LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH

Kháng sinh (KS) là một loại thuốc được sử dụng với tỷ trọng cao ở mọi bệnh viện. Bên cạnh những khó khăn do thiếu kiến thức liên quan đến việc có quá nhiều hoạt chất mới, quan điểm về sử dụng KS trong thập kỷ gần đây cũng thay đổi nhiều, đặc biệt là khoảng cách đưa thuốc, phối hợp kháng sinh và giám sát điều trị. Để phục vụ cho công tác tư vấn của dược sĩ lâm sàng, chuyên đề này tập trung vào các nội dung sau: Các đặc tính dược động học và dược lực học của KS và ứng dụng vào lựa chọn và sử dụng KS trong điều trị. Phối hợp kháng sinh: nguyên tắc và khuyến cáo. Các nguyên tắc và các bước cần làm khi hiệu chỉnh liều kháng sinh ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan vàhoặc thận, Đây là những kiến thức liên quan đến thực hành điều trị, giúp cho thầy thuốc lâm sàng và dược sĩ lâm sàng có thể lựa chọn và sử dụng kháng sinh hợp lý hơn với mục tiêu nâng cao hiệu quả và độ an toàn trong điều trị.

Chương 6. LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH Mục tiêu: - Trình bày được các yếu tố ảnh hưởng đến 4 số thông số dược động học của KS: sinh khả dụng (F%), thể tích phân bố (Vd), hệ số thanh thải (Cl), thời gian bán thải (t 1/2 ); nêu được ý nghĩa của sự biến đổi này trong lâm sàng . - Trình bày được kháI niệm về KS phụ thuộc thời gian và KS phụ thuộc nồng độ, về tác dụng hậu KS (PAE); nêu được ứng dụng của các trị số này trong điều trị. - Trình bày được các nguyên tắc phối hợp kháng sinh và liệt kê được các cặp phối hợp khuyến cáo. - Trình bày được định nghĩa kháng kháng sinh và phân biệt được kháng giả và kháng thật. Nêu được các biện pháp hạn chế kháng kháng sinh. MỞ ĐẦU Kháng sinh (KS) là một loại thuốc được sử dụng với tỷ trọng cao ở mọi bệnh viện. Bên cạnh những khó khăn do thiếu kiến thức liên quan đến việc có quá nhiều hoạt chất mới, quan điểm về sử dụng KS trong thập kỷ gần đây cũng thay đổi nhiều, đặc biệt là khoảng cách đưa thuốc, phối hợp kháng sinh và giám sát điều trị. Để phục vụ cho công tác tư vấn của dược sĩ lâm sàng, chuyên đề này tập trung vào các nội dung sau: - Các đặc tính dược động học và dược lực học của KS và ứng dụng vào lựa chọn và sử dụng KS trong điều trị. - Phối hợp kháng sinh: nguyên tắc và khuyến cáo. - Các nguyên tắc và các bước cần làm khi hiệu chỉnh liều kháng sinh ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan và/hoặc thận, Đây là những kiến thức liên quan đến thực hành điều trị, giúp cho thầy thuốc lâm sàng và dược sĩ lâm sàng có thể lựa chọn và sử dụng kháng sinh hợp lý hơn với mục tiêu nâng cao hiệu quả và độ an toàn trong điều trị. 1. MỘT SỐ KHÁI NIỆM CƠ BẢN LIÊN QUAN ĐẾN SỬ DỤNG KHÁNG SINH Việc đánh giá hoạt tính của của kháng sinh trên vi khuẩn đơn giản nhất được thực hiện ngoài cơ thể, trên các môi trường nuôi cấy vi khuẩn (in vitro) ở điều kiện nhiệt độ thích hợp (thường khoảng 28 0 C đến 37 0 C). Sau đây là một số khái niệm liên quan đến hoạt tính kháng khuẩn của kháng sinh in vitro: 185 - Nồng độ kìm khuẩn tối thiểu: Gọi tắt theo tiếng Anh là MIC (Minimum Inhibitory Concentration): là mức nồng độ làm cho vi khuẩn không nhân lên được, số lượng tế bào vi khuẩn không