Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả rụng nang fenofibrat”

Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả rụng nang fenofibrat”

Lời cảm ơn Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: PGS.TS Phạm Ngọc Bùng Th.s Võ Quốc ánh Là những ngời thầy đã tận tình hớng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này. Chính sự quan tâm chỉ bảo của các thầy là nguồn động viên lớn đối với tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới: Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học và các thầy cô giáo tr- ờng Đại học Dợc Hà Nội đã dìu dắt tôi trong những năm học vừa qua. Các thầy giáo, cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Vật lý- Hóa lý, bộ môn Bào chế, bộ môn Dợc lý, bộ môn Dợc lâm sàng và phòng thí nghiệm trung tâm đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình, ngời thân và bạn bè đã luôn ủng hộ và quan tâm để tôi có đợc kết quả nh ngày hôm nay. Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2009 Thái Minh Dũng mục lục Độ hoà tan (%) .32 D90 32 Y2(%) 35 Y2(%) 35 LM 200 .41 1. Đã đánh giá đợc một số yếu tố ảnh hởng đến độ hoà tan của vi hạt fenofibrat bào chế bằng phơng pháp đông tụ từ nhũ tơng: .56 Tỷ lệ % của fenofibrat so với n ớc .56 Nồng độ của NaLS trong môi tr ờng nớc 56 Tỷ lệ % của hỗn hợp SP so với fenofibrat. 56 2. Đã xác định đợc công thức tối u bào chế vi hạt fenofibrat bằng phơng pháp đông tụ từ nhũ tơng đảm bảo giải phóng dợc chất nhanh và gần nh hoàn toàn. Độ hòa tan của fenofibrat từ vi hạt ở môi trờng NaLS 1,5% sau 10 phút là 84,6%, và sau 30 phút là 96,8% 56 3. Đã bào chế đợc viên nang fenofibrat hàm lợng 200mg từ vi hạt fenofibrat có độ hoà tan trong môi trờng NaLS 1,5% tơng đơng so với viên đối chiếu: - Sau 10 phút: 78,3% .56 - Sau 30 phút: 94,7% 56 Tài liệu tham khảo .57 Tài liệu tiếng việt .57 1. Bộ môn bào chế (2005), sinh d ợc học bào chế Tài liệu sau đại học , tr ờng đại học dợc hà nội, tr 5 33, 111 143. .57 2. Bộ môn miễn dịch Sinh lý bệnh học, tr ờng đại học y hà nội, Sinh lý bệnh học , NXB Y học, tr 87 88. .57 3. Dợc th quốc gia (2002), NXB Y học, tr 454 455. .57 4. MIMS VIETNAM 25 (2005), tr 262 263. 57 5.Nguyễn văn Long (1993), Một số về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc rắn , tạp chí d ợc học 6, tr 10 14. .57 Tài liệu tiếng anh 57 7. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Athyrou V.V. (2002), Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Clin. Ther. 24(12):2022-50 .57 8. Backes JM, Gibson CA, Ruisinger JF, Moriarty PM. (2007), Fibrates: what have we learned in the past 40 years?, Prev. Cardiol. 10(1):7-8. .57 24. Jacobson TA, Zimmerman FH. (2006), Fibrates in combination with statins in the management of dyslipidemia, Expert Opin Drug Saf. 5(1):145-56 .59 38. Tokuno A., Hirano T., Hayashi T. (2007), The effects of statin and fibrate on lowering small dense LDL- cholesterol in hyperlipidemic patients with type 2 diabetes, Adv. Drug Deliv. Rev. May 3rd 60 Chữ viết tắt FB Fenofibrate FA Acid fenofibric SP Hỗn hợp NaLS và PEG tỷ lệ 1 : 5 AUC(Area Under the Curve) Diện tích dới đờng cong C max Nồng độ đỉnh T max Thời gian đạt nồng độ đỉnh t 1/2 thời gian bán thải PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidone SKD Sinh khả dụng LDL (Low Density Lipoprotein) Lipoprotein tỷ trọng thấp HDL (Hight Density Lipoprotein) Lipoprotein tỷ trọng cao VLDL (Very Low Density Lipoprotein tỷ trọng rất thấp Lipoprotein) HPLC (Hight Potency Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao Chromatoraphy) NaLS Natri lauryl sulfat LM 200 Lipanthyl 200 M NBC Nang bào chế chứa 200 mg vihạt fenofibrate 4 5 danh mục sơ đồ, bảng biểu Độ hoà tan (%) .32 D90 32 Y2(%) 35 Y2(%) 35 CT 18 .40 LM 200 .41 1. Đã đánh giá đợc một số yếu tố ảnh hởng đến độ hoà tan của vi hạt fenofibrat bào chế bằng phơng pháp đông tụ từ nhũ tơng: .56 Tỷ lệ % của fenofibrat so với n ớc .56 Nồng độ của NaLS trong môi tr ờng nớc 56 Tỷ lệ % của hỗn hợp SP so với fenofibrat. 