Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da

Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da Nghiên cứu xây dựng giản đồ pha để lựa chọn công thức vi nhũ tương meloxicam dùng qua da

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYEN THI HOA

NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG GIAN DO PHA DE LUA

CHON CONG THUC VI NHU TUONG

MELOXICAM DUNG QUA DA

KHOA LUAN TOT NGHIEP DUQC SY KHOA 2004 — 2009

Người hướng dẫn: Th.S Võ Quốc Ảnh

DS Lễ Thị Thu Trang Nơi thực hiện: Bộ môn Vật Lý - Hoá Lý

| Hà Nội 2009 Ni?

Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thây cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn vật lý - Hoá lý, Bộ môn bào chế, cùng c ác bạn sinh viên

cùng bộ môn đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong trình làm khoá luận

Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân và bạn bẻ,

những người luôn ủng hộ, giúp đỡ em hoàn thành khoá luận

Hà nội - thang 5- nam 2009

Sinh viên

Nguyễn Thị Hoà

Danh Mục Các Chữ Viết Tát

AO: Acid oleic

D DVN3 : Dược điển Việt Nam 3

HLB: Hydrophyl Lipohydrophy! Balance : chi số cắn bằng dầu nước

NaLs: Natri laurylsulfat

NSA: Nha san xuat

MỤC LỤC

Trang

1.1.1 Định ng về vì nhữ tương, eeeeeeeeeeeinsiseeesarraseee 2

¡.1.2 Thành phần của vi nhũ tương ác vn ssess2serze 2

1.1.3 Sự khác nhau giữa nhũ tương vả vi nhũ tương 3

1.1.4, MWỹEsố 8& tính đi VNT csanggaoiainntibaosstrsesaseessessai 4

1.1.5 Phương pháp bảo chế VINT o‹cceceeeeeiaeoiaansseeeeee 4

1.1.6 Kha nang ứng dụng của VNÏT - -cằŸ he me =

1.1.7 Một số nghiên cứu của VNT dùng qua đa -‹‹cccccc cà 5 1.2 CÂN BẰNG PHA VÀ GIẢN ĐỎ PHA šữggi5y0ÿG533888i8000/88 6

3,1 MẬ† số khải riệm: -ccc<ss2taa1642xsg022ns8345á62x42ouslŠ

1.3 ĐẠI CƯƠNG YÊ MELOXICAM eeceeseei c9 L5.1 TY phbnfr li: kệ NBeeaaeeeeeeeeieeeaeeneeereererrrssseei 9

12 Dữ mittgg Tleceaoeieseeseeinriiirrrernnnnsemrrermnrrem 10 1.3.3 Các dạng bảo chế meloxicam có trên thị trường -. 12

PHAN Il: THỰC NGHIỆM VÀ KÉT QUÁ - 13 3.1 NGUYEN VAT LIEU, PHUONG PHAP THUC NGHIEM 13

3.1.1 Nguyên LỆU.¡.ssceeeaoiedeieeeneaeeeesesseensxealeaennanesrenesrerv xe 13

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu - 2 223.2222223 2kg eriệc 13

2.1.3 Phuong phap thyure mghi€m ccccssscsseescsnsnneasadsesccsrenssbseeerss 14

1.2 KÉT QUÁ NGHIÊN CỨU es mm

12:1 Xã dừng đườnh KHUẨH: gang tu ranggaaoaitosioaevaarasiiseoae 18

2.2.2 ĐỘ tan của meloxicamt ‹ -««e-<sesssse- sxšs46x6y2WxŠïsiiGESI 19

2.2.3, Xác định HLB cần thiết của pha dẫu aaa 20

134, Xây dựng gin G0 PW ccs ccscacemmnnrienenencnnieisscwenanscncedd

2.2.5 Banh giả giải phóng dược Chiết 0 DONS coc cocina areascouseessnnsins 29 2.2.6 D4nh gid một số chỉ tiêu chất lượng của VNT |