thay đổi kể từ khi tiếp xúc với kháng sinh nhưng vi khuẩn không chết; để vi khuẩn chết cần phải tăng nồng độ (nếu có thể) hoặc có sự tham gia của cơ thể (in vivo nếu cơ thể có đủ sưc đề kháng). - Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu: Gọi tắt theo tiếng Anh là MBC (Minimum Bactericid Concentration): là nồng độ thấp nhất có khả năng tiêu diệt vi khuẩn. Số lượng tế bào vi khuẩn sẽ giảm dần theo thời gian tiếo xúc giữa kháng sinh với vi khuẩn. Từ các giá trị MIC và MBC, nhà sản xuất sẽ đưa ra các mức liều và khoảng cách đưa thuốc phù hợp (liều khuyến cáo) sao cho nồng độ kháng sinh đạt được trong huyết tương sau khi sử dụng phải đạt ở mức lớn hơn MIC và khoảng thời gian để duy trì ở mức trên MIC là bao nhiêu tuỳ thuộc loại kháng sinh. - Kháng sinh kìm khuẩn và kháng sinh diệt khuẩn: Khi tỷ lệ MBC/MIC > 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn, còn khi tỷ lệ này bằng 1, kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn. Kháng sinh kìm khuẩn thường được sử dụng trong những trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình, trên cơ địa bệnh nhân có đủ sức đề kháng. Các nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn là: macrolid, tetracyclin, phenicol, lincosamid. Kháng sinh diệt khuẩn được dùng cho các nhiễm khuẩn nặng, trên những bệnh nhân yếu, suy giảm miễn dịch. các nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn là: beta- lactamin, aminosid, fluoroquinolon, 5-nitro-imidazol, co-trimoxazol. - Kháng sinh đồ: Kháng sinh đồ là phương pháp đánh giá độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh trên thử nghiệm in vitro. Kháng sinh đồ thường được làm khi điều trị những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, với tác nhân gây bệnh có độ kháng kháng sinh cao, đã kháng với nhiều loại kháng sinh thông dụng. Kháng sinh đồ giúp ta lựa chọn được kháng sinh phù hợp với vi khuẩn gây bệnh trên một bệnh nhân cụ thể. 2. MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CẦN LƯU Ý KHI LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH 2.1. Sinh khả dụng Sinh khả dụng (SKD) biểu thị tỷ lệ KS ở dạng còn hoạt tính vào được vòng tuần hoàn chung, tốc độ và mức độ KS thâm nhập vào vòng tuần hoàn. Trị số này đặc biệt quan trọng khi lựa chọn kháng sinh đường uống. 186 2.1.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng Sinh khả dụng của kháng sinh phụ thuộc vào các yếu tố sau: - Đặc tính lý hóa của phân tử: Những chất dễ tan trong nước (hydrosoluble) thường khó vượt qua hàng rào sinh học của niêm mạc tiêu hóa nên khó hấp thu, do đó SKD thấp, ví dụ: các kháng sinh nhóm aminosid là những chất phân cực, dễ tan trong nước nên SKD khi uống thực tế bằng 0%, loại này không dùng đường uống với mục đích tác dụng toàn thân; ampicilin cũng là chất tan tốt trong nước nên khả năng qua màng sinh học kém và SKD chỉ ~ 30%. Để cải thiện SKD thì cần tăng hệ số lipid/nước; việc tạo ra các ester của ampicilin như bacampicilin, pivampicilin hoặc của cefuroxim như cefuroxim acetyl đã đạt được mục đích này. - Ảnh hưởng của pH trong ống tiêu hoá: Nhiều KS rất kém bền trong môi trường dịch vị, ví dụ: benzyl penicilin (Pen.G) có SKD chỉ ~ 10% khi