống bệnh sốt rét kí sinh trùng sốt rét kháng lại hầu hết loại thuốc sốt rét. Năm 1972, nhà khoa học Trung Quốc chiết xuất hoạt chất artemisinin có khả điều trị p. ỷalciparum đa kháng, thuốc đưa vào điều trị có kết tốt. Tuy nhiên artemisinin dẫn xuất có nhược điểm thời gian bán thải ngắn nên tỉ lệ tái phát cao (20-50%) [17], báo hiệu nguy KSTSR kháng lại thuốc . Để khắc phục nhược điểm này, Tổ chức Y tế giới khuyến nghị hai hướng nghiên cứu là: - Nghiên cứu ứng dụng phác đồ phối hợp ART dẫn xuất với thuốc sốt rét khác có thời gian bán huỷ dài hơn. - Nghiên cứu tổng hợp nên dẫn chất ART. Các nhà khoa học Pháp tổng hợp hai dẫn xuất ART gắn Flour (ART - F) là: 10a - TriAuoromethyldihydroartemisinin ( ký hiệu BB101) lOa - PentaAouroethyldihydroartemisinin (ký hiệu BB103) Trong BB101 thử nghiệm ban đầu Viện SR-KST-CTTrung Ương năm 1999, thấy thuốc có tác dụng tốt KSTSR p. /alciparum nuôi cấy p. berghei chuột nhắt trắng. Kết mở triển vọng thuốc sốt rét. Để góp phần tìm hiểu độc tính mức độ ảnh hưởng ART-F (chất BB101, BB103) số chức động vật thực nghiệm tiến hành thực đề tài “Đánh giá ảnh hưởng số dẫn xuất artemisinin gắn flour lên số chức thần kinh động vật thực nghiệm”. Đề tài có mục tiêu: 1. Đánh giá ảnh hưởng BB101, BB103 phản xạ có điều kiện dinh dưỡng chuột nhắt trắng. 2. Đánh giá ảnh hưởng BB101, BB103 với phản xạ có điều kiện vận động tự vệ chuột cống trắng. PHẦN TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Sơ lược bệnh sốt rét 1.1.1. Tình hình bệnh sốt rét thê giói Năm 1956, WHO phát động chiến dịch toán bệnh sốt rét quốc gia có bệnh sốt rét lưu hành. Từ đến trải qua nhiều thập kỷ cố gắng sốt rét xếp vào bệnh truyền nhiễm hàng đầu số người mắc tỉ lệ tử vong. Bệnh gây nhiều tác hại cho kinh tế, văn hoá, xã hội loài người. Theo tổ chức y tế giới, có 2,7 tỉ người sống vùng sốt rét lưu hành, 300 đến 500 triệu người mắc bệnh sốt rét năm, có từ 1,5 đến triệu người chết phần lớn phụ nữ trẻ em [1], [10]. Theo thống kê WHO tình hình bệnh sốt rét giới vòng 10 năm, từ 1989 - 1998 ta thấy sốt rét có chiều hướng gia tăng [2]. Số liệu minh hoạ theo mốc thời gian 1989, 1994, 1998 (Bảng 1.1). Bảng 1.1. Số người mắc sốt rét giới Thòi gian Khu vực Năm 1989 Năm 1994 Năm 1998 (nghìn người) (nghìn người) (nghìn người) Châu Au 21 91 Châu Mỹ 1.144 1.115 2.043 Châu Phi 29.380 27.644 237.647 Tây Thái Bình Dươrig 1.071 2.121 3.751 Đông Địa Trung Hải 528 321 13.693 Đông Nam Á 2.942 3.514 15.791 Tổng số 35.086 34.806 272.925 1.1.2. Tình hình sốt rét Việt Nam Việt Nam nước có khí hậu nhiệt đới gió mùa, nhiệt độ độ ẩm thích hợp cho phát triển véc tơ truyền bệnh, muỗi Annophen. Các yếu tố thuộc kinh tế, xã hội đói nghèo, dân trí thấp, biến động dân cư, tập quán du canh du cư, . vùng sốt rét lưu hành, làm cho bệnh sốt rét trở nên phức tạp. Việt Nam tham gia vào chương trình toán bệnh sốt rét WHO từ năm 1958. Chương trình đạt kết khống chế bệnh sốt rét miền Bắc thập kỷ -7 , giảm 20% số người mang KST sốt rét [3], .Nhưng đến thập kỷ 80 sốt rét quay trở lại. Theo báo cáo tổng kết phòng chống sốt rét, tính từ năm 1976 đến năm 1994 nước ta có trung bình 70 vụ dịch năm mà đáng lưu ý 5/6 vụ dịch xảy miền Bắc, nơi sốt rét giảm nhiều lại quay trở lại. Cao điểm năm 1991 nước có 144 vụ dịch, triệu ngưòi mắc bệnh, 4646 người chết sốt rét [14], [12]. Các thông báo gần Viện sốt rét - kí sinh trùng côn trùng trung ương cho thấy số vụ dịch, số ca mắc sốt rét, sốt rét ác tính, số bệnh nhân tử vong nước ta từ năm 1998 đến năm 2002 giảm nhiều so với năm 1991, song diễn biến phức tạp [18]. Bảng 1.2. Tình hình bệnh sốt rét Việt Nam Năm BNSR KSTSR BNSRAT Số vụ dịch Số tử vong 1991 1.091.251 187.994 31.741 144 4.646 1998 383.341 72.091 1.447 183 1999 341.529 75.534 1.516 190 2000 293.016 74.316 1.161 148 2001 257.793 68.699 878 91 2002 185.529 47.807 599 50 1.2. Tình hình kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc sốt rét Trong thập kỷ gần có gia tăng lan rộng kí sinh trùng p.ỷalciparum kháng lại thuốc có. Theo Miller Warrell (1990), chủng kháng thuốc tìm xuất tất vùng có nhiễm p.ỷalciparum [28]. 