Đề cương nghiên cứu KHẢO sát NỒNG độ ức CHẾ tối THIỂU MIC của một số KHÁNG SINH TRONG điều TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN DO ACINETOBACTER BAUMANNII

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH DƯƠNG MINH NGỌC KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ ỨC CHẾ TỐI THIỂU MIC CỦA MỘT SỐ KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN DO ACINETOBACTER BAUMANNII Chuyên ngành: nội tổng quát Người hướng dẫn: PGS.TS Trần Văn Ngọc TP HỒ CHÍ MINH – NĂM 2014 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi bệnh viện nhiễm khuẩn đứng hàng thứ bệnh nhân nằm viện, viêm phổi thở máy nhiễm khuẩn đầu đơn vị chăm sóc tích cực Theo định nghĩa viêm phổi xuất sau 48 nhập viện, liệu từ khảo sát nhiễm khuẩn bệnh viện toàn quốc Mỹ cho thấy 27% nhiễm khuẩn đơn vị chăm sóc tích cực Mỹ Canada viêm phổi, 86% viêm phổi bệnh viện liên quan tới thở máy Viêm phổi bệnh viện làm tăng thời gian nằm viện, tăng sử dụng kháng sinh, tăng chi phí nằm viện [1] Các tác nhân gây viêm phổi bệnh viện theo chương trình khảo sát kháng sinh SENTRY giai đoạn 1997-2008, kết cho tất vùng cho thấy tác nhân hàng đầu S.aureus, P.aeruginosa, Klebsiella sp., E.Coli, Acinetobacter spp., Enterobacter spp Gây gần 80% tất trường hợp tác nhân chiếm ưu 75.8% trường hợp châu Âu 85.4% nước Mỹ Latinh [1] Chúng ta sớm phải đối mặt với đoạn kết kỷ nguyên kháng sinh Những thành công ban đầu dường dừng lại kháng sinh, thành lớn loài người, vấp phải leo thang chế kháng thuốc vi khuẩn Cuộc chiến mô tả chiến thắng Các thống kê cố gắng mô tả tranh mà đáng ý lên nhiều chủng vi khuẩn đề kháng với loại kháng sinh Trong đó, Acinetobacter hình mẫu cho khuynh hướng dành nhiều quan tâm [2] Các thành viên chủng Acinetobacter gây phổ nhiễm khuẩn rộng, liên quan tới nhiễm khuẩn bệnh viện gây nhiễm khuẩn cộng đồng Trước năm 1970, nhiễm khuẩn Acinetobacter thấy nhiễm khuẩn sau phẫu thuật đường niệu bệnh nhân đơn vị phẫu thuật Sự tiến đáng kể phương tiện hồi sức 30 năm qua thay đổi loại hình nhiễm khuẩn gây acinetobacter Kể từ năm 1980, Acinetobacter lan tràn nhanh chóng đơn vị chăm sóc tích cực Theo thống kê tới năm 2005, Acinetobacter chịu trách nhiệm cho khoảng 9% nhiễm khuẩn bệnh viện hầu hết nhiễm khuẩn đường hô hấp [3] Có chủng liên quan tới lâm sàng nhiều Acinetobacter baumannii, Acinetobacter nosocomialis, Acinetobacter pittii, A baumanni liên quan tới kết cục xấu tỉ lệ đề kháng kháng sinh cao hẳn so với chủng lại Tỉ lệ tử vong nhiễm khuẩn huyết A baumanni thay đổi khoảng từ 29.8 tới 58.6% [4] Các chủng Acinetobacter cho thấy khả đề kháng cao với tất loại kháng sinh có có khả đặc biệt mắc phải yếu tố định đề kháng Các nghiên cứu giới Việt Nam cho thấy Acinetobacter baumannii đa kháng thuốc trở thành vấn đề lớn chăm sóc bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện, bệnh nhân nằm viện lâu ngày, có nhiều bệnh đồng mắc, suy giảm khả miễn dịch Khả đề kháng với kháng sinh mà thể qua nồng độ ức chế tối thiểu kháng sinh Acinetobacter baumannii vấn đề quan tâm nay, Acinetobacter kháng hầu hết kháng sinh dùng, kháng carbapenem, colistin Tuy nhiên, nghiên cứu lại không nhiều, phần lớn tập trung vào mơ tả mơ hình đề kháng kháng sinh A baumanni mà chưa quan tâm đến nồng độ ức chế tối thiểu kháng sinh Do vậy, tiến hành nghiên cứu nhằm mục tiêu khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu số kháng sinh thường dùng lâm sàng vi khuẩn A baumanni bệnh nhân viêm phổi bệnh viện Qua đó, chúng tơi muốn khảo sát ln phác đồ kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện dùng theo kinh nghiệm ban đầu so với có kết kháng sinh đồ tỉ lệ tử vong bệnh nhân viêm phổi bệnh viện vi khuẩn A baumanni MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu số kháng sinh điều trị viêm phổi bệnh viện Acinetobacter baumannii MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu số kháng sinh Acinetobacter baumannii So sánh kết MIC đo máy E-test So sánh chọn lựa kháng sinh ban đầu so với có kết kháng sinh đồ Khảo sát tỉ lệ tử vong bệnh nhân viêm phổi bệnh viện Acinetobacter baumannii TỔNG QUAN TÀI LIỆU Viêm phổi bệnh viện Theo hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ hiệp hội bệnh nhiễm khuẩn Hoa Kỳ, viêm phổi bệnh viện định nghĩa viêm phổi xảy sau 48 nằm viện không đặt nội khí quản thời điểm nhập viện Viêm phổi bệnh viện điều trị khoa hay đơn vị chăm sóc tích cực Viêm phổi thở máy viêm phổi xuất sau 4872 sau đặt nội khí quản Có bệnh nhân viêm phổi bệnh viện cần đặt nội khí quản sau bị viêm phổi bệnh viện nặng nên điều trị viêm phổi thở máy Viêm phổi