uống, do đó chất này chỉ dùng để tiêm; tuy nhiên khi thay gốc bezyl bằng phenoxymetyl, ta có penicilin V với SKD cải thiện hơn hẳn (~ 50%). Ampicilin, erythromycin có SKD thấp cũng liên quan đến độ bền kém trong môi trường acid dịch vị. Những thuốc uống đồng thời với KS có bản chất acid (như acid ascorbic) hoặc kiềm (các antacid) cũng ảnh hưởng đến độ bền vững của một số KS. - Các yếu tố thuộc sinh lý: Trẻ em (đặc biệt là trẻ sơ sinh) và người cao tuổi có những khác biệt về độ pH dịch vị so với thanh niên (pH cao hơn), điều này đã làm tăng SKD của những KS kém bền ở môi trường acid. Khác biệt về cấu tạo của niêm mạc ruột, nhu động ruột so với người trưởng thành của các đối tượng này cũng là nguyên nhân thay đổi SKD của KS đường uống. - Các yếu tố bệnh lý: Cắt đoạn dạ dày hoặc ruột non, bệnh Crohn là những trạng thái bệnh lý làm giảm khả năng hấp thu KS khi uống và làm giảm SKD của KS. - Thức ăn: Bữa ăn có thể cản trở hấp thu KS theo cơ chế cơ học, ngược lại cũng có thể tăng khả năng hấp thu với một số KS có độ tan thấp. Ví dụ: thức ăn cản trở mạnh hấp thu ampicilin nhưng lại làm tăng SKD của griseofulvin. - Nước để uống thuốc: Nói chung nên uống nhiều nước (~ 200 ml) khi dùng KS vì nước sẽ giúp rửa sạch thuốc đọng ở ống tiêu hóa, nhờ đó giảm được các tác dụng phụ như buồn nôn, loét; nước còn giúp tăng SKD của những thuốc có độ tan thấp, ví dụ: amoxicilin. 187 Lượng nước nhiều có thể hòa loãng dịch vị, nhờ đó tăng sinh khả dụng của các KS kém bền trong môi trường acid như erythromycin hoặc một số KS beta lactam. Cần lưu ý tránh các loại nước có pH quá thấp (nước trái cây) hoặc quá cao (soda) vì có thể ảnh hưởng đến độ bền vững của KS. - Tương tác thuốc: Các antacid cản trở hấp thu nhiều KS, đáng kể nhất là KS nhóm cyclin và fluoroquinolon vì các chất này dễ tạo chelat với các ion kim loại hóa trị cao trong thành phần của antacid với hậu quả gây giảm SKD. 2.1.2. Lựa chọn và sử dụng  SKD dưới 40% được coi là thấp. Xử trí: - Tránh các nguyên nhân làm giảm thêm SKD, ví dụ: lincomycin có SKD 30%, nếu uống khi ăn SKD bị giảm đến một nửa, vì vậy nên uống thuốc này cách xa bữa ăn. - Thay bằng các dẫn chất cùng nhóm có SKD cao hơn, ví dụ: thay ampicilin bằng amoxicilin hoặc các ester của ampicilin như bacampicilin, pivampicilin, sultamicin; thay lincomycin bằng clindamycin, thay tetracyclin bằng doxycyclin - Chọn chỉ định thích hợp, ví dụ những kháng sinh loại này chỉ được sử dụng đường uống cho những trường hợp nhiễm trùng nhẹ, nếu bệnh nặng phải dùng theo đường tiêm. Nói chung nên cố gắng tránh dùng các kháng sinh có F < 40% vì kết quả điều trị rất thất thường, lại hay gặp tác dụng phụ do loạn khuẩn ruột (do kém hấp thu), có thể dẫn đến viêm ruột kết giả mạc trầm trọng, thậm chí tử vong như trường hợp dùng lincomycin đường uống.  SKD ~ 50 - 70% được coi là trung bình. Đa phần kháng sinh đường uống có SKD trung bình, ví dụ: SKD của tetracyclin, erythromycin đều ~ 50%.  