KET LUA VA ASE RAT sua -ỷ„2eeeeeares=seỶn==ee 36

TÃI LIÊU THAM KH ae ¬

DAT VAN DE

Hiện nay, đường dùng qua da cảng ngày cảng được quan tầm và ngày cảng có nhiều loại thuốc qua da được sử dụng rộng rãi Dạng thuốc điều trị qua da có nhiều ưu điểm nỗi bật như phát huy tắc dụng tại chỗ tốt nhờ tập trung nông độ được chất, it tác dụng phụ toàn thân đo nắng độ trong máu thắp Hơn nữa, thuốc điều trị qua đa còn có sinh khả dụng on định, đơn giản và dễ

sử dụng

Các thuốc chống viêm giảm đau phi steroid - là các dược chat phổ biến

được bảo chế dưới dạng dùng qua da nhờ tác dụng nhanh, mạnh, hạn ché tac dụng phụ toàn thân đặc biệt tác dụng gây loét dạ dày và xuất huyết tiêu hoá

Meloxicam là được chất thuộc nhém NSAID có tác dụng giảm dau ha

sốt chỗng viêm mạnh Nghiên cứu trên in vitro cho thấy meloxicam có tính chon loc trén COX IL Tuy nhién, trén in vivo kha nang chọn lọc trên COX II chỉ gấp 10 lan so voi COX I [2] Vì vậy, việc giảm tắc dụng không mong

muốn trên lâm sàng không đáng kể, không được xếp vào nhóm ức chế chọn

loc COX IL

Hiện nay, trong nước chưa có công trình nghiên cứu nảo vẻ meloxicam dùng ngoài da Trên thị trường cũng chưa có chế phẩm meloxicam đùng ngoải

da Để góp phần bào chế được thuốc NSAID bôi ngoài da có tác dụng nhanh, mạnh, chúng tôi thực hiện đẻ tài: “ Nghiên cửu bảo chế vi nhũ tương

Meloxicam dùng qua đa” với hai mục tiểu Sau:

I Xây dựng được giản đồ pha của hệ gềm 4 cầu tử: Dầu, nước, chất diện hoạt và chất đồng điện hoạt

2 Đánh giá được ảnh hưởng của một số yêu tô tới sự hình thành ví nhũ

tương và giải phóng được chất từ vi nhũ tương

PHAN I:

TONG QUAN

1.1 TONG QUAN VE VI NHU TUONG

1.1.1 Dinh nghia vé vi nhi trong

Khi phân tán đầu, nước và chất diện hoạt thường cho nhũ tương, có thẻ

phân lớp Khi có mặt thêm các alcol tuỷ theo các tỉ lệ khác nhau có thẻ tạo nên

hệ trong suốt hoặc trong mở có độ bên nhiệt động học cao Bản chất của hệ là

các giọt dau nhỏ (cỡ vải nm đến vài chục nm) được bao bọc bởi các chất diện

hoại, cộng diện hoạt phần tản trong nước

Năm 1943, hai nhà khoa học Hoar và Schuman tỉnh cờ phát hiện ra

VNT khi hoà nhũ tương sữa vào hexanol Từ đó tới nay đã có nhiều công trình

nghiên cứu và cũng đã củ nhiều khái niệm vẻ dạng bảo chế nảy Theo Danielson và Lind- man VNT được định nghĩa như sau:

“ Vị nhũ tương là hệ phân tán vi đị thể gồm pha dau, pha nước phan tán đồng nhất vào nhau và ổn định bởi phân tử chất điện hoạt trên bẻ mặt phân

cách hai pha, có tính đẳng hướng về mặt quang học, ôn định về mặt nhiệt

động học giống một dung dịch lỏng” [16]

1.1.2 Thanh phan cửa vi nhũ tương

-_ Pha đầu: Gồm chất lỏng không phân cực như: Dầu lạc, dâu đậu tương, dầu hướng dương, AO, triglyceride mạch trung bình, IPM và các chất đẳng

tan trong dầu khác (methol, terpen, tinh dau )

-_ Pha nước: Gồm các chất lỏng phân cực như: Ethanol, propylene glycol

và các chất dễ hoả tan hay đồng tan vào chúng

- Chất diện hoạt có vai trò:

+ Làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha.