liên quan chăm sóc y tế viêm phổi xảy bệnh nhân mà nằm viện ngày vịng 90 ngày trước bệnh nhiễm khuẩn; sống viện dưỡng lão hay trung tâm chăm sóc dài ngày; điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch, hố trị, hay chăm sóc vết thương nhà vòng 30 ngày qua; hay nhập viện hay trung tâm lọc máu [5] Hầu hết nghiên cứu xem việc nằm viện ngày vòng 90 ngày trước yếu tố nguy quan trọng, tác giả khác thấy tốt nên mở rộng khoảng thời gian thành từ 180-360 ngày Tất nghiên cứu viêm phổi liên quan chăm sóc y tế đồng thuận việc sống viện dưỡng lão hay trung tâm chăm sóc dài ngày lọc máu yếu tố nguy viêm phổi liên quan chăm sóc y tế, hầu hết tác giả kể ln tình trạng ức chế miễn dịch yếu tố nguy Dựa nghiên cứu công bố, bệnh nhân mà hay tiếp xúc thường xuyên với hệ thống chăm sóc y tế có tăng nguy nhiễm tác nhân đa kháng thuốc Những tác nhân thường không bao phủ kháng sinh điều trị khuyến cáo hướng dẫn điều trị viêm phổi cộng đồng [6] Về mặt dịch tễ, viêm phổi bệnh viện vi khuẩn nhiễm khuẩn đứng hàng thứ nhiễm khuẩn bệnh viện Hoa Kỳ, liên quan tới tỉ lệ bệnh tật tử vong cao Viêm phổi bệnh viện làm tăng thời gian nằm viện trung bình từ 7-9 ngày cho bệnh nhân làm tăng chi phí điều trị lên 40.000 đô la Mỹ cho bệnh nhân Dữ liệu cho tỉ lệ viêm phổi bệnh viện khoảng 5-10 trường hợp cho 1000 lần nhập viện, tỉ lệ mắc tăng lên khoảng 6-20 lần bệnh nhân thở máy Viêm phổi bệnh viện chiếm 25% nhiễm khuẩn đơn vị chăm sóc tích cực 50% kháng sinh kê đơn Thời gian khởi phát viêm phổi biến số dịch tễ quan trọng yếu tố nguy cho tác nhân đặc biệt kết cục bệnh nhân viêm phổi bệnh viện viêm phổi thở máy Viêm phổi bệnh viện viêm phổi thở máy khởi phát sớm viêm phổi xuất vòng ngày đầu nhập viện, thường cho tiên lượng tốt thường gây vi khuẩn nhạy kháng sinh Viêm phổi bệnh viện viêm phổi thở máy khởi phát muộn viêm phổi xuất hiên sau ngày nhập viện, thường gây tác nhân đa kháng thuốc, liên quan tới tăng tỉ lệ bệnh tật tử vong Tuy nhiên, bệnh nhân viêm phổi bệnh viện khởi phát sớm mà điều trị kháng sinh trước hay nhập viện vòng 90 ngày trước yếu tố nguy cao cho nhiễm khuẩn thường trú tác nhân đa kháng thuốc, nên điều trị tương tự bệnh nhân viêm phổi thở máy hay viêm phổi bệnh viện khởi phát muộn Tỉ lệ tử vong viêm phổi bệnh viện khoảng 30-70%, nhiều bệnh nhân viêm phổi bệnh viện chết bệnh viêm phổi [5] Các cận lâm sàng chẩn đoán viêm phổi nhằm mục đích: để xác định bệnh nhân liệu có viêm phổi hay khơng để lý giải cho dấu hiệu triệu chứng lâm sàng để xác định ngun nhân gây bệnh có viêm phổi Khơng may phương tiện không luôn đáng tin cậy việc cung cấp thông tin Chẩn đoán viêm phổi bệnh viện nghi ngờ bệnh nhân có thâm nhiễm hay tiến triển phim X quang ngực, với dấu hiệu lâm sàng gợi ý nhiễm khuẩn, gồm triệu chứng khởi phát số, tăng bạch cầu, đàm mủ, giảm oxy máu Khi sốt, tăng bạch cầu, đàm mủ cấy đàm hay dịch hút qua phế quản dương tính mà khơng có dấu thâm nhiễm X quang, chẩn đốn viêm khí phế quản bệnh viện nên xét đến Chẩn đoán viêm phổi bệnh viện khó hầu hết nghiên cứu bệnh nhân khơng đặt nội khí quản có chẩn đốn lâm sàng liên quan, với cấy đàm nội soi phế quản dùng hơn, làm cho độ tin cậy thông tin vi khuẩn học không đảm bảo độ chun chẩn đốn khơng xác định Tính xác chẩn đốn lâm sàng viêm phổi thở máy nghiên cứu tử thiết hay cấy định lượng mẫu chải rửa có bảo vệ hay dịch rửa phế quản phế nang tiêu chuẩn để so sánh Vài nghiên cứu kiểm tra tính xác dấu hiệu lâm sàng đơn lẻ, khác bao gồm nhiều tiêu chuẩn định nghĩa viêm phổi Những nghiên cứu cho thấy tiêu chuẩn chẩn đoán thâm nhiễm X quang triệu chứng lâm sàng (sốt, tăng bạch cầu hay khạc đàm mủ) có độ nhạy cao độ chuyên thấp (đặc biệt viêm phổi thở máy) Kết hợp dấu hiệu triệu chứng làm tăng độ chuyên Một nghiên cứu tiêu chuẩn chẩn đốn mơ học cộng với cấy vi sinh dương tính mẫu mơ phổi sau chết, có mặt thâm nhiễm phổi cộng với tiêu chí lâm sàng cho kết độ nhạy 69% độ chuyên 75% Khi thông số lâm sàng dùng, độ nhạy giảm xuống, sử dụng thơng số lại làm giảm độ chuyên [5] Về điều trị, theo hướng dẫn hành hiệp hội lồng ngực hiệp hội bệnh nhiễm khuẩn Hoa Kỳ, bệnh nhân viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy viêm phổi liên quan chăm sóc y tế mà yếu tố nguy mắc tác nhân đa kháng thuốc, khởi phát sớm mức độ nặng nào, kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm chọn lựa ceftriaxone; hay levofloxacin, moxifloxacin, ciprofloxacin; hay ampicillin/sulbactam; hay ertapenem Đối với viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy viêm phổi liên quan chăm sóc y tế bệnh nhân khởi phát muộn hay có yếu tố nguy mắc