1.2.1. Tình hình kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc giói * Chloroquin: Là thuốc chữa sốt rét tổng hợp, thuộc dẫn xuất 4-aminoquinolein. Thuốc hấp thụ gần hoàn toàn qua đường uống, đạt nồng độ lớn sau uống từ 1- giờ, lúc đạt nồng độ cao hồng cầu huyết tương người bệnh. Thời gian bán thải 2,97 (ngày), thuốc chuyển hoá chậm gan, cho chất chuyển hoá tác dụng diệt Plasmodium. Chloroquin thuốc bị p. ỷalciparum kháng lại nhanh chóng mức độ kháng cao . Trường hợp kháng chloroquin phát Đông Nam Á cuối năm 1950. Sau Đông Phi nhiều vùng khác. Tỉ lệ kháng chloroquin cao: Brazil 85%, Venezuela 50%, đặc biệt Thái Lan 100%. Đông Nam Á Châu Phi coi vùng dịch tễ phức tạp, có tỉ lệ mức độ kháng cao nhất. Theo thông báo WHO, kháng chloroquin lan rộng khắp giới, có 75 số 95 quốc gia có sốt rét lưu hành thông báo có p. ỷalciparum kháng thuốc [6]. * Fansidar: thuốc có nguồn gốc hoá học, kết hợp sulíadoxine thải chậm với pyrimethamine nhằm tạo tác dụng hiệp đồng tiêu diệt sốt rét. Thời gian để đạt nồng độ cao máu « thời gian bán thải lớn [5]. Fansidar thuốc sử dụng hiệu để điều trị p. / 'alciparum vùng có kháng chloroquin từ cuối năm 1960. Kháng íansidar thông báo vào thập kỷ 70 Brazil, Colombia, Thái Lan, Việt Nam, Campuchia, . chí lan rộng sang Đông Phi khu vực sử dụng nhiều íansidar. Một số vùng Thái Lan, íansidar hoàn toàn hiệu lực [19]. * Meíloquin: thuốc quan trọng điều trị sốt rét. Thuốc hấp thu chậm qua đường uống khoảng 87 ± 11% sau uống 30 phút đến hấp thu 50%. Thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương sau uống liều 250 mg 13,3 ± 1,3 giờ. Thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương, khoảng 98%. Sau uống thuốc thấy huyết tương có chất chuyển hoá không hoạt tính, meAoquin sử dụng rộng rãi thập kỷ 80 để điều trị p. /alciparum kháng đa kháng thuốc. Tuy nhiên kháng meíloquin phát Thái Lan, năm 1982. Hiện nay, có nhiều vùng giới có p. ỷalciparum kháng in vivo in vitro Liberia, Nigeria, Mali, Senegal, .Tốc độ kháng meữoquin ngày tăng, miền Đông Thái Lan kháng meíloquin lên tới 59,1%. Tỉ lệ điều trị khỏi sốt rét số vùng Đông Nam Á đạt 30 - 50% [19]. * Quỉnin: Quinin alcaloid chiết xuất từ vỏ cinchona. Người Châu Âu người phân lập sử dụng Quinin điều trị bệnh sốt r é t. Thuốc hấp thu nhanh hoàn toàn qua ruột, đạt nồng độ cao huyết tương sau uống - thải trừ hoàn toàn sau 24 giờ. Nồng độ thuốc huyết tương gấp - lần hồng cầu . Thuốc liên kết với protein huyết tương 70%. Thời gian bán thải thuốc 11,09 ± 2,1 [5]. Quinin thuốc sốt rét sử dụng lâu đời. Theo thông báo WHO đến năm 1987, p./aỉciparum kháng với quinin, íansidar 15 quốc gia thuộc Châu Á Châu úc, 10 nước Nam Mỹ, 15 nước Châu Phi. Mới Jelinek (1995) cho biết p. ỷalciparum kháng mạnh với quinin (RII RIII) in vitro in vivo Đông Phi. Ở Thái Lan, Campuchia tỉ lệ điều trị khỏi quinin giảm 50% [2]. 1.2.2. Tình hình kí sinh trùng sốt rét kháng thuốc Việt Nam Việt Nam nước có p. ỷalciparum kháng thuốc mạnh. Trường hợp p. ỷalciparum kháng chloroquin phát Nha Trang vào năm 1961, An Khê vào năm 1964, Bình Định năm 1968 lan rộng sang vùng Tây Nguyên, Miền Trung Nam Bộ. Năm 1966, giáo sư Đặng Văn Ngữ Nguyễn Duy Sĩ phát kí sinh trùng sốt rét kháng chloroquin Vĩnh Linh. Sau Bùi Đại, Vũ Thị Phan (1967) thông báo nhiều trường hợp kháng thuốc p. ỷalciparum [13]. Sau giải phóng Miền Nam, có giao lưu hai miền, biến động dân cư lớn, bệnh sốt rét quay trở lại kháng p. /aỉciparum lan rộng. Theo Vũ Thị Phan cộng tỉ lệ kháng chloroquin thực địa 40 - 50%, bệnh viện 50 - 80 % in vivo in vitro. Đặc biệt trẻ em, tỉ lệ KST kháng thuốc lên tới 90% (1980). Năm 1988, nghiên cứu nhiều điểm nước Nguyên Duy Sỹ xác định tỉ lệ kháng RI 31,7%, RII 25,9 % RIII 14% [17]. Meíloquin đưa vào sử dụng nước ta từ năm 1989 đến nay. Thuốc dùng chủ yếu để điều trị p. /alciparum đa kháng thuốc. Năm 1990, VSR - KST - CTTƯ nghiên cứu tác dụng meAoquin 247 bệnh nhân sốt rét thuộc vùng sốt rét lưu hành Miền Bắc với liều 15 mg/kg thể trọng thấy KST sốt rét kháng RI với tỉ lệ 3,2%. Như vậy, p. f 'alciparum kháng thuốc ngày tăng, phát triển thành đa kháng lan rộng nhiều nơi nước. Do việc nghiên cứu tìm loại thuốc chống sốt rét cần thiết. 