SKD trên 70% là lý tưởng nhất. Các kháng sinh nhóm fluoroquinolon dạng uống thuốc loại này. Đây là các kháng sinh được ưu tiên dùng đường uống; chỉ dùng đường tiêm nếu bệnh nhân không thể uống được do nôn nhiều, tắc ruột, rối loạn hấp thu, hôn mê 2.2. Thể tích phân bố 2 2.1. Các yếu tố ảnh hưởng 188 Thể tích phân bố (Vd) cho biết khả năng khuyếch tán và/hoặc gắn kết của KS với protein huyết tương hoặc tổ chức. Vd của KS trong cơ thể phụ thuộc vào các yếu tố sau: - Bản chất của phân tử thuốc: Những chất tan trong nước khó khuyếch tán qua màng sinh học, điều này đồng nghĩa với sự phân bố kém đến các tổ chức. ví dụ: các KS nhóm aminosid đều có Vd nhỏ (0,2 - 0,3 L/kg); trong khi đó các fluoroquinolon lại có Vd rất lớn (1,5 - 3 L/kg). Bảng 1. Thể tích phân bố của một số nhóm kháng sinh Nhóm kháng sinh Vd (L/ kg) Aminosid Cephalosporin Penicilin Tetracyclin Macrolid Fluoroquinolon 0,20 - 0,30 0,15 - 0,30 0,20 - 0,50 0,80 - 1,20 1,00 - 2,00 1,50 - 3,00 - Tỷ lệ liên kết thuốc với protein huyết tương: Tỷ lệ liên kết thuốc với protein huyết tương không phải là một yếu tố quan trọng liên quan đến khả năng phân bố của KS trong cơ thể như với các thuốc khác. Ví dụ: Các Fluoroquinolon (FQ) có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp (10 - 40%) và Vd rất cao (2 - 3 L/kg); điều này là đúng quy luật. Tuy nhiên, các aminosid (AM) có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương rất thấp (khoảng 10%) nhưng Vd lại cũng rất thấp (0,2 - 0,3 L/kg); trong kgi các tetracyclin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao (55 - 80%) và Vd cũng rất cao (0,80 - 1,20 L/kg). Như vậy khả năng phân bố không chỉ phụ thuộc vào tỷ lệ liên kết thuốc với protein huyết tương mà còn nhiều yếu tố khác, ví dụ vào mức độ ion hoá (pK) và hệ số lipid/nước. Do đó khó tiên đoán được khả năng phân bố của thuốc nếu chỉ dựa vào một yếu tố. Ví dụ ở bảng 2 về 2 KS cùng nhóm cephalosporin thế hệ 3 cho thấy tính phức tạp của sự phân bố KS trong cơ thể. Bảng 2. So sánh khả năng phân bố của cefotaxim và ceftriaxon trong 1 số tổ chức ở mức liều 2g, tiêm tĩnh mạch Kháng sinh Thể tích phân bố (l/kg) Tỷ lệ liên kết protein HT (%) Nồng độ trong tổ chức (mcg/mL) Dịch não tủy Phổi Xương Cefotaxim 0,26 - 0,35 30 6 -11 1 8 189 Ceftriaxon 0,13-0,16 90 1,5 - 40 60 25 Chính sự khác nhau về khả năng phân bố mà 2 KS này đạt tương đương điều trị ở mức liều 3 g cefotaxim tương đương 1,5 g ceftriaxon. - Thay đổi về sinh lý và bệnh lý: Cấu tạo cơ thể trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ < 1 năm có tỷ lệ nước lớn hơn người bình thường, do đó thể tích phân bố của những KS tan nhiều trong nước cũng lớn hơn. Ví dụ: ampicilin có thể tích phân bố ở trẻ sơ sinh đủ tháng là 0,5 L/kg trong khi đó chỉ số này ở người lớn là 0,2L/kg. Chính vì vậy khi trẻ em bị mất nước, thể tích phân bố giảm đáng kể dẫn đến tăng nồng dộ kháng sinh trong máu, có thể dẫn đến tăng độc tính. Một số trạng thái bệnh lý làm thay đổi tỷ lệ lipid/nước của tổ chức so với bình thường cũng dẫn đến thay đổi thể tích phân bố của KS, ví dụ: - Bỏng hoặc mất dịch ngoại bào do ỉa chảy nặng làm giảm Vd của KS nhóm aminosid, trái lại các trạng thái ứ dịch như phù, cổ trướng lại làm tăng Vd của nóm KS này. - Bệnh nhân béo phì: tỷ lệ lipid cao so với tổ chức cơ dẫn đến Vd của thuốc giảm và Cp tăng, nếu liều lượng thuốc (mg/kg) không điều chỉnh lại sẽ dễ dẫn đến quá liều. 2.2.2 Lựa chọn và sử