+ Tạo mảng mỏng đơn và đa phản tử trung gian giữa dau vả nước, tạo thành lớp áo bao các tiểu phân của pha phân tán

+ Mẫi chất điện hoạt có chỉ số đặc trưng cho khả năng hoạt động hẻ mặt

là chỉ số cân bằng dầu- nước (HLB) Mỗi cặp pha dau, pha nước có một chỉ số

HLB cần thiết là chỉ số HLB của chất điện hoạt có khả năng lam cho sức căng

bẻ mặt của hai pha thấp nhất Nếu dùng chất diện hoạt có HLB bằng HLB cần

thiết của pha dau thi sé dé dang tao nhũ tương và vi nhũ tương nhất[7, I]

Các chất hoạt động hẻ mặt, chia theo sụ phân ly có 4 loại:

“ Chất diện hoạt anionic : NaLS, Na amoni stearat

= (Chat dién hoat cationic: Cetrimid, amin bac cao (triethylamin)

= Chat dién hoat khéng ion hoa: Tween, cremophor

s_ Chất điện hoạt lưỡng phân: Acid amin, lecithin

Trong VNT, chất diện hoạt được sử dụng với nông độ cao trên 20%

- _ Chất cộng điện hoạt: Có bản chất thường là các alcol mạch ngắn như

ethanol, propanol, isopropanol có vai trò làm cho màng mỏng phân cách hai

pha trở nên linh động hon, lam WNT bên vững Ngoài ra còn có vai trỏ giảm bớt sự khác liệt giữa hai chất điện hoạt trong công thức có hỗn hợp chất diện

hoạt có HLB khắc nhau

- Ngoài ra, trong công thức VNT cỏn có một số chất khác như: chất tăng

hap thu, chất bảo quản, chat tạo mùi

1.1.3 Sự khác nhau giữa nhũ tương và vỉ nhũ tương

Nhũ tương và VNT cỏ củng kiểu cầu trúc gồm một pha lỏng phân tán vào một pha lỏng khác không dong tan Su khác nhau của NT vả VNT

thể hiện ở hình thức, kích thước pha phân tán, độ bên nhiệt động học

Bang 1d: Sw khae nhau gitta VNT va NT

Hình thức Trong suốt hay trong mờ | Đục như sữa

Độ bên nhiệt động | Ôn định,khótáchlóp | Không ồn định, dễtáchlớp

+ VNT có hình thức trong, độ nhớt thấp có thể sử dụng tốt trong bảo

chế dạng thuốc tiêm, thuốc bôi ngoài đa, mỹ phẩm

+ VNT có khả năng bảo vệ dược chất cao nên có thể đùng để bảo chế các dược chất dễ bi phan huỷ, có sinh khả dụng cao, thích hợp thuốc tác dụng

nhanh

+ Kích thước tiểu phân nhỏ vi vậy có thể làm tăng sinh khả đụng nên có the img dụng trong sản xuất thuốc tiêm.

1.1.7 Một số nghiên cứu của VNT dùng qua da

- Nghiên cứu về VNT theo Gamal M.el Maghrapy khi so sánh pha dẫu

là eucalyptus với chất điện hoạt là Tween §0 và các chất cộng điện hoạt khác

nhau là ISP, ethanol, propylene glycol Két qua cho thay kha ning tao VNT của ISP lớn hơn ethanol lớn hơn propylen glycol [23]

- Theo Yun — Seok Rhee nghién ciru WNT ketoprofen với các pha dầu được lựa chọn dé nghiên cứu kết quả cho thấy khả năng giải phóng qua màng của pha dầu giảm dẫn theo thứ tự AO > IPM > myvacet> triacctin Tác giả

tiếp tục nghiên cứu ảnh hưởng của các terpen tới khả năng giải phóng dược chất với công thức 3% ketoprofen, 6% AO, 30% cremophor RH 40/ Labrasol (1:1), nước và 595 các terpen, két quả cho thay khả năng giải phóng của limonene > cineole > camnhor > methol > cantrol [24]