1.3. Artemisỉnin dẫn xuất artemỉsinin 1.3.1. Nguồn gốc tách chiết artemỉsỉnin * Nguồn gốc: Cây hao hoa vàng Artemisinỉn annua L thuộc họ Cúc Asteraceae. Cây mọc hoang thành đám ven đồi, ven suối, ven sông nước ôn đới nhiệt đới Trung Quốc, Việt Nam, Mông cổ, Iran, Châu Âu, Bắc Nam Mỹ, .Ở Việt Nam mọc nhiều Lạng Sơn, Cao Bằng, Hà Bắc, Quảng Ninh [18], . Hàm lượng ART hao hoa vàng khác nhau, phụ thuộc vào nguồn gốc địa lí thòi điểm thu hái [7]. ART đánh giá cao thuốc có nguồn gốc dược thảo lại có khả diệt Qua bảng 2.12, thấy BB101 liều 50 mg/kg/ngày dùng hai đợt có tốc độ hình thành phản xạ, thời gian phản xạ có thay đổi ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p > 0,05). BB101 liều 100 mg/kg, dùng hai đợt có thời gian phản xạ giảm có ý nghĩa thống kê so vói lô chứng (p < 0,01). Bảng 2.13. Tốc độ bền vững, thời gian tốc độ dập tắt phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB101 Xhai đợt ( X ± SD, n = 10) Chỉ số nghiên cứu Lô nghiên cứu Tốc độ bền vững phản xạ ( lần) Thời gian phản xạ (giây) Tốc độ dập tắt phản xạ Lô chứng uống gôm arabic 1% (1) 28,40 ± 6,68 1,25 ± 0,42 18,90 ±8,06 BB101 50 mg/kg X đợt (2) 24,11 + 5,62 1,00 + 0,00 21,75 ±7,34 BB101 100 mg/kg X đợt (3) 24,67 + 4,69 1,02 ± 0,07 28,11 ±8,18 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 0,05). BB101 liều 100 mg/kg, dùng hai đợt có thời gian phản xạ, tốc độ hình thành phản xạ có thay đổi ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p > 0,05), tốc độ dập tắt phản xạ tăng có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p < 0,05). Quá trình hình thành phản xạ, trình bền vững phản xạ, thời gian phản xạ, tốc độ dập tắt phản xạ trình bày bảng 2.14 biểu đồ 2.4,2.5. 31 Bảng 2.14. Quá trình hình thành phản xạ, trình bền vững phản xạ tốc độ dập tắt phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB101, dùng đợt dùng hai đợt ( X ± S D , n = 10) Chỉ số nghiên cứu Quá trình hình thành phản xạ Lô nghiên cứu Tốc độ hình thành phản xạ (lần) Quá trình bền vững phản xạ Tốc độ dập tắt phản xạ (lần) Thời gian phản xạ ( giây) Tốc độ bền vững phản xạ (lần) Thời gian phản xạ (giây) Lô chứng uống gôm 12,90 ± 3,78 1,90 ±0,56 arabic 1% (1) 28,40 ± 6,68 1,25 ±0,42 18,90 ± 8,06 BB101 50 mg/kg X 13,10 ±3,51 1,50 ±0,71 27,30 + 7,51 1,60 ± 1,26 18,75 ± 5,36 BB101 100 mg/kg X 12,55 ± 3,43 1,89 ±0,60 25,55 ± 3,87 1,44 ±0,88 17,33 ± 5,29 24,11 ±5,62 1,00 + 0,00 21,75 + 8,18 24,67 ± 4,69 1,02 ±0,07 28,11 ± 8,18 >0,05 >0,05 >0,05 > ,0 > ,0 > ,0 > ,0 > ,0 > ,0 > ,0 < ,0 đợt lđợt (2) (3) BB101 50 mg/kg X2 12,22 ± 3,90 1,89 ±0,33 đợt (4) BB101 100mg/kgx 11,50 ±2,17 1,20 ±0,42 đợt (5) p2 - p3- p4 - p5- >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 > ,0 > ,0 < ,0 32 > ,0 > ,0 .89 □ Lô chứng 1.89 BB101 50mg/kg X đợt BB101 1OOmg/kg X đẹn H BB101 50mg/kg X BB101 100 mg/kg đợt X đợt Lô n g h iên cứu Biểu đồ 2.4. So sánh thời gian phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB101 Lần 8.1 30 25 18.9 18.75 17.33 21 75 □ Lô chứng BB101 50mg/kg X đợt Ị BB101 lOOmg/kg X đợt BB101 50mg/k:g X đ ợ t BB101 lOOmg/kg X đợt 20 15 10 Biểu đồ 2.5. So sánh tốc độ dập tắt phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB101 33 I Qua bảng 2.14, biểu đồ 2.4 2.5, thấy chuột cống trắng uống BB101 liều 50 mg/kg liều 100 mg/kg X đợt; liều 50 mg/kg X hai đợt có tốc độ hình thành phản xạ, thời gian phản xạ, tốc độ bền vững phản xạ, tốc độ dập tắt phản xạ có thay đổi ý nghĩa thống kê so vói lô chứng (p >0,05). Liều 100 mg/kg dùng hai đợt có thời gian phản xạ giảm có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p < 0,01), tốc độ dập tắt phản xạ tăng có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p < 0,05). 