dụng Kháng sinh cũng như các thuốc khác chỉ phânbố được trong pha lỏng của cơ thể. Pha lỏng của cơ thể bao gồm huyết tương, dịch kẽ tế bào (hai phần này gọi là dịch ngoại bào) và dịch nội bào. Tổng lượng chất lỏng của cơ thể khoảng 42 lít (tính cho người có trọng lượng cơ thể khoảng 70 kg). Phần dịch ngoại bào khoảng 14 lít trong đó huyết tương chiếm 3,5 lít và dịch kẽ tế bào 10,5 lít. Phần dịch nội bào khoảng 28 lít. - Thể tích phân bố < 0,2 L/kg được coi là nhỏ: trường hợp này thuốc hầu như chỉ phân bố trong dịch ngoại bào. - Thể tích phân bố 0,5 - 1 L/kg được coi là trung bình, trường hợp này thuốc khuyếch tán hầu khắp cơ thể. - Thể tích phân bố > 1 L/kg là rất lớn. Trường hợp này thể tích tính toán vượt quá thể tích thực có của cơ thể. Điều này xẩy ra khi thuốc có ái lực mạnh với protein tại tổ chức và khuyếch tán mạnh vào trong té bào. Kháng sinh có thể tích phân bố nhỏ ít khuyếch tán xa ngăn trung tâm, có nồng độ cao trong máu và dịch ngoại bào. Kháng sinh nhóm aminosid và beta- lactamin là một điển hình cho kháng sinh loại này. Nồng độ kháng sinh trong dịch ngoại bào thường gấp > 5 lần so với nồng độ trong tổ chức. Loại này thuận lợi cho việc điều trị 190 nhiếm khuẩn huyết, các nhiễm khuẩn do vi khuẩn ngoại bào gây ra như S. aureus, S. pyogenes. P. aeruginosa, Ancinetobacter spp. Kháng sinh có thể tích phân bố lớn thấm tốt vào trong tế bào và tổ chức nên thuận lợi cho điều trị các nhiễm khuẩn nội bào, các nhiễm khuẩn ở các tổ chức xa ngăn trung tâm như xương, khớp, tuyến tiền liệt Các KS nhóm macrolid, fluoroquinolon là những đại diện điển hình của các KS loại này. Nồng độ KS trong té bào thường gấp hàng chục lần nồng độ ngoài tế bào. Bảng 3. Thể tích phân bố và Cpeak của một số kháng sinh thông dụng Nhóm KS Tên Quốc tế Liều 1 lần Cpeak (mg/ml) Vd (L/kg) Penicilin Pen. G Ampicilin Amoxicilin Cloxacilin Ticarcilin Azlocilin Piperacilin 5 triệu UI 1 g 1 g 1 g 5 g 5 g 4 g 300-400 UI 60-80 180 50-80 250-300 430- 470 250 0,35 0,2-0,3 0,3-0,35 0,1 0,22 0,22 0,3 C1G Cephalothin Cefazolin Cephalexin Cefapirin 1 g 1 g 1 g 1g 30-50 80-140 50-60 70 0,26 0,12 0,26 0,13 C2G Cefamandol Cefoxiltin Cefuroxim Cefotiam Cefonicid 1,5 g 1 g 1,5 g 1 g 1 g 160 125 100-160 125 220 0,16 0,16 0,23 0,5 0,11 C3G Cefotaxim Ceftriaxon Ceftazidim Cefotetan Cefoperazol 1 g 1 g 1 g 1 g 1 g 100 145 110 140 160 0,25-0,35 0,13-0,16 0,22 0,18 0,18 Aminosid Gentamicin Tobramycin Netilmicin Amikacin 3 mg/kg 3 mg/kg 3 mg/kg 15 mg/kg 4 - 5 4 - 5 10 20 - 25 0,24-0,32 0,28-0,32 0,20-0,32 0,24-0,35 Fluoro- quinolon Pefloxacin Ofloxacin Ciprofloxacin 400 mg 200 mg 200 mg 4,2 - 5,0 5,2 - 5,9 1,9 - 4,4 1,2-1,8 1,5-1,8 2-3 191 Macrolid Erythromycin Clarithromycin Azithromycin Spiramycin 1 g 500 mg 500 mg 6 Triệu UI 30 2,1 0,40 3,3 0,7 2-4 75 100 Phenicol Cloramphenicol Thiamphenicol 1 g 1,5 g 9 - 11 53 0,5-0,9 0,3-0,6 Imidazol Metronidazol Ornidazol 500 mg 1 g 15 - 19 17,7 0,76-0,85 0,86 Một số nhóm khác Vancomycin Teicoplanin 1 g 400 mg 20-30 112 0,4-0,9 0,6-1,2 Ghi chú: C1G, C2G, C3G là cephalosporin thế hệ 1, 2, 3. 