chủng đa kháng thuốc tất mức độ nặng bệnh, khàng sinh khởi đầu theo kinh nghiệm điều trị kết hợp kháng sinh, cephalosporin kháng phế cầu (cefepime, ceftazidime) hay carbapenem kháng phế cầu (imipenem hay meropenem) hay b-lactamm/ức chế b-lactamase (piperacillin-tazobactam) cộng với fluoroquinolone kháng pseudomonas (ciprofloxacin hay levofloxacin) hay aminoglycoside (amikacin, gentamicin, hay tobramycin) cộng với linezolid hay vancomycin [5] Phác đồ kết hợp bao phủ hầu hết tác nhân gây viêm phổi bệnh viện đa kháng thuốc thường gặp, P.aeruginosa, K.pneumoniae (ESBL+), chủng Acinetobacter, tụ cầu vàng kháng Methicillin L.pneumophila Vi khuẩn Acinetobacter baumannii Nhiễm khuẩn liên quan chăm sóc y tế vấn đề lớn, ảnh hưởng đến khoảng 5-10% bệnh nhân Trong đơn vị chăm sóc tích cực, bệnh nhân suy giảm miễn dịch, già bệnh nặng có khoảng 20% bệnh nhân bị nhiễm khuẩn liên quan chăm sóc y tế Đây vấn đề phức tạp lan tràn vi khuẩn đa kháng thuốc, làm cho việc điều trị trở nên khó khăn khơng hiệu Nhiễm khuẩn liên quan chăm sóc y tế làm tăng tỉ lệ bệnh tật, tăng thời gian nằm viện, tăng tỉ lệ tử vong tăng chi phí chăm sóc bệnh nhân Sự nhiễm mơi trường quanh bệnh nhân nguồn chứa vi khuẩn đa kháng thuốc quan trọng, nguy nhiễm khuẩn liên quan chăm sóc y tế tăng lên khoảng 73% bệnh nhân trước nằm phịng có tụ cầu kháng Methicillin, Enterococcus kháng vancomycin, Acinetobacter, Clostridium difficle, hay tác nhân khác Nhiều nghiên cứu cho thấy vi khuẩn tồn thời gian dài môi trường, chí bề mặt lau Vidal cs thấy Acinetobacter sinh típ từ nhiễm khuẩn hô hấp tạo màng sinh học bề mặt thuỷ tinh cấu tạo từ chất vơ định hình tương tự exopolysaccharide [7] Màng sinh học cấu trúc tạo cộng đồng vi khuẩn bao bọc gắn kết với bề mặt chất exopolyme Các chất exopolyme tạo nên 90% màng sinh học, tạo bảo vệ khỏi môi trường khô chất exopolyme khó lấy chất tẩy tửa Ngồi ra, vi khuẩn màng sinh học đề kháng với chất diệt khuẩn cao 1500 lần (điển hình 100-250 lần) so với vi khuẩn sống trôi mơi trường cấy lỏng Những đặc tính màng sinh học làm giảm hiệu việc lau chùi khử khuẩn, làm cho vi khuẩn sống sót thời gian dài, bao gồm vi khuẩn đa kháng thuốc môi trường [8] Acinetobacter baumannii cầu trực khuẩn gram âm, khí tuyệt đối, không sinh men, dễ sống, không di động, sinh catalase, khơng sinh oxidase Các chủng Acinetobacter có nguồn gốc từ lồi người sinh trưởng tốt mơi trường đặc thường sử dụng phòng xét nghiệm vi sinh lâm sàng thạch máu cừu hay thạch đậu nành tripxin, 37oC Nhiễm A baumanni hàng rào đề kháng ký chủ bị phá vỡ (như thở máy xâm lấn), đó, người ta coi A baumanni tác nhân nhiễm khuẩn hội Acinetobacter baumannii đa kháng thuốc tác nhân gây bệnh trung tâm chăm sóc y tế, gây nhiễm khuẩn huyết, viêm phổi, viêm màng não, nhiễm khuẩn đường tiểu nhiễm khuẩn vết thương [9] Những vi khuẩn có mặt khắp nơi môi trường, thường thấy đất, nước, da người, thực phẩm dụng cụ y khoa Khả sống sót loạt điều kiện môi trường khác tồn thời gian dài bề mặt làm cho nguyên nhân thường gặp đợt bùng phát nhiễm khuẩn tác nhân đặc biệt liên quan chăm sóc y tế [9] Các nghiên cứu trước báo cáo A baumanni sống sót mơi trường khơ tốt lồi Acinetobacter khác Ngồi việc tổng hợp màng sinh học, vài tác giả mô tả đề kháng Acinetobacter nhiều loại kháng sinh vi khuẩn gắn chặt vào màng sinh học Rodriguez-Bano cộng báo cáo vi khuẩn sinh màng sinh học nhạy cảm với imipenem ciprofloxacin vi khuẩn không sinh màng sinh học Vài báo cáo trước mô tả khả A baumanni gắn vào, tạo ra, màng sinh học bề mặt thuỷ tinh Nghiên cứu P Espinal cs thấy có mối tương quan tạo màng sinh học khả sống sót A baumanni, lồi mà sản sinh màng sinh học sống bề mặt khơ lâu lồi khơng sản sinh màng sinh học [7] Các yếu tố nguy mắc phải nhiễm Acinetobacter đa kháng thuốc tương tự yếu tố nguy xác định tác nhân đa kháng thuốc khác Bao gồm: yếu tố thuộc ký chủ phẫu thuật lớn, chấn thương nặng (nhất bỏng), trẻ sinh non; phơi nhiễm với yếu tố trước có liên quan nằm đơn vị chăm sóc tích cực, nằm viện dài ngày, nằm đơn vị mà A baumanni tác nhân đặc biệt phơi nhiễm với dụng cụ y khoa bị nhiễm khuẩn; yếu tố liên quan tới điều trị thở máy, có dụng cụ xâm lấn (như catheter mạch máu, thông tiểu ống dẫn lưu), thủ thuật xâm lấn thực dùng thuốc kháng sinh trước [9], [10] Wilks cs báo cáo đợt bùng phát nhiễm Acinetobacter đa kháng thuốc, lây nhiễm từ mơi trường tìm thấy cửa, đèn soi quản, dụng cụ nâng bệnh nhân, tay nắm cửa, giẻ lau sàn, bàn phím Dụng cụ y khoa có liên quan, nhấn mạnh cần thiết phải đặc biệt ý khử khuẩn dụng cụ dùng chung thận trọng tới thủ thuật chăm sóc