22.22. Trên chuột cống trắng uôhg BB103 liều 50 100 mg/kg liệu trình hai đợt. * Phản xạ vận động tự vệ chuột uống BB103, đ0. Trị số trung bình số nghiên cứu chuột uống BB103 liều 50 mg/kg liều 100 mg/kg trình bày bảng 2.15 2.16 Bảng 2.15. Tốc độ hình thành phản xạ, thời gian phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB103 X đợt ( X ± sx>, n = 10) Chỉ số nghiên cứu Lô nghiên cứu Tốc độ hình thành Thời gian phản xạ phản xạ (lần) (giây) Lô chứng uống gôm arabic 1% (1) 12,70 ± 4,40 1,20 ±0,42 BB103 50 mg/kg X lđợt (2) 10,80 ± 1,23 1,40 ±0,52 BB103 100 mg/kg X đợt (3) 10,50 ± 1,08 1,60 ± 0,30 p(2-l) >0,05 >0,05 p(3-l) >0,05 >0,05 Qua bảng 2.15, thấy BB103 liều 50 mg/kg, dùng đợt; 100 mg/kg, dùng đợt có tốc độ hình thành phản xạ, thời gian thực phản xạ có khác biệt ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p < 0,05). 34 Bảng 2.16. Tốc độ bền vững phản xạ, thòi gian phản xạ tốc độ dập tắt phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB103, dùng đợt ( X ± S D, n = 10) Chỉ số nghiên cứu Tốc độ bền Thòi gian Tốc độ dập tát vững phản phản xạ phản xạ xạ (lần) (giây) (lần) Lô chứng uống gôm arabic 1% (1) 24,70 ±2,11 1,64 ±0,34 25,00 ± 4,17 BB103 50 mg/kg X đợt (2) 24.23 ± 1.32 1.53 ±0.48 25,20 + 7,71 BB103 100 mg/kg X đợt (3) 25.34 ±3.18 1.4 ±0.24 23,67 ± 6,78 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 Lô nghiên cứu Qua bảng 2.16, thấy BB103 liều 50 mg/kg, dùng đợt; 100 mg/kg Xmột đợt có tốc độ bền vững phản xạ, thời gian phản xạ, tốc độ dập tắt phản xạ vận động tự vệ có thay đổi ý nghĩa thống kê so vói lô chứng (p > 0,05). * Phản xạ vận động tự vệ chuột uống BB103, hai đợt Tri số trung bình số nghiên cứu chuột cống uống BB103 liều 50 mg/kg liều 100 mg/kg, dùng hai đợt trình bày bảng 2.17 2.18. 35 Bảng 2.17. Tốc độ hình thành phản xạ, thời gian phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB103 liệu trình dùng hai đợt (X ± SD, n = 10) Lô nghiên cứu Lô chứng uống gôm arabic 1% (1) BB103 50 mg/kg X đợt (2) BB103 100 mg/kg X đợt (3) Chỉ số nghiên cứu Tốc độ hình thành Thời gian phản xạ phản xạ (lần) (giây) 12,70 + 4,40 1,50 + 0,42 16,0 ±5,81 1,70 ± 0,78 19,10 ±6,87 2,23+1,03 >0,05 0,05 0,05). BB103 liều 100 mg/kg, dùng hai đợt có tốc độ hình thành phản xạ tăng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05), thòi gian phản xạ tăng có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p < 0,05). Bảng 2.18. Tốc độ bền vững, thời gian tốc độ dập tắt phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB103, dùng hai đợt (X ± SD, n = 10) Chỉ số nghiên cứu Lô nghiên cứu Số lần tập (lần) Thời gian phản xạ (giây) Tốc độ dập tắt phản xạ Lô chứng uống gôm arabic 1% (1) 24,70 + 2,11 1,64 ±0,34 25,00 ±4,17 BB103 50 mg/kg X đợt (2) 25,60 ± 4,85 1,40 + 0,35 24,40 ± 5,46 BB103 100 mg/kg X đợt (3) 25,42 ± 4,72 1,58 ± 0,45 26,83 ± 3,87 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 p( 2- l ) p( 3- l ) 36 Qua bảng 2.18, thấy BB103 liều 50 mg/kg, dùng hai đợt; 100 mg/kg, dùng hai đợt có tốc độ bền vững phản xạ, thời gian phản xạ tốc độ dập tắt phản xạ có thay đổi ý nghĩa thống kê so với lô chứng. Quá trình hình thành phản xạ, trình bền vững phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB103, dùng đợt dùng hai đợt trình bày bảng 2.19 biểu diễn biểu đồ 2.6 2.7. Bảng 2.19. Quá trình hình thành phản xạ, trình bền vững phản xạ tốc độ dập tắt phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng uống BB103, dùng đợt dùng hai đợt ( X ± SD, n = 10) Chỉ số nghiên cứu Quá trình hình bền vững phản xạ Quá trình hình thành phản xạ Lô nghiên cứu Lô chứng uống gôm arabic 1% Tốc độ hình thành phản xạ (lần) 12,70 ± 4,40 (1) BB103 50 mg/kg 10,80 ± X đợt (2) 1,23 BB103 100 mg/kg 10,50 ± X lđợt (3) 1,08 BB103 50 mg/kg 16,00 ± X2 đợt (4) 5,81 BB103100 mg/kg X 19,10 ± 2đợt (5) Thời gian Tốc độ bền phản xạ vững phản xạ(lần) ( giây) 1,50 ± 0,42 24,70 ±2,11 1,40 + 0,52 1,60 ± 25.34 + 3.18 1.4 ±0.24 1,70 ± 0,78 25,60 ± 4,85 1,40 ± 0,35 2,23 ± 1,03 p (2 - ) > ,0 p (3-1) > ,0 p (4-1) > ,0 p (5-1) 0,05 >0,05 >0,05 0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 Tốc độ dập tắt phản xạ (lần) 25,00 ± 4,17 25,20 ± 7,71 23,67 ± 6,78 24,40 ± 5,46 26,83 ± 3,87 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 19.1 Lần □ L ô chứn£ E2 B B 3_ & 501 _mjì g / k g __________ : đợt B B 0 m g /k g X đ ợ t ^ B B m g /k g X đ ợ i 13 B B 0 m g / k g X đ t L ô n