- Theo Yue Yuan và các cộng sự, nghiên cứu bảo chế VNT meloxicam với công thức 0,375%⁄ meloxicam, 5% IPM, 50% 1§5/eth (1:1) và nước, giải phóng qua da chuột, mỗi trưởng giải phóng dém phosphates 7,4 thém ethanol

20%, Kết quả giải phóng đạt 5,40 mcg/ cm”/h [22]

- Lianli Li so sanh kha nang hap thu cla VNT Diazepam ding qua da

so với dạng tiém va dang xit VNT Diazepam voi céng thie (15% ethyl laurate — 23,3% Tween 80 — 23,3%, propylen glycol — 23,3%, eth 15% va nước bôi da với liều 2 mg Thuốc tiêm để đạt được sinh khả dụng tương

đương với VNT liều trên cần liễu 10- 20 mg, con dang xịt cân liêu 40mg [12]

Dương Nhật Quang đã nghiền củu bảo chế thành công VNT

Natridiclofenac với công thức tối ưu 1% Natri diclofenac, 30% đầu đậu tương,

1,8% NaLS, 13,5% ISP, 5,7 % nước, 3,7% DMSO thử giải phóng qua da thỏ

đạt 14,7%, qua màng celophan đạt 15,83% Tác giả cũng khảo sát một số yếu tổ

ảnh hưởng tới khả năng giải phóng được chất thì thấy NaLS, DMSO, ISP làm

tăng giải phóng được chất, còn nước và dầu làm giảm lượng được chất được giải phỏng [4]

Đặng Thị Hiển bảo chế VNT diclofenae với công thức tôi ưu 1% natri

diclofenac, 15,26% dầu đậu tương, 10,58% T80, 45,12% S80, 13,68% ISP,

5% nude, 9,36% DMSO, kết quả giải phóng qua mang polysulfo than nude dat 25.08% Tae gid khao s4t thém một số yếu to trong công thức ảnh hưởng

đến khả năng giải phóng dược chất thấy T80, nước, DMSO, S80 vả ISP làm

tăng giải phóng qua mang, cỏn đầu đậu tương làm tăng giải phóng dược chất

không đáng kế[5]

Đổ Thị Thanh Hồng đã nghiên cứu bảo chế VNT indomethacin, đánh

giá ảnh hưởng VNT với pha đầu là cromadol: Khi tăng tỉ lệ T§0, S80, DMSO,

nước thì tăng mức đệ giải phóng được chất, còn tăng cromadol và ISP làm giảm giải phóng được chất Với VNT dầu đậu tương mức độ giải phóng dược

chất tăng khi tăng tỉ lệ nước và giảm khi tăng tỉ lệ DMSO, S80, ISP, đâu đậu tương Còn T80 ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng được chất [6]

1.2 CAN BANG PHA VA GIAN DO PHA

1.3.1 Một số khái niệm:

- _ Pha: Là tập hợp những phần đồng thê giỗng nhau của một hệ giới hạn với những phần khác nhau bảng những bẻ mặt phân chia

- - Hệ: Là tập hợp tạo nên từ một hay nhiều cầu tử, Hệ có thé ton tại một hay

nhiều pha trao đôi và chuyên hoá lẫn nhau

- Cân băng nha: Là dạng cân bằng động của sự vận chuyển vat chat va năng lượng giữa các pha

-_ Bậc tự đo: Là số các thông số có thể thay đổi mà không làm thay đổi số

pha trong hệ,

1.2.2 Giản đồ pha

Gian dé pha mé ta cdc trang thai cia hé khi thay đổi các thông số ảnh hưởng tới cân bằng pha như nhiệt độ, áp suất và thành phân

Giản đồ pha gồm có các vùng và các đường, Các vùng cho biết giới hạn

có thể thay đổi của các thông số mà không làm mất đi hay xuất hiện pha mới Các đường mô tả ranh giới cân bằng của sự thay đổi số pha trong hệ

Liên quan giữa bậc tự do (F), số cầu tử (K)và số pha của hệ (P)được mô

tả bởi quy tac pha cla Gibbs:

F=K-P+2

F:La s6 théng số tối đa có thể thay đổi mà không làm mắt đi một pha cũ và

xuất hiện một pha mới

K: Là số chất hợp phần nhỏ nhất cần thiết đủ để xác định thành phân một pha bắt kỳ của hệ

P: Là tận hợp những phản đồng thể giống nhau của một hệ, giới hạn với

những phản khác bằng những bẻ mặt phân chia

2: Là hai thông số nhiệt độ và áp suất

- Giản đỏ pha | cầu tử mô tả trạng thải ton tại của một chất phụ thuộc vào nhiệt độ và áp suất, Giản đỏ pha: hệ tọa độ với 2 trục mô tả biến thiên áp suất

- Giản đỗ pha 3 cầu tử mô tả trang thai ton tại của 3 chất khác nhau thường

ở trạng thải lỏng hoặc rắn Để mỗ tả sự phụ thuộc trạng thải ton tại của hệ vàn

tỉ lệ các cấu tử tại một nhiệt độ và áp suất nhất định người ta thường dùng giản

đỏ pha hình tam giác Mỗi cạnh của tam giác biểu diễn thành phan của một

cầu tử trong hệ, tại mỗi đỉnh ứng với một thành phần là 100% Tại mỗi điểm trên giản đỏ nha có thể xác định được tỷ lệ các thành phần, dựa vào toa độ của

nó trên mỗi cạnh

- — Với hệ có nhiều hơn 3 cẫu tử người ta thường đơn giản hoá bằng việc

quy về hệ 3 cầu tử gọi là hệ gid 3 cau tử Hệ có 4 cầu tử: Dâu, nước, chất diện

hoạt, chất cộng điện hoạt thường được biểu diễn bảng giản đỗ pha 3 cấu tử

trong đó ba đỉnh tương ứng với dầu, nước và hỗn hợp chất diện hoạt/ chất

cộng điện hoạt (với một tỉ lệ xác định) Trên giản đỗ pha thường có 3 vùng: Nhũ tương, vi nhũ tương vả vùng phần lớn Trong vùng tao vi nhũ tương có

thể phân biệt vùng D/N, N/D và trung gian nhờ sự thay đổi tính chất dẫn điện

của hệ Có thể xác định bước chuyên pha bảng đỗ thị phụ thuộc giữa dlogz/ds

vả lượng nước thêm vảo

Đi từ điểm G tới điểm H trên giản đỗ pha (Hình 1), đo độ dẫn điện của hệ, kết quả được thẻ hiện trên hình 3 Với vùng VNT có độ dẫn điện thắp ứng với

VNT dạng N/D Qua vùng này độ dẫn điện của hệ tăng lên đáng kế ứng với VNT dạng trung gian Đo độ dẫn điện của hệ tăng đến một giá trị cực đại rồi

giảm xuống với VNT DN

Xây dựng giản đồ pha của nước + dung dịch NaCl 0,01 M, thêm dẫn lượng nước vào với tỷ lệ tăng của nước là 53⁄4 vẻ khối lượng trong công thức, rồi tiễn

hành đo độ dẫn điện Lượng nước thêm vào làm tăng độ dẫn điện của VNT, sự

gia Hing nay theo ham mũ Ở đây NaCI không tham gia vao cau tric bén trong

của VNT, tại điểm cao nhất của đỗ thị dạng dlogz/d: ta xác định được điểm

chuyển pha từ vùng VNT N/D và vùng trung gian [27].