đường hơ hấp vết thương [9] Tác động bệnh nhân Vì nhiễm Acinetobacter thường xảy bệnh nhân nặng nằm ĐƠN VỊ CHĂM SĨC TÍCH CỰC, tỉ lệ tử vong thường cao, thay đổi từ 26-68% [9] Tác động lâm sàng nhiễm khuẩn A baumanni bệnh viện vấn đề gây tranh cãi Nhiều nghiên cứu báo cáo tỉ lệ tử vong nói chung cao nhóm bệnh nhân có viêm phổi hay nhiễm khuẩn huyết A baumanni Tuy nhiên, A baumanni chủ yếu ảnh hưởng tới bệnh nhân mà có bệnh tảng nặng có tiên lượng xấu Do đó, người ta tranh cãi tỉ lệ tử vong thấy bệnh nhân nhiễm A baumanni bệnh tảng bên hậu nhiễm A baumannii Trong nghiên cứu đối chứng, Blot cs nhắm đến liệu A baumanni có độc lập với tử vong không kết luận nhiễm khuẩn huyết A baumanni không làm tăng tỉ lệ tử vong có ý nghĩa thống kê Những điều tương tự thấy viêm phổi A baumanni báo cáo Garnacho cs Ngược lại, nghiên cứu gần đây, Falags cs kết luận nhiễm A baumanni liên quan tới tăng tỉ lệ tử vong, thay đổi từ 7.8 tới 23% Những kết luận đầy mâu thuẫn cho thấy tranh luận lâm sàng tác động A baumanni cịn diễn [10] Một cách giải thích thay nhiễm Acinetobacter điểm tăng tỉ lệ tử vong bệnh nhân có bệnh tảng nặng yếu tố tiên lượng độc lập tử vong Tỉ lệ tử vong đề kháng kháng sinh lan rộng, hiệu điều trị theo kinh nghiệm, tính có sẵn lựa chọn điều trị Một nghiên cứu đoàn hệ từ Hàn Quốc thấy điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm không hiệu nhiễm khuẩn huyết Acinetobacter yếu tố độc lập tiên lượng tử vong 30 ngày Tuy nhiên, nghiên cứu khác thấy có mối tương quan tỉ lệ tử vong chọn lựa kháng sinh theo kinh nghiệm để điều trị nhiễm khuẩn Acinetobacter kháng thuốc Nhiễm Acinetobacter tăng tỉ lệ tử vong kéo dài thời gian nằm viện Một nghiên cứu thấy nhiễm khuẩn huyết Acinetobacter có thời gian phụ thuộc máy thở ĐƠN VỊ CHĂM SĨC TÍCH CỰC dài ngày so với bệnh nhân nặng không nhiễm Acinetobacter Nhiễm Acinetobacter đa kháng thuốc làm tăng đáng kể thời gian nằm ĐƠN VỊ CHĂM SĨC TÍCH CỰC khoảng ngày thời gian nằm viện trung bình khoảng 18 ngày Một nghiên cứu lại không thấy chứng kéo dài thời gian nằm đơn vị chăm sóc tích cực bệnh nhân viêm phổi thở máy Acinetobacter Tác động thời gian nằm viện có lẽ cịn phụ thuộc vào loại nhiễm khuẩn mức độ lan rộng đề kháng kháng sinh [9] Acinetobacter đa kháng 10 baumanni Yếu tố định điều hồ biểu mức gen A baumanni diện yếu tố ngược dòng IS biết đến ISAba1 Sự có mặt yếu tố tương quan với tăng biểu gen AmpC đề kháng với cephalosporin phổ rộng Cefepime (cephalosporin hệ 4) carbapenem ổn định đáp ứng với men [11] Sự sản xuất β -lactamase thuỷ phân carbapenem chế thường gặp đề kháng carbapenem A baumannii, với nguồn gốc gen plasmid hay integron nhiễm sắc thể nên có khả lây lan cao Vài β -lactamase thuỷ phân carbapenem xác định A baumannii, bao gồm metallo-βlactamase lớp B (loại VIM, IMP SIM), báo cáo riêng lẻ vài khu vực giới liên quan tới integron nhóm Hơn nữa, A baumanni sinh carbapenemase phổ biến β -lactamase lớp D, với carbapenemase OXA-23, OXA-24, OXA-58, OXA-51 [12] Các chế không men Đề kháng b-lactam, bao gồm đề kháng carbapenem quy cho chế không men, bao gồm thay đổi protein màng ngoài, bơm đẩy thuốc ngoài, thay đổi tính hay biểu protein gắn penicillin Cùng với vi khuẩn gram âm khác, kiến thức kênh porin màng A baumanni Sự protein 29-kDa biết đến gần CarO cho thấy có liên quan đến đề kháng imipenem meropenem Khơng có vị trí gắn imipenem chuyên biệt CarO, cho thấy kênh porin tạo kênh không đặc hiệu Protein thứ 2, biết đến Omp25, liên quan tới CarO, thiếu khả tạo kênh porin Mất kênh porin CarO A baumanni đề kháng imipenem xuất thứ phát gián đoạn gen carO yếu tố thêm đoạn riêng biệt [11] Giảm tính nhạy cảm carbapenem cịn có liên quan tới thay đổi protein gắn penicillin điều hoà hướng lên hệ thống bơm đẩy thuốc ngồi AdeABC, gợi ý vai trò tương tác chế khác dẫn tới tỉ lệ đề kháng carbapenem cao chủng A baumanni [12] Đề kháng Aminoglycoside Sự diện gen mã hoá cho men thay đổi aminoglycoside integron nhóm xuất nhiều chủng A baumanni đa kháng thuốc Tất chóm men mơ tả, bao gồm acetyltransferase, nucleotidyltransferase, phosphotransferase 13 Gần hơn, methyl hoá rRNA 16S mô tả chủng A baumanni từ Nhật, Hàn Quốc, Mỹ Cơ chế đề kháng làm suy yếu aminoglycoside gắn với đích đề kháng mức độ cao với aminoglycoside dùng lâm sàng gentamicin, tobramycin, amikacin [11] Đề kháng Quinolone Sự thay đổi DNA gyrase hay topoisomerase IV thông qua đột biến gen gyrA parC mô tả rõ ràng A baumanni Các gen gyrA gyrB chịu trách nhiệm cho tổng hợp tiểu đơn vị gyrA gyrB cho men gyrase, gen parC parE chịu trách nhiệm tổng hợp tiểu đơn vị parC