ghiên cứu Biểu đồ 2.6. So sánh tốc đô hình thành phản xạ chuột cống trắng uống BB103 □ Lô chứng ^ BB101 50 m g / k g X đợt M BB101 100 mg/kg X đợt ^ BB101 50 mg/kg X đợt B BB101 100 mg/kg X đợt Lô n g h iên cứu Biểu đồ 2.7. So sánh thời gian phản xạ vận động từ vệ chuột cống trắng uống BB103 Qua bảng 2.19, biểu đồ 2.6, biểu đồ 2.7, thấy - BB103 liều 50 mg/kg, 100 mg/kg, dùng đợt; liều 50 mg/kg, dùng hai đợt có thời gian phản xạ,tóc độ hình thành phản xạ, tốc độ bền vững phản xạ, tốc độ dập tắt phản xạ có thay đổi ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p > 0,05). - BB103 liều 100 mg/kg, dùng hai đợt có thời gian phản xạ tăng có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p < 0,05). Tốc độ hình thành phản xạ tăng có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p < 0,05). 38 2.3. Bàn luận Các phản xạ người động vật gồm hai loại phản xạ có điều kiện phản xạ điều kiện. Trong hoạt động phản xạ có điều kiện hoạt động cấp cao hệ thần kinh trung ương. Đây số quan trọng để đánh giá chức hệ thần kinh. Do đó, phương pháp chủ yếu sử dụng để nghiên cứu hoạt động thần kinh cấp cao phương pháp nghiên cứu phản xạ có điều kiện. Phản xạ có điều kiện đánh giá chức hệ thần kinh trung ương qua tốc độ thành lập phản xạ có điều kiện, trình dập tắt phản xạ có điều kiện, thời gian tiềm tàng phản xạ tính linh hoạt hệ thần kinh. Một tiêu an toàn thuốc thuốc có gây ảnh hưởng đến hệ thống thần kinh hay không? Có nhiều phương pháp để nghiên cứu vấn đề như: quan sát lâm sàng, phương pháp điện sinh lí, phương pháp hoá sinh, phương pháp dược lí thần kinh, .Dẫn xuất artemisinin gắn flour dẫn xuất mới, chưa có nhiều nghiên cứu ảnh hưởng thuốc lên hoạt động thần kinh cấp cao nước. Trong đề tài sử dụng phương pháp dược lí thần kinh để nghiên cứu, cụ thể phản xa chay mẽ lổ chuột nhắt trắng, phản xạ để đánh giá khả nhớ động vật thực nghiệm, phản xạ vận động tự vệ có điều kiên chuột cống trắng, phản xạ để đánh giá tính linh hoạt thán kinh trung ương. Để đạt kết tốt, nghiên cứu tuân thủ theo điều kiện sau: - Có phối hợp thời gian trình tự kích thích (kích thích có điều kiện phải xuất trước tác nhân củng cố từ 2-5 giây). - Kích thích không điều kiện phải mạnh kích thích có điều kiện. Với phản xạ dinh dưỡng để thành lập phản xạ tốt không cho chuột ăn vào đêm hôm trước nhằm tạo hưng phấn mạnh mê lộ dinh dưỡng. 39 - Trong trình tập để thành lập phản xạ có điều kiện, tín hiệu có điều kiện tác nhân củng cố không xuất kích thích lạ khác. Theo Vũ Thị Phan cộng sự, ART dẫn xuất có tác dụng gây buồn nôn, mệt mỏi chóng mặt, song triệu chứng tự hết dừng thuốc. Những nghiên cứu dẫn xuất ART AM AE liều từ 12,5 mg/kg đến 50 mg/kg động vật thực nghiệm cho thấy thuốc có ảnh hưởng xấu đến não chuột cống chó. Tuy nhiên, BB101 BB103 có ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương chưa biết rõ. Chúng cho thuốc có ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương trước hết ảnh hưởng lên hoạt động phản xạ có điều kiện. Trên động vật thực nghiệm, phản xạ dinh dưỡng cho phép đánh giá khả nhớ chúng, phản xạ vận động tự vệ có điều kiện cho phép đánh giá khả xử lý thông tin động vật. Kết nghiên cứu hoạt động phản xạ có điều kiện động vật cho thấy BB101 liều uống 50 mg/kg/ngày uống đợt ngày hai đợt, đợt cách ngày, liều 100 mg/kg/ngày dùng đợt không thấy ảnh hưởng đến tốc độ hình thành phản xạ, thòi gian tốc độ dập tắt phản xạ dinh dưỡng mê lộ chuột nhắt trắng phản xạ vận động tự vệ chuột cống trắng. Nhưng lô uống BB101 liều cao 100 mg/kg/ngày, uống dùng hai đợt cho thấy thời gian phản xạ giảm, tốc độ dập tắt phản xạ tăng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Số lần không củng cố phản xạ tăng so với lô chứng (p < 0,05). Điều chứng tỏ BB101 liều 100 mg/kg/ngày vói hai đợt gây kích thích lên hệ thần kinh chuột nhắt trắng. Các kết nghiên cứu phù hợp với với kết nghiên cứu ảnh hưởng ART dẫn xuất lên phản xạ dinh dưỡng mê lộ chuột nhắt trắng phản xạ vận động tự vệ có điều kiện chuột cống 40 trắng số tác giả khác [8], [10]. Trương Văn Như cộng cho thấy V'"'* TFMHA uống liều 50 mg/kg/ngày