2.3. Hệ số thanh thải (Clearance, Cl) 2.3.1. Các yếu tố ảnh hưởng Hệ số thanh thải cho biết khả năng bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể. Bình thường có 2 con đường loại trừ thuốc ra khỏi cơ thể: - Chuyển hoá qua gan thành dạng bất hoạt rồi thải ra ngoài theo nước tiểu. - Không chuyển hoá khi qua gan mà bài xuất nguyên vẹn ở dạng còn hoạt tính qua thận. Bài xuất theo kiểu 1 thường xẩy ra với những kháng sinh tan nhiều trong lipid (liposoluble); quá trình chuyển hoá sẽ tạo ra dạng tan nhiều trong nước để thải dễ dàng ra nước tiểu. Nếu thuốc bài xuất theo kiểu 1, gan phải làm việc nhiều và do đó gây độc cho gan nhưng lại không ảnh hưởng đến thận. Bài xuất theo kiểu 2 thường xẩy ra với các thuốc tan nhiều trong nước (hydrosoluble); nếu thuốc thải nguyên vẹn ở dạng còn hoạt tính qua thận thì khả năng gây độc với thận cao. Tuy nhiên, rất ít có thuốc chỉ thải trừ theo 1 kiểu mà thường kết hợp cả 2. 2.3.2. Lựa chọn và sử dụng 2.3.2.1. Hiệu chỉnh liều khi suy giảm chức năng của cơ quan bài xuất Tuỳ theo tỷ lệ thải trừ ở dạng còn hoạt tính cao hay thấp mà cơ quan chịu trách nhiệm loại trừ thuốc phải chịu độc nhiều hoặc ít. Hiệu chỉnh liều KS sẽ phải thực hiện khi cơ quan chịu trách nhiệm bài xuất KS bị suy giảm chức năng (Xem mục 4) 2.3.2.2. Tương tác thuốc - Tương tác thuốc ở giai đoạn chuyển hoá qua gan: 192 Những kháng sinh bị chuyển hoá mạnh qua gan thường có ảnh hưởng lên hệ thống enzym gan chịu trách nhiệm chuyển hoá thuốc đó. Tương tác thuốc do kháng sinh gây ra thường là tương tác do kìm hãm hệ men cytocrom P450, hậu quả là làm tăng nồng độ của thuốc phối hợp. Ví dụ: Trong nhóm quinolon, enoxacin và pefloxacin là những chất có tác dụng kìm hãm cyt.P450 mạnh nhất, do đó có thể gặp nhiều tương tác bất lợi, thậm chí nguy hiểm khi phối hợp với những thuốc có phạm vi điều trị hẹp như theophylin, trong khi đó ofloxacin không gặp tương tác loại này. Ciprofloxacin và sparfloxacin cùng bị chuỷen hoá qua gan khoảng 25% nhưng theo 2 kiểu khác nhau: ciprofloxacin qua cyt.P450 còn sparfloxacin lại qua con đường liên hợp glucuronic, do đó chỉ có ciprofloxacin có gây tương tác. - Tương tác ở giai đoạn bài xuất qua thận: Những kháng sinh thải nhiều ở dạng còn hoạt tính qua thận sẽ gặp các tương tác kiểu này. Ví dụ: Các kháng sinh nhóm aminosid thường gặp các tương tác bất lợi khi phối hợp với các chất cùng có độc tính cao trên thận như cephaloridin, cephalexin, vancomycin, furosemid 2.4. Thời gian bán thải (t 1/2 ) 2.4.1. Các yếu tố ảnh hưởng Thời gian bán thải hay còn gọi là nửa đời thải trừ là thời gian cần thiết để nồng độ kháng sinh trong máu giảm đi một nửa. Như vậy các yếu tố làm thay đổi tốc độ bài xuất thuốc (nhanh lên hoặc chậm lại so với bình thường) sẽ làm thay đổi thông số này. - Lứa tuổi: + Trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ dưới 1 tuổi có chức năng gan thận chưa hoàn chỉnh, do đó khả năng thải trừ kháng sinh có thể bị chậm hơn bình thường. Ví dụ: amikacin có t 1/2 ở người lớn là 2h nhưng ở trẻ sơ sinh là 6h; amoxicilin cũng vậy: 1h ở người lớn so với 4h ở trẻ sơ sinh. Bảng 4 là ví dụ về ảnh hưởng lứa tuổi và t 1/2 của một kháng sinh nhóm beta lactam. Bảng 4 . Sự liên quan giữa Cl và t 1/2 ở một số nhóm tuổi khi sử dụng Azlocillin (tĩnh mạch ) Nhóm tuổi Liều ( mg/kg ) t 