parE cho topoisomerase IV Những đột biến ảnh hưởng đến vị trí gắn kết đích Tương tự aminoglycoside, nhiều quinolone chất cho bơm đẩy đa thuốc, gồm bơm AdeABC loại RND, bơm AdeM MATE [11] Đề kháng tetracycline glycylcycline Đề kháng với tetracycline dẫn xuất qua trung gian bơm đẩy hay bảo vệ ribosome Các bơm đẩy chuyên biệt cho tetracycline bao gồm bơm mã hoá yếu tố định tet(A) tới tet(E), thường thấy vi khuẩn gram âm, tet(K) tìm thấy tụ cầu vàng Và yếu tố định tet(A) tet(B) mô tả A baumanni Tet(A) liên quan tới đề kháng tetracycline với minocycline, thuốc có hoạt tính chống lại A baumanni mạnh Bảo vệ ribosome qua trung gian tet(M) tet(O), tet(M) mô tả A baumanni lại thấy tụ cầu vàng Ngoài bơm đẩy tetracycline đặc hiệu, nhóm kháng sinh cịn nhạy cảm với hệ thống bơm đẩy nhiều thuốc, bơm AdeABC Tigecycline nhóm thuốc tetracycline bị biến đổi biết đến glycylcycline, chất cho hệ thống bơm đẩy [11] Đề kháng Polymyxin Cơ chế chưa rõ Những mô tả trước cho giảm gắn với cấu trúc đích lipopolysaccharide dẫn đến đề kháng E coli, Salmonella P aeruginosa Ngoài ra, thay đổi kênh porin màng ngồi làm giảm tính nhạy cảm polymyxin P aeruginosa [11] Các kháng sinh chọn lựa điều trị 14 Không may khơng có nghiên cứu lâm sàng đối chứng điều trị nhiễm khuẩn A baumanni thực Kiến thức chọn lựa điều trị tối ưu dựa phân tích hồi cứu nghiên cứu quan sát, báo cáo hàng loạt ca nhỏ liệu in vitro Chẳng có kháng sinh penicilline phổ rộng cephalosporin xem xét để điều trị nhiễm khuẩn A baumanni nặng Thậm chí xem nhạy cảm dựa theo xét nghiệm in vitro, giá trị nồng độ ức chế tối thiểu thường sát với điểm gãy lâm sàng [10] Carbapenem Mặc dù mức độ kháng carbapenem imipenem meropenem lan tràn nhanh chóng, thuốc dùng để điều trị A baumanni theo kinh nghiệm, dùng đơn trị hay kết hợp với nhóm kháng sinh khác [13] Ức chế β-lactamase, đặc biệt sulbactam, có hoạt tính nội chống lại nhiều chủng Acinetobacter nồng độ đạt huyết người có tác động điều trị nhiễm khuẩn gây A baumanni đa kháng thuốc [14] Các công thức phối hợp lâm sàng có, có sulbactam chứng minh liệu in-vivo có hiệu chống lại A baumanni Tính nhạy cảm in-vitro A baumanni sulbactam thay đổi nhiều, theo phân bố địa lý [13] Sự có mặt β -lactam ampicillin kết hợp với ức chế β -lactamase khơng góp phần vào hoạt tính hay hiệp đồng tác dụng Đơn trị liệu với sulbactam không khuyến cáo cho nhiễm khuẩn acinetobacter nặng Tuy nhiên, Wood cs báo cáo việc dùng thành công sulbactam để điều trị 14 bệnh nhân viêm phổi thở máy acinetobacter đa kháng thuốc, không thấy khác biệt kết cục lâm sàng bệnh nhân điều trị sulbactam 63 bệnh nhân điều trị imipenem Levin cs báo cáo tỉ lệ điều trị ampicillin-sulbactam thành công 67% bệnh nhân nhiễm acinetobacter kháng imipenem, kết cục tốt liên quan tới độ nặng bệnh thấp Kết xét nghiệm tính nhạy cảm kháng sinh (như pha loãng thạch hay E-test) kết hợp β –lactam/ β -lactamase nồng độ cố định phải giải thích thận trọng, thấy nhạy thực tế kháng [9] Tuy nhiên, tồn chủng A baumanni với MIC sulbactam tăng lên (>32mg/L), đa phần chủng gây nên đợt bùng phát [10] 15 Aminoglycoside tobramycin, amikacin chọn lựa điều trị cho nhiễm khuẩn Acinetobacter đa kháng thuốc mà nhạy cảm Những thuốc thường dùng chung với kháng sinh khác Cũng kháng sinh khác, đề kháng với aminoglycoside tăng lên, xét nghiệm xác định tính nhạy cảm cần thiết để chắn hoạt tính Nhiều chủng Acinetobacter cịn nhạy cảm mức trung gian với amikacin hay tobramycin; đề kháng với nhóm liên quan tới men biến đổi aminoglycoside hay chế bơm đẩy thuốc [10] Sự quan tâm vể hiệu aminoglycoside dạng hít ngồi dân số bệnh xơ nang tăng lên Không may có liệu lâm sàng aminoglycoside dạng hít Tobi, cơng thức tobramycin dạng hít đặc biệt chấp nhận FDA cho điều trị nhiễm khuẩn Pseudomonas bệnh nhân bệnh xơ nang Hallal cs kiểm tra tính hữu dụng tobarmycin dạng hít so với dạng truyền tĩnh mạch, hai kết hợp với beta-lactam truyền tĩnh mạch nghiên cứu tiền trạm (pilot study) với cỡ mẫu 10 bệnh nhân Cả bệnh nhân dùng tobarmycin dạng hít sống sót có bệnh nhân sống sót nhóm dùng đường tĩnh mạch Tigecycline thuốc nhóm glycylcycline tương đối mới, số kháng sinh có hoạt tính kháng vi khuẩn Gram âm mà không bao phủ hầu hết Enterobacteriacea mà cịn - in vitro – A baumanni đa kháng thuốc Một vài nghiên cứu kiểm tra hoạt tính chống A baumanni in vitro cho thấy kết kiềm khuẩn tốt với chủng mà có tính nhạy cảm tự nhiên (wild-type), chủng đề kháng với imipenem [10] Tuy nhiên, mức độ đề kháng cao với tigecycline thấy chủng Acinetobacter phân lập được, có lo ngại vi khuẩn nhanh chóng trốn tránh