56 2. Đã xác định đợc công thức tối u bào chế vi hạt fenofibrat bằng phơng pháp đông tụ từ nhũ tơng đảm bảo giải phóng dợc chất nhanh và gần nh hoàn toàn. Độ hòa tan của fenofibrat từ vi hạt ở môi trờng NaLS 1,5% sau 10 phút là 84,6%, và sau 30 phút là 96,8% 56 3. Đã bào chế đợc viên nang fenofibrat hàm lợng 200mg từ vi hạt fenofibrat có độ hoà tan trong môi trờng NaLS 1,5% tơng đơng so với viên đối chiếu: - Sau 10 phút: 78,3% .56 - Sau 30 phút: 94,7% 56 Tài liệu tham khảo .57 Tài liệu tiếng việt .57 1. Bộ môn bào chế (2005), sinh d ợc học bào chế Tài liệu sau đại học , tr ờng đại học dợc hà nội, tr 5 33, 111 143. .57 2. Bộ môn miễn dịch Sinh lý bệnh học, tr ờng đại học y hà nội, Sinh lý bệnh học , NXB Y học, tr 87 88. .57 3. Dợc th quốc gia (2002), NXB Y học, tr 454 455. .57 4. MIMS VIETNAM 25 (2005), tr 262 263. 57 5.Nguyễn văn Long (1993), Một số về hệ phân tán rắn và ứng dụng trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc rắn , tạp chí d ợc học 6, tr 10 14. .57 Tài liệu tiếng anh 57 7. Athyros V.G., Papageorgiou A.A., Athyrou V.V. (2002), Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Clin. Ther. 24(12):2022-50 .57 8. Backes JM, Gibson CA, Ruisinger JF, Moriarty PM. (2007), Fibrates: what have we learned in the past 40 years?, Prev. Cardiol. 10(1):7-8. .57 24. Jacobson TA, Zimmerman FH. (2006), Fibrates in combination with statins in the management of dyslipidemia, Expert Opin Drug Saf. 5(1):145-56 .59 1 38. Tokuno A., Hirano T., Hayashi T. (2007), The effects of statin and fibrate on lowering small dense LDL- cholesterol in hyperlipidemic patients with type 2 diabetes, Adv. Drug Deliv. Rev. May 3rd 60 Bảng 3.1.2. Độ tan của FB . Error: Reference source not found Bảng 3.1.3. Trạng thái tập hợp của hệ nóng chảy FB tá dợc 31 Bảng 3.1.4. Bảng kích th ớc tiểu phân khi thay đổi chất nhũ hoá. Error: Reference source not found Bảng 3.1.5. Bảng công thức xác định các yếu tố ảnh h ởng Error: Reference source not found Bảng 3.1.6. Kết quả khảo sát độ hoà tan (%) củaFB từ các mẫu Error: Reference source not found Bảng 3.1.7. Các mức và khoảng biến thiên biến độc lập . . Error: Reference source not found Bảng 3.1.8. Các công thức thực nghiệm đ ợc xây dựng theo mô hình . Error: Reference source not found Bảng 3.1.9. Giá trị của các biến đầu ra t ơng ứng . Error: Reference source not found Bảng 3.1.10. Bảng hệ số của ph ơng trình hồi quy. Error: Reference source not found Bảng 3.1.11. Các điều kiện của bài toán tối u Error: Reference source not found Bảng 3.1.12. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi tr ờng NaLS 1,5% . Error: Reference source not found Bảng 3.1.13. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi tr ờng NaLS 1% . Error: Reference source not found Bảng 3.1.14. Hàm lợng (%) của FB từ các mẫu thử độ ổn định 43 Bảng 3.1.15. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi tr ờng NaLS 1,5% Error: Reference source not found Bảng 3.1.16. Độ hòa tan của FB từ các mẫu trong môi tr ờng NaLS 1% Error: Reference source not found Bảng 3.2.1. Nồng độ FA t ơng ứng với các diện tích píc . Error: Reference source not found Bảng 3.2.2. Độ lặp lại của ph ơng pháp định l ợng Error: Reference source not found Bảng 3.2.3. Độ đúng của ph ơng pháp định l ợng Error: Reference source not found Bảng 3.2.4. Hiệu suất chiết FA từ huyết t ơng Error: Reference source not found Bảng 3.3.1. Nồng độ FA trong huyết t ơng của từng cá thể khi uống NBC và LM 200 . Error: Reference source not found Bảng 3.3.2. Giá trị AUC 0-24 , AUC 0- , C max , T max , t 1/2 hấp thu FA từ các cá thể . Error: Reference source not found 2 Bảng 3.3.3. Khoảng tin cậy ở mức 90% của tỷ lệ các thông số d ợc động học . Error: Reference source not found 3 ĐặT VấN Đề Tăng lipid máu là bệnh rối loạn chuyển hoá, và là một trong những nguyên nhân gây ra các biến chứng nghiêm trọng nh: Xơ vữa động mạch, đái tháo đ- ờng, gan nhiễm mỡ . Nguyên nhân gây tăng lipid máu có liên quan đến chế độ ăn, thói quen sinh hoạt, luyện tập, và có xu hớng ngày càng tăng trong xã hội phát triển. Fenofibrat là dẫn chất mới nhất thuộc nhóm acid fibric, đợc đa vào sử dụng năm 1990 và đợc FDA chấp nhận dùng cho điều trị chứng tăng lipid máu vào năm 1998. Fenofibrat có nhiều u điểm vợt trội so với các dẫn chất cùng nhóm, tần suất và cờng độ tác dụng phụ thấp, có thể phối hợp với các thuốc thuộc nhóm statin trong điều trị chứng tăng lipid[13], [39], [7]. Hiện nay fenofibrate là một trong những thuốc hạ lipid máu đợc kê đơn nhiều nhất. Tuy nhiên sinh khả dụng của fenofibrat thờng rất thấp và không ổn định do độ hoà tan kém. Những tác dụng phụ hay gặp của Fenofibrate tuy không nghiêm trọng nhng gây khó chịu cho bệnh nhân với tần suất tơng đối cao, có thể lên tới 5,5%. Đây cũng là nguyên nhân chủ yếu phải ngừng thuốc của bệnh nhân. Việc giảm liều dùng của thuốc sẽ làm giảm sự biến động của sinh khả dụng và nồng độ thuốc trong máu, nhờ đó có thể giảm đợc các tác dụng không mong muốn của thuốc. Trên thế giới, nhiều tác giả đã công bố kết quả nghiên cứu về các giải pháp bào chế làm tăng độ hòa tan của dợc chất fenofibrat nhằm mục đích tăng sinh khả dụng và giảm tác dụng phụ của thuốc. Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng fenofibrate của các dạng bào chế khác nhau cho thấy độ hòa tan có ảnh hởng quyết định đến sinh khả dụng và liều dùng của thuốc. Khi độ hòa tan của fenofibrat tăng, liều dùng đợc giảm từ 300mg/ngày xuống còn 200mg/ngày, và 160mg/ngày. Hiện nay, ở Việt nam chúng tôi cha thấy có công trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế và sinh khả dụng của fenofibrat đợc công bố. Vì vậy chúng tôi 1 thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng nang fenofibrat với hai mục tiêu sau: -Lựa chọn đợc biện pháp tăng khả năng hòa tan fenofibrat, từ đó bào chế đợc nang fenofibrat 200mg có độ hòa tan tơng đơng nang Lipanthyl 200M của Pháp. -Đánh giá và so sánh đợc sinh khả dụng in vivo của nang bào chế đợc và thuốc đối chiếu là nang Lipanthyl 200M trên chó thí nghiệm. Chơng I 2 [...]... máu, và nâng cao hiệu quả điều trị cũng nh giảm đợc các tác dụng không mong muốn Năm 1998 tác giả Guay D.R [18] khi thử so sánh tác dụng hạ mỡ máu từ nang thờng và nang bào chế bằng vi hạt FB đã cho kết quả dạng nang chứa vi hạt FB có sinh khả dụng cao hơn, tác dụng điều trị hạ mỡ máu tốt hơn Nang FB 300mg bào chế từ bột nguyên liệu thông thờng và nang FB 200mg bào chế từ vi hạt FB tơng đơng về sinh khả. .. thị trờng cha thấy đa vào sử dụng các chế phẩm bào chế chứa FB dạng nano và dạng siêu vi cầu, các chế phẩm bào chế không phụ thuộc vào chế độ ăn và thức ăn 1.5.2.Các phơng pháp định lợng FB trong huyết tơng Các nghiên cứu tơng đơng sinh học của hoạt chất FB đã đợc tiến hành từ rất lâu Năm 1993, Guichard J.P đã thực hiện so sánh sinh khả dụng của FB 15 dạng vi hạt Lipanthyl 67M và FB dạng tiêu chuẩn... Lipanthyl 67M và FB dạng tiêu chuẩn Lipanthyl 100 [19] Năm 2004, Guivarch P.H tiến hành nghiên cứu về sinh khả dụng của các dạng bào chế FB về sự phụ thuộc vào thức ăn [20] Gần đây (vào năm 2006 và năm 2007), Sauron R.