X ngày không ảnh hưởng đến phản xạ có điều kiện động vật thực nghiệm. Nhưng với liều 100 mg/kg/ngày dùng đợt hai đợt, thấy có tượng thần kinh bị kích thích, làm giảm thời gian phản xạ, số lần không củng cố để dập tắt phản xạ tăng, tượng gặp chuột nhắt trắng chuột cống trắng. Kết nghiên cứu hoạt động phản xạ có điều kiện BB103 cho kết tương tự đối vói BB101. Với liều uống 50 mg/kg/ngày X ngày dùng đợt hai đợt; với liều 100 mg/kg/ngày dùng đợt có số: tốc độ hình thành phản xạ, thời gian phản xạ, tốc độ bền vững phản xạ tốc độ dập tắt phản xạ khác biệt so với lô chứng (p > 0,05). Lô uống BB103 liều 100 mg/kg/ngày, uống hai đợt, đợt cách ngày, số tốc độ hình thành phản xạ tăng, thòi gian phản xạ tăng có ý nghĩa thống kê so với lô chứng (p < 0,05) Như vậy, BB101 BB103 liều 50 mg/kg/ngày, dùng đợt hai đợt; liều 100 mg/kg/ngày dùng đợt, không ảnh hưởng lên phản xạ có điều kiện chuột nhắt trắng chuột cống trắng. Nói cách khác, thuốc không gây ảnh hưởng bất lợi lên hệ thần kinh trung ương. Với B101, BB103 liều 100 mg/kg/ngày, dùng hai đợt gây ảnh hưởng đến phản xạ có điều kiện, ảnh hưởng đến trình hưng phấn ức chế vỏ não. 41 PHẦN 3. KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1. Kết luận ❖ Dùng BB 101 đường uống: - BB 101 liều 50 mg/kg, dùng đợt hai đợt; liều 100 mg/kg, dùng đợt không ảnh hưởng đến tốc độ hình thành phản xạ, thời gian phản xạ tốc độ dập tắt phản xạ chuột cống trắng. Nổi cách khác không ảnh hưởng đến chức cấp cao động vật thực nghiệm. - BB 101 liều 100 mg/kg/ngày dùng hai đợt làm giảm thời gian phản xạ, tăng số lần củng cố để dập tắt phản xạ, so với lô chứng, nghĩa gây ảnh hưởng lên hoạt động thần kinh cấp cao, thiên hưng phấn chuột nhắt trắng chuột cống trắng. ❖ Dùng BB 103 đường uống: - BB 103 liều 50 mg/kg, dùng đợt hai đợt, liều 100 mg/kg, dùng đợt không ảnh hưởng đến tốc độ hình thành phản xạ, thời gian phản xạ tốc độ dập tắt phản xạ chuột nhắt trắng chuột cống trắng. Nói cách khác không ảnh hưởng đến chức cấp cao động vật thực nghiệm. - BB103 liều 100 mg/kg/ngày dùng hai đợt làm tăng thòi gian phản xạ, tăng tốc độ hình thành phản xạ so với lô chứng, nghĩa gây ảnh hưởng lên hoạt động thần kinh cấp cao, thiên ức chế chuột nhắt trắng chuột cống trắng. 3.2. Đề xuất - Nếu có điều kiện, nghiên cứu độc tính mô học thần kinh BB 101 BB 103 động vật lớn để cung cấp thêm số liệu cho nghiên cứu tiền lâm sàng thuốc. 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHẦN TIẾNG VIỆT 1. Nguyễn Vĩnh Bảo, Đặng Minh Phương, Nguyễn Đức Tào cộng (1994), “Kết thử liều LD50 bột kết tinh artesunat”, tạp chí phòng chống bệnh sốt rét bệnh kỷ sinh trùng, 1, 26-32. 2. Phan Đăng Bình, (2000), Nghiên cứu tác dụng diệt kí sinh trùng , hiệu lực 12a-trijĩuoromethydilhydroartemisinin p.berghei độc tính động vật thực nghiệm, Luận án thạc sĩ y học, Trường đại học Y khoa Hà Nội. 3. Lê Đình Công, Đoàn Hạnh Nhân, Nông Thị Tiến ctv (2001), Nghiên cứu tiền lâm sàng dược lí thực nghiệm ART —F để điều trị sốt rét, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học 1996-2000, Nhà xuất Y học, tr 185-198. 4. Lê Đình Công (2001), Những kinh nghiệm phồng chống sốt rét kháng thuốc Việt Nam 1991-2000, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học, Viện sốt rét kí sinh trùng côn trùng trung ương, tập 2. 5. Hoàng Tích Huyền (1999), Thuốc chôhg sốt rét, Dược lý học, Nhà xuất Y học, tr 293-301. 6. Nguyễn Văn Kim (1992), Nghiên cứu kháng thuốc sốt rét Pfalciparum số khu vực phía nam Việt Nam biện pháp giải quyết. 7. Đỗ Hữu Nghị, Trần Bình Duyên (2002), artemether, thuốc chữa sốt rét tổng hợp từ dược liệu Việt Nam, Nhà xuất khoa học kĩ thuật Hà Nội, tr 8. 8. Trương Văn Như (2002), “Đánh giá ảnh hưởng triAouromethyldihydroartemisinin (ART-F) lên số chức hoạt động hệ thần kinh động vật thực nghiệm”, Tạp chí phòng chống bệnh sốt rét bệnh ký sinh trùng, số 3, 39-47. 9. Trương Văn Như, Trịnh Ngọc Hải cộng sự, Thông báo số 1: Nghiên cứu hiệu lực artemisinin artesunat dùng đường thấm qua da, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học, Viện sốt rét kí sinh trùng côn trùng Trung ương 1991-1996, Nhà xuất Y học-1991, tập 1, 277-286. 