kháng sinh cách điều hoà lên nhiễm sắc thể qua trung gian bơm đẩy thuốc [9] Rifampicin Vài nghiên cứu đánh giá hiệu rifampicin điều trị nhiễm khuẩn gây chủng A baumanni Các mơ hình thực nghiệm nhiễm khuẩn cho thấy đơn trị liệu với rifampicin có hiệu nagng với imipenem việc làm vi khuẩn A baumanni từ phổi chuột giảm bạch cầu Tương tự, rifampicin hiệu colistin việc diệt chủng đề kháng imipenem Một nghiên cứu đề cập đến rifampicin hiệu 16 điều trị viêm phổi thực nghiệm chuột suy giảm miễn dịch gây chủng A baumanni đa kháng thuốc toàn kháng (gồm colistin) Hơn nữa, phát triển kháng thuốc đơn trị với rifampicin vấn đề quan trọng Do đó, nói chung rifampicin nên đượcd ùng kết hợp với kháng sinh khác để điều trị trường hợp nhiễm A baumanni người [13] Polymyxin Khi lựa chọn điều trị bị giới hạn, bác sĩ lâm sàng quay lại sử dụng polymyxin B hay polymyxin E (colistin) cho hầu hết nhiễm khuẩn acinetobacter kháng thuốc Polymyxin E sử dụng lần vào năm 1960 đầu năm 1980 Tuy nhiên, việc dùng lại vướng bất lợi liên quan tới độc tính cho thận thần kinh Đây thuốc có hoạt tính chống lại nhiều trực khuẩn gram âm khí in vitro, bao gồm tác nhân đa kháng thuốc Cơ chế tác động polymyxin chưa rõ ràng Colistin hoạt động cách ảnh hưởng đến màng tế bào vi khuẩn tương tác với lớp phospholipid màng tế bào, dẫn đến làm tăng tính thấm thành tế bào, gây chết tế bào [9], [15] Colistin chất diệt khuẩn acinetobacter, hiệu phụ thuộc vào nồng độ Đề kháng với polymyxin kết từ thay đổi protein màng hay chế bơm đẩy Mặc dù liệu dược động thiếu, colistin phân bố vào phổi dịch não tuỷ tương đối kém, kết cục lâm sàng khác cho loại nhiễm khuẩn khác [9] Polymyxin đường tĩnh mạch sử dụng điều trị viêm phổi thở máy A baumanni thành cơng với độc tính thận so với báo cáo trước Những thuốc dùng đường khí dung [10] Liều dùng Colistin thay đổi từ 2.5-5.0 mg/kg/ngày bệnh nhân có chức thận bình thường, thường dùng lần/ngày [16] Độc tính thần kinh lần đầu báo cáo trước 1970, biểu lâm sàng thường kích thích màng não, phụ thuộc liều hồi phục [10] Tác dụng bất lợi khác colistin ức chế thần kinh gây suy hô hấp Tuy nhiên, tác động độc tính thấp so với trước dùng liều thấp hơn, công thức thuốc khác, theo dõi đơn vị chăm sóc tích cực cẩn thận [16] Hiện tại, điểm gãy colistin theo CLSI =< 2mcg/mL (nhạy) >= mcg/mL (kháng) Điều trị kết hợp 17 Các liệu lâm sàng để khuyến cáo dùng phác đồ chuyên biệt để điều trị nhiễm khuẩn gây chũng A baumanni đa kháng thuốc, nhiều kết hợp khác kháng sinh đề cập đánh giá gồm in vivo lẫn in vitro, kết có rắc rối Vài báo cáo cho thấy thành công việc sử dụng sulbactam kết hợp với ampicillin, hay kết hợp khác với polymyxin B, imipenem rifampicin Nói chung hầu hết nghiên cứu invitro đánh giá kết hợp sulbactam với carbapenem cefepime cho nhiều kết hứa hẹn Đánh giá khả tác dụng hợp đồng invitro giửa carbapenem colistin cho kết rắc rối, nghiên cứu invitro chủng A baumanni đa kháng thuốc gây viêm màng não nhiễm khuẩn huyết cho thấy kết hợp colistin với meropenem và/hoặc sulbactam cho kết điều trị tốt Tương tự vậy, xét nghiệm cho thấy tương tác hợp đồng tigecycline levofloxacin, amikacin, imipenem colistin cho số chủng phân lập Rifampicin kết hợp với imipenem, tobarmycin, hay colistin cho thấy hiệu chống lại viêm phổi gây chủng A baumanni kháng imipenem địa suy giảm miễn dịch ức chế miễn dịch chuột [13] Nồng độ ức chế tối thiểu: Nồng độ ức chế tối thiểu MIC kháng sinh nồng độ tối thiểu kháng sinh ngăn chặn vi khuẩn sau ủ qua đêm (đây khoảng thời gian mở rộng cho vi khuẩn kị khí, cần thời gian ủ dài để sinh trưởng) [17] Nguyên tắc để xác định MIC cho vi khuẩn thử nghiệm tiếp xúc kháng sinh với nồng độ kháng sinh pha lỗng dần mơi trường dinh dưỡng xác định nồng độ thấp kháng sinh ngăn chặn không cho vi khuẩn phát triển mơi trường chất dinh dưỡng MIC coi tiêu chuẩn vàng để xác định tính nhạy cảm sinh vật với kháng sinh đó, dùng để đánh giá hiệu tất phương pháp kiểm tra tính nhạy cảm [17] Tuy nhiên phương pháp không dùng thường quy phòng xét nghiệm giá thành cao phức tạp, phương pháp thường sử dụng đo đường kính vịng vơ khuẩn đĩa kháng sinh đồ MIC thực trường hợp sau đây: 18 - Một số vi khuẩn mà tiêu chuẩn biện luận kháng hay nhạy đối vói số kháng sinh phải dựa MIC kháng sinh khơng có tiêu chuẩn biện luận dựa đường vịng vơ khuẩn, ví dụ kháng sinh đồ S.aureus vancomycin daptomycin, acinetobacter với colistin, S.pneumoniae với penicilline, amoxicillin/clavulanic nhiều kháng sinh beta-lactam khác - Trường hợp nhiễm trùng nặng mà bác sĩ điều trị có tay kháng sinh đặc trị bị ghi nhận đề kháng vừa hay