[33] và Hanafy A [22] nghiên cứu sinh khả dụng của fenofibrate bào chế dới dạng nano so với các dạng vi bao và dạng vi hạt Các thử nghiệm này thờng đợc đợc tiến hành trên ngời, chỉ có Hanafy... 1.6 Phơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc Phơng pháp nghiên cứu sinh khả dụng và thử tơng đơng sinh học đợc c quan quản lý thực phẩm, thuốc và mỹ phẩm Mỹ đa ra năm 1938 nhằm yêu cầu các nhà nghiên cứu phải cung cấp những thông tin về độ an toàn và tác dụng của một hoặc nhiều hoạt chất trong chế phẩm thuốc trớc khi đợc bán ra thị trờng Vài thập niên trớc Cục quản lý thực phẩm và thuốc của... chế từ vi hạt FB tơng đơng về sinh khả dụng và tác dụng điều trị Nh vậy, sử dụng dạng vi hạt FB để bào chế nang thuốc đã làm giảm liều điều trị từ 300mg xuống còn 200mg Để cải thiện khả năng hoà tan và nâng cao sinh khả dụng của FB, đã có các nghiên cứu bào chế theo phơng pháp khác nhau Các tác giả Vogt M., Kunath K., Dressman JB [41] đã thực hiện nghiên cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của FB bằng... phẩm và thuốc của Mỹ đã cho phép thay thế một chế phẩm đã và đang sử dụng bằng một chế phẩm mới mà không đòi hỏi phải lặp lại các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng vì các nghiên cứu thờng tốn nhiều thời gian và tiền bạc Lý do căn bản là việc đa ra những thông số đặc trng của sinh khả dụng, dợc động học và kết quả thống kê trong những nghiên cứu của thuốc thử nghiệm có thể thay đổi theo... chứng: nên sử dụng các loại thuốc đã có tài liệu chứng minh về SKD và tơng đơng sinh học, đảm bảo độ an toàn và hiệu lực điều trị trong nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng tuyệt đối thì thuốc dùng để đối chứng phải là thuốc tiêm tĩnh mạch Trong nghiên cứu đánh giá SKD tơng đối thì có thể lựa chọn các thuốc đã đợc sử dụng lâu dài, rộng rãi trong và ngoài nớc [1], [32] - Thuốc thử: cần phải chuẩn bị đầy đủ các... nghiệm có thể thay đổi theo thực tế điều trị so với thuốc cũ, do đó mà không cần thử nghiệm lâm sàng [32] 1.6.1 Sinh khả dụng và các yếu tố ảnh hởng Sinh khả dụng (F) là đại lợng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dợc chất từ một chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung và đa đến nơi tác dụng Sinh khả dụng tuyệt đối: là tỷ lệ giữa AUC của dạng thuốc dùng ngoài đờng tĩnh mạch (uống, tiêm dới da ) với AUC của... đơng sinh khả dụng với dạng nang FB 200mg bột vi hạt và dạng viên nén 160 mg bột vi bao, đồng thời nó không phụ thuộc vào thức ăn [33] Một nghiên cứu mới đây của Hanafy A và cộng sự [22], năm 2007, cũng chỉ ra rằng dạng hỗn dịch nano DissoCubesđ với cỡ hạt khoảng 338nm và dạng hạt nano lipid rắn (solid lipid nanoparticles) cỡ hạt < 58 nm là tơng dơng sinh khả dụng Cả hai dạng này đều có sinh khả dụng... số dợc động học tơng đơng nhau Để giảm liều dùng của FB và loại bỏ sự phụ thuộc vào tình trạng tháo rỗng của dạ dày (không phụ thuộc sự có mặt của thức ăn) các nghiên cứu bào chế FB dới dạng nano đã đợc công bố Sauron R và cộng sự tiến hành đánh giá tơng đơng sinh học của các thuốc dạng nano 145mg với cỡ hạt . tài Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng nang fenofibrat với hai mục tiêu sau: -Lựa chọn đợc biện pháp tăng khả năng hòa tan fenofibrat, từ đó bào. bào chế đợc nang fenofibrat 200mg có độ hòa tan tơng đơng nang Lipanthyl 200M của Pháp. -Đánh giá và so sánh đợc sinh khả dụng in vivo của nang bào chế