1/2 ( h ) Trẻ đẻ thiếu tháng 50 4,2 Trẻ sơ sinh đủ tháng 100 2,7 193 Trẻ dưới 3 tháng 100 1,9 Trẻ trên 3 tháng 100 1,0 Trẻ trên 5 tuổi 75 0,9 + Người cao tuổi (thường tính thì từ lứa tuổi > 60): ở lứa tuổi này, số lượng nephron giảm đi còn một nửa, do đó với các kháng sinh có độc tính cao trên thận, việc hiệu chỉnh lại liều lượng là cần thiết để tránh sự quá liều: thông thường nên giảm liều hoặc nới rộng khoảng cách đưa thuốc cho phù hợp. - Bênh lý gan - thận: Gan và thận là 2 cơ quan chính bài xuất thuốc, do đó khi chức năng 2 cơ quan này bị suy giảm sẽ ảnh hưởng đến khả năng thải trừ thuốc như đã nêu ở phần hệ số thanh thải. Thời gian bán thải phụ thuộc chặt chẽ với độ thanh thải theo quy tắc nghịch đảo: độ thanh thải giảm thì thời gian bán thải tăng, nghĩa là thuốc tích luỹ. Tuy nhiên quy luật này chỉ xẩy ra rõ rệt với các thuốc thải trừ nhiều ở dạng còn hoạt tính qua thận: Hình 1 cho thấy sự liên quan của Clcr (đánh giá chức năng lọc của cầu thận) với t 1/2 . Hai thuốc có t 1/2 không đổi theo sự thay đổi Clcr là 2 thuốc chuyển hoá qua gan. Hình 1. Sự thay đổi t 1 / 2 theo chức năng lọc của cầu thận - Tương tác thuốc: Các tương tác ở giai đoạn thải trừ có thể rút ngắn hoặc kéo dài thêm thời gian thải trừ của kháng sinh. Ví dụ: khi phối hợp penicilin G với probenecid, t 1/2 của penicilin G từ 45 phút sẽ lên đến 90 phút nghĩa là kéo dài gấp đôi. Tương tác loại 194 t 1/2 Clearance-Creatinin (ml/min) [...]... dùng kéo dài nói chung 5 KHÁNG KHÁNG SINH CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ KHÁNG KHÁNG SINH 5.1 Sự kháng kháng sinh Những trường hợp sử dụng kháng sinh ở mức liều khuyến cáo thông thường không đem lại kết quả được gọi là kháng kháng sinh Có 2 loại kháng thuốc: Kháng giả: đây là trường hợp thường gặp khi dùng kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn Với kháng sinh loại này, nhiệm vụ tiêu diệt vi khuẩn thuộc về cơ thể vật... HỢP KHÁNG SINH 4.1 Mục đích phối hợp kháng sinh 4.1.1 Tăng tác dụng lên các chủng vi khuẩn đề kháng mạnh Ưu điểm của phối hợp kháng sinh là giảm được MIC và giảm tỷ lệ vi khuẩn kháng kháng sinh (Bảng 8) Điều này tạo thuận lợi cho việc tiêu diệt các vi khuẩn kháng thuốc 200 Bảng 8 So sánh hiệu quả của kháng sính phối hợp trên vi khẩn kháng thuốc Kháng sinh S aureus MIC Kháng mg/L % B fragilis MIC Kháng. .. kháng KS Kháng thật xuất hiện do sử dụng kháng sinh không hợp lý (không đủ liều, không đủ 204 thời gian quy định ) Để kháng sinh có tác dụng trong trường hợp này, cần phối hợp kháng sinh, chọn kháng sinh theo khángsinh đồ 5.2 Các biện pháp hạn chế kháng kháng sinh 5.2.1 Hạn chế sử dụng:  Làm tốt công tác dự phòng nhiễm khuẩn: Tiêm chủng vaccin ngừa Inffluenzae và Pneumococ  Chăm sóc chống loét cho... tắc thiết lập phác đồ và giúp DSLS có thể hướng dẫn sử dụng tốt nhóm thuốc này trên lâm sàng Tuân thủ nguyên tắc sử dụng kháng sinh, lựa chọn và sử dụng đúng KS là biện pháp hữu hiệu nhất nhằm giảm kháng KS và giảm tỷ lệ lạm dụng nhóm thuốc này Sử dụng thuốc hợp lý không chỉ nói đến hiệu quả mà phải bảo đảm được độ an toàn Để đạt mục tiêu này, việc tôn trọng chống chỉ định (CCĐ) và phòng ngừa phản ứng... ) Kháng giả cũng gặp trong trường hợp nồng độ kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn không đủ do kháng sinh thâm nhập kém vào ổ nhiễm khuẩn (do bản chất của phân tử, do tổ chức nhiễm khuẩn khó thấm thuốc ) Những trường hợp này nên thay bằng kháng sinh diệt khuẩn, kháng sinh có đặc tính dược động học thích hợp Kháng thật: do vi khuẩn tạo ra men phá huỷ KS hoặc tạo ra gen kháng KS Kháng thật xuất hiện do sử dụng. .. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƯỢC LỰC HỌC CẦN LƯU Ý KHI SỬ DỤNG KHÁNG SINH 3.1 Kháng sinh phụ thuộc thời gian hay nồng độ ? Kháng sinh có thể được phân làm 2 loại theo đặc tính dược động học: 3.1.1 Kháng sinh phụ thuộc thời gian (Time-dependent bactericidal activity) Tiêu biểu cho kháng sinh loại này là các beta-lactam bao gồm các penicilin, các cephalosporin, monobactam, carbapenem Ngoài ra các kháng sinh nhóm macrolid,... kháng sinh; đó là thời gian kháng sinh tiếp tục ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khi nồng độ kháng sinh đã ở mức dưới MIC Đơn vị của PAE được tính theo đơn vị thời gian (giờ hoặc phút) PAE được xác định ngoài cơ thể (in vitro) PAE dài hay ngắn phụ thuộc vào đặc tính của kháng sinh và loại vi khuẩn Độ dài của PAE còn phụ thuộc khả năng phân bố của kháng sinh vào tổ chức nhiễm khuẩn: các kháng sinh. .. Meticilin MRSA: Tụ cầu kháng Meticilin 4.1.2 Giảm khả năng kháng thuốc hoặc tránh tạo những chủng vi khuẩn đề kháng Phối hợp kháng sinh với mục đích này thường được áp dụng khi điều trị các nhiễm khuẩn kéo dài Ví dụ: - Phối hợp kháng sinh trong điều trị lao, viêm màng trong tim, viêm xương 4.1.3 Để nới rộng phổ tác dụng Đa số các kháng sinh thông dụng không có tác dụng hoặc tác dụng yếu lên các vi khuẩn... nhằm tóm tắt một số CCĐ và ADR của một số nhóm kháng sinh và kháng khuẩn thông dụng PHỤ LỤC TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH Các kháng sinh nêu trong cột 2 được nêu theo tên quốc tế và chỉ là những ví dụ vì không thể kể hết các KS trên thị trường 205 Phân nhóm Penicilin ADR và CCĐ Thuốc thường gặp Pen G, pen V, - Dị ứng: ban da, sốc quá mẫn Ampicilin, Amoxicilin CCĐ: Tiền sử dị ứng với beta-lactam... Lincosamid 3 3 Điều gì quyết định nhịp đưa thuốc ? Số lần đưa kháng sinh trong ngày phụ thuộc 2 yếu tố: 199 - Đặc tính dược động học: Kháng sinh sử dụng là loại phụ thuộc thời gian (yếu tố quyết định hiệu quả là T>MIC) hay phụ thuộc nồng độ (yếu tố quyết định hiệu quả diệt khuẩn là Cpeak/ MIC) ? - Đặc tính dược lực học: Kháng sinh sử dụng có PAE hay không có PAE? Từ các đặc tính này sẽ có 3 cách đưa . được định nghĩa kháng kháng sinh và phân biệt được kháng giả và kháng thật. Nêu được các biện pháp hạn chế kháng kháng sinh. MỞ ĐẦU Kháng sinh (KS) là một loại thuốc được sử dụng với tỷ trọng. loại kháng sinh thông dụng. Kháng sinh đồ giúp ta lựa chọn được kháng sinh phù hợp với vi khuẩn gây bệnh trên một bệnh nhân cụ thể. 2. MỘT SỐ THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CẦN LƯU Ý KHI LỰA CHỌN VÀ SỬ DỤNG KHÁNG. KHÁNG SINH CÁC BIỆN PHÁP HẠN CHẾ KHÁNG KHÁNG SINH 5.1. Sự kháng kháng sinh Những trường hợp sử dụng kháng sinh ở mức liều khuyến cáo thông thường không đem lại kết quả được gọi là kháng kháng sinh. Có