tác nhân gây bệnh ghi nhận đa kháng Lúc bác sĩ điều trị cần phải có MIC kháng sinh đặc trị để xem xét khả nâng liều lượng kháng sinh sử dụng bệnh nhân đến mức để đạt hiệu - Trường hợp nhiễm trùng dai dẳng, nhiễm khuẩn vị trí khó tác động vào, định kháng sinh đồ theo MIC cần thiết để bác sĩ điều trị trì thuốc nồng độ hữu dụng cao MIC vi khuẩn gây bệnh - Những trường hợp cần phải chủ động liều lượng kháng sinh, tránh độc tính cho bệnh nhân, thơng số MIC cần thiết để bác sĩ điều trị chủ động liều lượng kháng sinh cho bệnh nhân mức cần thiết Các phương pháp xác định MIC Hiện tại, có nhiều phương pháp xác định MIC, kể đến: phương pháp pha loãng kháng sinh ống nghiệm, phương pháp pha loãng kháng sinh thạch, phương pháp vi pha loãng hệ thống MIC-MDA, phương pháp E-test Để có MIC kháng sinh vi khuẩn gây bệnh tốt phịng thí nghiệm vi sinh lâm sàng bệnh viện có phương tiện làm kháng sinh đồ phương pháp tìm MIC bác sĩ cho định xét nghiệm kháng sinh đồ theo phương pháp tìm MIC cho số kháng sinh cần thiết Hiện nay, việc thực thí nghiệmkháng sinh đồ theo phương pháp tìm MIC trở nên dễ dàng phịng thí nghiệm cung cấp que thử E test phương tiện làm MIC phương pháp vi pha loãng Phương pháp vi pha loãng (BMD: broth microdilution) xem tiêu chuẩn vàng để đo MIC, nhiên, phương pháp phức tạp không làm thường quy, 19 thực nghiên cứu Hiện nay, phần lớn phịng thí nghiệm giới sử dụng phương pháp E test để đo MIC E test que giấy nitrocellulose, có tẩm kháng sinh thành dãy có hàm lượng giảm dần Khi đặt que E-test lên mặt môi trường trải vi khuẩn, kháng sinh từ E test khuếch tán môi trường theo nồng độ giảm dần, nhờ mà ức chế phát triển vi khuẩn xung quanh que E test hình thành vùng vơ khuẩn có hình elip Điểm cắt vùng vô khuẩn tiếp giáp với que E test cho biết giá trị MIC kháng sinh đọc số ghi que điểm dừng THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang mô tả Cỡ mẫu: bệnh nhân chẩn đoán viêm phổi bệnh viện cấy đàm dương tính với A baumanni bệnh viện Chợ Rẫy Tiến hành: thu thập hồ sơ bệnh nhân chẩn đoán viêm phổi bệnh viện cấy đàm dương tính với A baumanni bệnh viện Chợ Rẫy, có kết MIC Tiêu chuẩn nhận bệnh - Bệnh nhân chẩn đoán viêm phổi bệnh viện, cấy đàm dương tính với A baumanni, làm kháng sinh đồ, có MIC - Được điều trị kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm Tiêu chuẩn loại trừ - Viêm phổi bệnh viện A baumanni làm kháng sinh đồ khơng có MIC - Đồng mắc vi khuẩn khác Thời gian lấy mẫu: từ 9/2014 đến 4/2015 Xử lý số liệu: 5/2015 Viết luận văn: 6/2015 20 BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU HÀNH CHÍNH: Họ tên: Tuổi: Khoa: Giới: ngày nhập viện: Số nhập viện: điện thoại liên lạc: Địa chỉ: CHẨN ĐOÁN NHẬP VIỆN: CHẨN ĐỐN NHẬP KHOA: Ngày chẩn đốn viêm phổi bệnh viện: CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ viêm phổi bệnh viện A baumannii: Nhập viện tháng trước: □ có □ khơng Nằm viện trước đó: □ có □ khơng số ngày: Kháng sinh 28 ngày trước: □ có □ khơng (kháng sinh gì: Đặt nội khí quản: □ khơng □ có Bệnh phổi mạn: □ có □ có □ khơng Đái tháo đường: □ có □ khơng Suy thận mạn: □ có □ khơng Xơ gan: □ có □ khơng Ung thư: □ có □ khơng Dùng corticoid: □ có số ngày đặt: □ khơng Đột quỵ: ) □ không Lúc nhập viện: Mạch: Huyết áp: Nhiệt độ: Vận mạch: □ có (loại: liều: Nhiễm khuẩn bệnh viện: □ có Nhịp thở: ) □ khơng □ khơng CLS: Huyết học: HC: HGB: HCT: Tiểu cầu: 21 BC: Lym: Neu: Sinh hoá: Ion đồ: Na: K: BUN: Crea: CRP: Cl: AST: Ca: PCT: Khí máu động mạch: pH: ALT: pO2: Glucose: pCO2: Protid: HCO3: SaO2: PaO2/FiO2: X quang: □ bình thường □ bất thường: Chẩn đốn tại: Điều trị: Kháng sinh dùng (tên hoạt chất, liều dùng, số ngày dùng): ĐÁNH GIÁ LÂM SÀNG 1: sau có kết cấy đàm A baumanni (+) Mạch: Huyết áp: Nhiệt độ: Vận mạch: □ có (loại: Nhịp thở: liều: ) □ không LÂM SÀNG: Triệu chứng năng: □ giảm □ tăng Khám: □ giảm □ tăng □ không đổi CLS: Huyết học: BC: Lym: Neu: Sinh hố: CRP: PCT: Khí máu động mạch: pH: pO2: pCO2: HCO3: SaO2: PaO2/FiO2: Kiểm tra X quang phổi: Tổn thương phổi: □ có □ khơng □ giảm □ tăng 22 □ không đổi Kết cấy đàm: A baumannii Ngày lấy mẫu đàm: Ngày trả kết quả: MIC (mcg/mL) Bằng máy Kháng sinh E-test Meropenem Imipenem Cefoperazone-Sulbactam Levofloxacin Ciprofloxacin Amikacin Gentamycin Colistin Minocycline Rifampicin Chẩn đoán tại: Điều trị: Kháng sinh dùng (tên hoạt chất, liều dùng, số ngày dùng): Đổi kháng sinh: □ có □ khơng (Nếu có, kháng sinh gì: Kết điều trị: □ cải thiện □ không cải thiện □ tử vong (ngày: ĐÁNH GIÁ LÂM SÀNG 2: 7-10 ngày sau có kết cấy đàm A baumanni (+) Mạch: Huyết áp: Vận mạch: □ có (loại: Nhiệt