- Tén khoa hoc: 4 hydroxyl- 2- methyl- N- (5-methyl- 1,3- thiazol-2-yl)-

2H-1 ,2-benzothiazine- 3-carboxamic- 1,1- dioxide

- Céng thire phan tir C,4H,,N;0,5;

-_ Khôi lượng phan tir 351,41

- Nhiét d6 néng chay 254°C

- Hés6 octhanol/nước (logP): 3.02

- Hang s6 phan ly (pka)

+ Trong nước 4,08

+ Trong hỗn hợp dung môi nước/ cthanol (1:1) = 4,244 0,01

+ Trong hỗn hợp dung môi nước/ ethanol (1:4) = 4,63+ 0,03

-_ Độ ủn định:

+ Trong dung dịch, độ ổn định của meloxicam phụ thuộc vào pH cụ thể: meloxicam 6n định trong pH 8,5- 9,0 và Gn định nhất ở pH= 8.8

+ Meloxicam không bên dưới tác động của nhiệt độ, độ âm và ánh sáng,

Trong điều kiện 30°C 46 4m 70% tránh ánh sáng meloxicam hầu như không

phân huỷ sau 24 tháng

- D6 tan:

+ Trong nước và các dung mỗi đồng tan với nước, meloxicam thực tế

không tan trong nước, rất ít tan trong ethanol, it tan trong aceton, tan trong DME Trong các alcol thì độ tan của meloxicam tăng cùng với chiều đải của

mạch carbon Da meloxicam không phân cực nên độ tan giảm dẫn khi tăng độ phần cực của dung mồi

Lũ

Bang 1,2 D6 tan cua meloxicam trang một số dụng mỗi

1.3.2.2 Dược động học

Meloxicam hap thu tot qua đường tiêu hoá, sinh khả dụng đường uống bằng 89% so với tiêm tĩnh mạch, Meloxicam khuếch tán tết trong dịch khớp, nông

độ meloxicam trong dịch khớp là 505% nẵng độ trong huyết tương, nhưng dạng

tự da của thuốc trong dịch khớp cao hơn 2,5 lần so với trong huyết tương (do trang khứp Ít protein]

1.3.2.3 Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liễu

- Tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm

- Chỉ định: thoái hoá khớp, viêm cột sống dính khớp, khớp mãn tính, tiêm

trong các đợt cần

- Chống chỉ định: Bệnh nhân đị ứng với NSAID, bệnh nhân bị loét da day tiền triển, chảy máu não, bệnh nhân suy gan, suy thận không lọc máu, phụ nữ

có thai cho con bú, trẻ em dưới 15 tudi

- Liêu: + Trong các đợt cấp: Liều 15mg/lằn/ngày

+ Trong điều trị lâu dài: 7,5mg/lần/ngày

1.3.3 Các dạng bào chế meloxieam có trên thị trường

Bảng 1.3: Các dạng bào chế meloxicam

Dang thuốc Hàm lượng Biệt dược NSX

Thuốc tiêm | 15mg/1,Šml Mobic Beohringer

5mg/ml Metacam Beohringer Vien nang 72mg Amxoni Union Korea Pharm

Unicox Unimed Pharm

lime Ecwim Alemhic

Hon dich 7,5meø/5ml Mobic Beohringer

21

PHAN II

THUC NGHIEM VA KET QUA

NGUYEN VAT LIEU, PHUONG PHÁP THỰC NGHIỆM

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1, Các nguyên liệu ng trang nghiên cứu

8 Ethanol Việt Nam DBVNIII

12 | Natri laurylsulfate TQ USP 24

14 | Natri dihdrophosphat TO Tinh khiét phan tich

15 | Dinatri hydrophosphat TO Tinh khiét phan tich

May li tam Hermile

May khuay tir KA- RH Basic KT/C

Hệ thông giải phóng qua mang Frank

May do quang U1800 Hitachi

May do pH WTW Inolab

& Nhat k é Brookfield

2.1.3 Phương phán thực nghiệm

2.1.3.1 Xúc định độ tan của melovicam

- Xây dựng đường chuẩn: Pha một loạt các dung địch meloxicam có nông

d6 2.5yug/ml, 5 wg ‘ml, 7.5 we /ml, 10 wg ‘ml, 15 we smi Tién hanh do quang

tai A = 362 nm

- Cân chính xác 20g pha dầu hoặc chất điện hoạt, thêm meloxicam với

lượng dư (1ø), khuấy từ 24h ở nhiệt độ phòng sau đỏ đem lï tâm 6000

vong/phut trong 30 phút,

- Sau khi li tâm cân chỉnh xác một lượng pha dẫu hoặc chất điện hoạt

đã bão hoà meloxicam nha loãng tới nẵng độ thích hợp từ 5- 15meg/ml rỗi do

quang ở 2 = 362nm

- Pha loãng bằng hỗn hợp dung môi DME : Eth (1:8)