10. Trương Văn Như, Đỗ Công Huỳnh, Lê Văn Sơn (1998), “Nghiên cứu ảnh hưởng artesunate lên số chức hoạt động thần kinh chuột”, Tạp chí phòng chống bệnh sốt rét bệnh kỷ sinh trùng, số 4, 21-26. 11. Trương Văn Như (2002), Nghiên cứu thử nghiệm xác định độ an toàn triflouromethyldihydroartemisinin tổ chức gan thận não động vật thực nghiệm. Bộ Y tế, Viện sốt rét —kí sinh trùng - côn trùng trung ương. 12. Vũ Thị Phan (1996), Dịch tễ học bệnh sốt rét phòng chống bệnh sốt rét Việt Nam, Nhà xuất Y học. 13. Vũ Thị Phan cộng sự: Kỉ niệm 20 năm nghiên cứu p.ỷalciparum kháng thuốc Việt Nam. Tài liệu hội thảo quốc gia KST SR kháng thuốc Hà Nội. 14. Vũ Thị Phan, Đặng Văn Thích, Nguyễn Duy Sỹ cộng (1990), “Những khố khăn kĩ thuật xuất trình toán sốt rét Việt Nam”, Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học, Viện sốt rét kí sinh trùng côn trùng trung ương, tập 1, 9-29. 15. Vũ Thị Phan, Nguyễn Duy Sỹ, Nguyễn Văn Hường ctv, Tác dụng điều trị sốt rét hoạt chất artemisinỉn chiết xuất từ hao artemisia annua L Việt Nam, công trình nghiên cứu 64B.02.03. 16. Nguyễn Duy Sỹ (1994), p,falciparum kháng thuốc biện pháp khắc phục, Thông tin chống bệnh sốt rét bệnh kí sinh trùng , VSR-CT-KSTTW -1994, 1, 17. Nguyễn Duy Sỹ (1995), Xác định tình trạng đa kháng thuốc sốt rét kí sinh trùng Pỉasmodium/aỉciparum Việt Nam nghiên cứu sử dụng artemisinin artesunate để điều trị, Luận án PTS khoa học Y dược. 18. Nguyễn Xuân Trường (2004), Nghiên cứu độc tính ảnh hưởng dehydroartemisinin lên số số sinh học, luận án tiến sĩ khoa học Y-Dược, Mã số 3.01.04. PHẦN TIẾNG ANH 19. Alin M.H(1995), AKĨ and its derivatives in the treatment /alciparum malaria, Acta universitatus upsaliensis uppsala. 20. China cooperative Reseach group Qinghaosu and its Derivatives as antimalarials (1982), “Studies on the toxicity of Qinghaosu and its derivatives”, J.Trad. Chin. Med. 2: 31-38. 21. David TM.E., Phương H.L., Lett KF et al (2001), Pharmacokinetics and pharmacodynamic of intravanous artesunate in severe Pfalciparum malaria, Antimicrobial Agent and chemotherapy, 181-186. 22. Dipalma R.J (1970), Driils pharmarcology ỉn medicỉne, Mc. Graw - Hill book company, USA, 1770 - 1778. 23. Fishwick J., McLean W.G et (1995), “The toxycity of artemisinin and related compoud neuronal culture”, Chen. Biol. Interact, 1996, 263-271. and glial cells in 24. Kỉayman D.L., Lin A.J et al (1984), “Isolation of artemisinin (Qinghaosu) from artemisia annua L, growing in the United states”, J. Nat. Prod, 41, 715-717. 25. Klayman D.L., (1985), “Qinghaosu (artemisinin) antimalarial drug from China”, Science, 288, 1049 - 1055. 26. Kohler M., Haerdi w ., et al, (1997), “Extraction of artemisinin and artemisinic acid from artemisia annua L. using supercritical carbondioxide”, J. Chromatogr A, 785 (1- 2), 353 - 360. 27. Meshnỉck S.R., Thomas A., Ran A. et al (1991), “Artemisinin (Quinhaosu): The role of intracellular hemin in its mechanism of antimalarial action ”, Mol.Biochem. Paracitol, 49, 181-190. 28. Miller L. H ., Warell D. A., Malaria, in tropical and geographical Medicine, Mc Graw - Hill, New York (1990), 245 - 264. 29. Qinghaosu Antimaỉarial Coordinating Reseach Group (1997), “Antimalarial Studies on Quinhaosu”, Chinese. Medical. Journal 12/1979, vol 92, 811-816. , [...]... gan, thận, não [11] * Ảnh hưởng của BB101 lên một số chức năng thần kinh trung ương của động vật thực nghiệrrL^ột số dẫn xuất của ART như AM đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến hệ thống thần kinh Các hợp chất ART-F vừa có cầu nối peroxyd vừa chứa nhóm chức flour nên người ta lo ngai rằng những chất này cổ thể gây ảnh hưởng rtến thán kinh Dể nghiên cứu vấn đề này, nhiều thử nghiệm đã được tiến hành... một đợt và dùng 3 đợt, mỗi đợt cách nhau 3 ngày chưa thấy ảnh hưởng đến tốc độ thành lập phản xạ, thời gian thực hiện phản xạ, tốc độ dập tắt phản xạ vận động tự vệ có điều kiện và phản xạ tìm thức ăn trong mê lộ, tức là không làm hưng phấn cũng như ức chế hoạt động thần kinh cấp cao ở động vật thực nghiệm [10], [18] 