độ: Nhịp thở: liều: LÂM SÀNG: 23 ) □ không Triệu chứng năng: □ giảm □ tăng Khám: □ giảm □ tăng □ khơng đổi CLS: Huyết học: BC: Lym: Neu: Sinh hố: CRP: PCT: Khí máu động mạch: pH: pO2: pCO2: HCO3: SaO2: PaO2/FiO2: Kiểm tra X quang phổi: □ có Tổn thương phổi: □ không □ giảm □ tăng □ không đổi Chẩn đoán tại: Điều trị: Kháng sinh dùng (tên hoạt chất, liều dùng, số ngày dùng): Đổi kháng sinh: □ có □ khơng (Nếu có, kháng sinh gì: Kết điều trị: □ cải thiện □ không cải thiện □ tử vong (ngày: ĐÁNH GIÁ LÂM SÀNG 3: thời gian lại Mạch: Huyết áp: Vận mạch: Nhiệt độ: □ có (loại: Nhịp thở: liều: ) □ không LÂM SÀNG: Triệu chứng năng: □ giảm □ tăng Khám: □ giảm □ tăng CLS: Huyết học: BC: Lym: Neu: Sinh hố: CRP: PCT: 24 □ khơng đổi Khí máu động mạch: pH: pO2: pCO2: HCO3: SaO2: PaO2/FiO2: Kiểm tra X quang phổi: □ có Tổn thương phổi: □ không □ giảm □ tăng □ không đổi Chẩn đoán tại: Điều trị: Kháng sinh dùng (tên hoạt chất, liều dùng, số ngày dùng): Đổi kháng sinh: □ có □ khơng Nếu có, kháng sinh gì: Kết điều trị: □ cải thiện □ khơng cải thiện □ tử vong (ngày: TÀI LIỆU THAM KHẢO Adamantia Liapikou, E.R.-M., Antonio Torres, Pharmacotherapy for hospital- acquired pneumonia Expert Opin Pharmacother., 2014 15(6): p 775-786 25 Perez, F., et al., Global Challenge of Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007 51(10): p 3471-3484 ML, J.-G., Clinical impact and pathogenicity of Acinetobacter Clin Microbiol Infect, 2005 11(11): p 868-873 Yang et al., Acinetobacter baumanniinosocomial pneumonia: is the outcome more favorable in non-ventilated than ventilated patients? BMC Infectious Diseases, 2013 13 American Thoracic Society, I.D.S.o.A., Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia Am J Respir Crit Care Med, 2005 171: p 388-416 Marco Falcone, M.V., Yuichiro Shindo, Marin H Kollef, Healthcare-associated pneumonia: Diagnostic criteria and distinction from community-acquired pneumonia International Journal of Infectious Diseases, 2011 15(8): p e545-e550 P Espinal, S.M., J Vila, Effect of biofilm formation on the survival of Acinetobacter baumanniion dry surfaces Journal of Hospital Infection, 2012 80: p 5660 K Vickery, et al., Presence of biofilm containing viable multiresistant organisms despite terminal cleaning on clinical surfaces in an intensive care unit Journal of Hospital Infection, 2012 80: p 52-55 Lisa L Maragakis, T.M.P., Acinetobacter baumannii:Epidemiology, Antimicrobial Resistance, and Treatment Options Clinical Infectious Diseases, 2008 46: p 1254–63 10 Lenie Dijkshoorn, A.N., Harald Seifert, An increasing threat in hospitals: multidrug-resistant Acinetobacter baumannii Nature Review: Microbiology, 2007 15: p 939-51 11 Anton Y Peleg, H.S., David L Paterson, Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen Clinical microbiology reviews, 2008 21(3): p 538-582 12 Raffaele Zarrilli, M.G., Federica Tomasone, Maria Triassi, Athanassios Tsakris, Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: the molecular epidemic features of an emerging problem in health care facilities J Infect Dev Ctries, 2009 3(5): p 335-341 26 13 Towner, K.J., Therapeutic options for infections caused by Acinetobacter baumannii Antibiotiques, 2009 11: p 150-157 14 Müller, M., A dela Peña, and H Derendorf, Issues in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Anti-Infective Agents: Distribution in Tissue Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 48(5): p 1441-1453 15 Hua-zhong Zhang, J.-s.Z., Li Qiao, The Acinetobacter baumanniigroup: a systemic review World J Emerg Med, 2013 4(3): p 169-174 16 Argyris Michalopoulos, M.E.F., Treatment ofAcinetobacter infections Expert Opin Pharmacother , 2010 11(5): p 779-788 17 Andrews, J.M., Determination of minimum inhibitory concentrations Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2001 48(Suppl S1): p 5-16 27 ... hình đề kháng kháng sinh A baumanni mà chưa quan tâm đến nồng độ ức chế tối thiểu kháng sinh Do vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục tiêu khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu số kháng sinh. .. viêm phổi bệnh viện vi khuẩn A baumanni MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Khảo sát nồng độ ức chế tối thiểu số kháng sinh điều trị viêm phổi bệnh viện Acinetobacter baumannii MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT Khảo sát nồng. .. địa suy giảm miễn dịch ức chế miễn dịch chuột [13] Nồng độ ức chế tối thiểu: Nồng độ ức chế tối thiểu MIC kháng sinh nồng độ tối thiểu kháng sinh ngăn chặn vi khuẩn sau ủ qua đêm (đây khoảng thời