- Nông độ C; được tính đựa vào phương trình hồi quy của đường chuẩn

C, = C, * (Vi M) x10"

Trong đỏ:

+, lá nông độ meloxicam (mgi/g)

+ C, la néng dé meloxicam pha loang (meg/ml)

+ V la thé tich pha lodng (ml)

+M: Khi lượng pha dầu (chất điện hoat) (2)

14

2.1.3.2 Xác định HLB cần thiết của pha dâu

Tạo các mẫu NT với chất điện hoạt có HLB khác nhau bằng cách : Cho

các chất điện hoạt tan trong đâu vào đâu và các chất diện hoạt tan trong nước

vao nude

IPM : Tỉ lệ dâu/ nước (1:8), tổng lượng chất điện hoạt sử dụng là 1 %, cho TRŨ vào nước và S§0 vào IPM đề một thời gian cho chất diện hoạt phẫn tán đều trong mỗi trường phân tán Tạo NT bằng cách : Trong các ông nghiệm

đều nhau về kích thước cho từ từ pha nước vào pha dẫu, lắc đều, Sau lh, 2h,

3h đọc kết quả độ phân lớp R

R = a/b Trong đó :

a : khoảng tạo nhũ tương b: chiều đài của ống nghiệm

AO : tỉ lệ đầu/nước = 2:§, tong lượng chất diện hoạt sử dụng là L %, cho T80 và NaLS vào nước đẻ một thời gian cho phân tán đều rồi đỗ từ từ hỗn hợp

nảy vào trong AO Sau 15', 30, 45 đọc kết quả

Mỗi một chất hoạt động bẻ mặt có HLB đặc trưng riêng, để tạa được

các HLB khác nhau từ hỗn hợp hai chất hoạt động bê mặt với một tỉ lệ thích hợp HLB hồn hợp được xác định theo công thức :

2.1.3.2 Phương pháp xây dựng giản đã pha

Cân đầu và S/Co vào cốc khuấy đều, thêm dẫn lượng nước vào với tỉ lệ 0%, 5%, 10% về khối lượng trong công thức Khuấy đều bằng máy khuấy

từ tại các điểm đó, tiễn hành đo độ dẫn điện của VNT tới khi VNT bắt đầu

chuyển sang hơi đục thì dừng lại

Xác định vùng tạo VNT dựa vào cảm quan : VNT có hình thức trong suốt hoặc trong mở

Vẽ đỗ thị dlngz/ds và Ø (œ là độ dẫn điện, Ø là %4 lượng nước thêm vào) Tại điểm cao nhất của đỏ thị, xác định được điểm chuyển pha từ VNT N/D sang trung gian

Điểm chuyển pha của trung gian va VNT D/N 1a diém tai dé o bat dau giam khi thém nude vao

Vé gian dé pha sir dung phan mém CHEMIX

2.1.3.4 Đánh giá khả năng giải nhóng dược chất

- Phương tiện sử dụng bình Frank

Hình 4: Câu tạo bình Frank

- Binh Frank có hai phan: phân trên chứa mẫu thử, phần dưới là receptor

chứa dung dịch mỗi trường giải phóng Bình Frank được khuấy băng máy

16

khuấy từ có đầu hút mẫu Ngăn chứa 2 phần là mang thi (cellulose, da chuột,

đa thỏ, da người ) Dược chất được giải phóng qua mảng nhờ chênh lệch nông độ, lượng được chất sau khi được giải phóng được định lượng bằng phương pháp thích hợp

- Điều kiện tiễn hành:

+ Mỗi trường khuếch tán: Đệm phosphate pH = 7,4 (20% Eth)

Xác định tỉ trọng của VNT bang picromet

D= my D: khối lượng riéng (mg/ml)

V: thé tich (ml),

m: khối lượng đem cần (g})

17