11 I 1.3.6 Tính ưu việt của artemisỉnỉn và dẫn xuất artemisinin so vói các thuốc sốt... 1991 số người mắc bệnh sốt rét đã giảm 77%, số ca sốt rét ác tính giảm 96,3%, số bệnh nhân tử vong do sốt rét giảm 97,3%, số vụ dịch giảm 98,6% [4] Tình hình sử dụng ART ở Việt Nam cũng mang lại kết quả khả quan Năm 1994, chúng ta bắt đầu sử dụng các dẫn xuất của artemisinin với mục đích điều trị sốt rét do p ị'alciparum ở những vùng được coi là kháng thuốc cao Các chỉ số như số ca SR ác tính và số bệnh... xuất Độc tính cấp và bán cấp của artemisinin và dẫn xuất trên động vật thực nghiệm là tương đối thấp Dùng với liều điều trị gần như không độc, không có tác dụng phụ, không thấy tác dụng độc hại rõ ràng trên tim, gan, thận và các cơ quan khác So với các thuốc sốt rét khác, độc tính của ART và các dẫn xuất thấp hơn rất nhiều [23] 10 Các tác dụng độc thần kinh và tim mạch của AM và AE đã được nghiên cứu... độc thần kinh và kéo dài đoạn QT trên điện tâm đồ của chó Các nghiên cứu trên invitro cho thấy tổn thương bệnh lí thần kinh ở các tế bào u nguyên bào thần kinh có liên quan đến sự có mặt của cầu nối peroxid nội phân tử [25] Trên mô hình chuột nghiên cứu độc tính thần kinh cho thấy astesunate tiêm tĩnh mạch gây độc tính thần kinh ít hơn nhiều so với AM tiêm bắp [24] Các tổn thương trên hệ thần kinh. .. [16], của ART là 33 - 34% Để thay đổi dược động học và thu được dạng thuốc có tác dụng dược lí tốt hơn, các nhà khoa học đã thử nghiệm gắn flour vào dẫn xuất dihydroartemisinin dựa trên những độc tính nội tại do các nguyên tử flour có trong phân tử đem lại Khi thay thế các nguyên tử flour vào những nguyên tử hydro đã làm tăng khả năng hoà tan của phân tử đồng thòi cũng làm tăng tính ổn định của dẫn xuất. .. hoá của ART, nhóm BIOCIS Châtenay nhận thấy có hai dẫn xuất gắn flour của Dihydroartemisinin là: 10a - triíluoromethyldihydroartemisinin (kí hiệu BB101) lOa - pentaAuoroethyldihydroartemisinin (Ký hiệu BB103) Hai dẫn xuất này có hoạt tính rất đáng lưu ý cả trên in vitro và in vivo Các dẫn xuất này có công thức hoá học như sau: H Ì H CH Hình 1.3 Công thức cấu tạo của 10ot - triAuoromethyldihydroartemisinin... các động vật thực nghiệm dùng liều cao là mất khả năng đi, đứng, mất khả năng theo dõi vật thể, mất phản xạ tự vệ ngay cả khi chúng mở mắt, mất đáp ứng với kích thích âm thanh, ánh sáng của môi trường Các tổn thương có đặc điểm là làm trương phồng các tế bào thần kinh và không bào tiêu hoá cùng với sự có mặt của các chất base trong thể Nissl [25], [26] Một số nghiên cứu trong nước cho thấy dihydroartemisinin... cùng một điều kiện với thức ăn chuẩn do viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương cung cấp, nước uống tự do 2.1.3 Phương pháp nghiên cứu * Thiết kê nghiên cứu Các động vật thực nghiệm được chia ngẫu nhiên thành các lô khác nhau, theo các chỉ số nghiên cứu, mỗi lô gồm mười con, được trình bày trên bảng 2.1 16 Bảng 2.1 Động vật thực nghiệm và các chỉ số nghiên cứu Liệu Các chỉ số trình nghiên cứu (n) Động vật thực. .. * Tạo ra các gốc tự do Một số tác giả khác [22] cho rằng cơ chế tác dụng của ART và các dẫn xuất của nó là do các gốc tự do Sự phá huỷ cấu trúc tế bào kí sinh trùng sốt rét là do sự tấn công của các gốc tự do lên các thành phần chủ yếu của tế bào Điều đó thể hiện vai trò của cầu peroxid vì nó dễ dàng tạo ra các gốc tự do của oxy Cơ chế này cho phép lí giải tại sao dẫn xuất nào của ART không còn cầu . năng của động vật thực nghiệm chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài Đánh giá ảnh hưởng của một số dẫn xuất artemisinin gắn flour lên một số chức năng thần kinh ở động vật thực nghiệm . Đề tài. LY ĐÁNH GIÁ ẢNH HƯỞNG CỦA MỘT s ố DÂN XUẤT ARTEMISININ GẮN FLOUR LÊN MỘT số CHỨC NĂNG THẦN KINH Ở ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM • • • • Người hướng dẫn : TS NGUYỄN XUÂN TRƯỜNG TS TRƯƠNG VÃN NHƯ Nơi thực. hình thái của gan, thận, não [11]. * Ảnh hưởng của BB101 lên một số chức năng thần kinh trung ương của động vật thực nghiệrrL^ột số dẫn xuất của ART như AM đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến