Nhiều thuốc không ổn định khi tiếp xúc với điều kiện có tính acid hoặc base, các thông tin được thường xuyên thu thập trong giai đoạn phát triển tiền lập công thức. Khi sự bất ổn được xác định, một công cụ xây dựng kỹ huật cao bao gồm một tác nhân đệm (hoặc nhiều tác nhân) ở dạng bào chế với hy vọng rằng tá dược như vậy sẽ đạt đủ độ ổn định khi xây dựng. Các thuộc tính của chất đệm thực hiện chức năng như vậy xuất phát từ tính chất của chúng như acid hoặc base yếu, và chúng có hệ số cân bằng ion tương ứng. It is well known that many drugs are unstable when exposed to certain acidic or basic conditions, and such information is routinely gathered during the preformulation stage of development. When such instabilities are identified, one tool of the formulation sciences is to include a buffering agent (or agents) in the dosage form with the hope that such excipients will impart sufficient stability to enable the formulation. The properties that enable buffering agents to function as such is derived from their qualities as weak acids or bases, and have their roots in their respective ionic equilibria. Sự tự ion hóa của nước (AUTOIONIZATION OF WATER) Ngay cả nước tinh khiết nhất cũng có chứa nồng độ ion thấp có thể được phát hiện bằng phương tiện đo độ dẫn điện thích hợp. Những ion này phát sinh từ việc chuyển một proton từ một phân tử nước vào phân tử nước khác: Even the purest grade of water contains low concentrations of ions that can be detected by means of appropriate conductivity measurements. These ions arise from the transfer of a proton from a water molecule to another: H2O + H2O H3O+ + OH‾ (1) Trong công thức (1), H3O+ là ion hydronium, và OH‾ là ion hydroxide. Đây là phản ứng thuận nghịch, chất phản ứng bắt đầu ở mức độ nhỏ so với sản phẩm. Bằng nồng độ, có thể phân chia thành nhiều loại hoạt tính khác nhau, người ta có thể viết nồng độ cân bằng cho phản ứng này In Eq. (1), H3O+ is known as the hydronium ion, and OH‾ is known as the hydroxide ion. This reaction is reversible, and the reactants are known to proceed only slightly on to the products. Approximating the activity of the various species by their concentrations, one can write the equilibrium constant for this reaction as
BỘ ĐỆM, CHẤT ĐỆM, VÀ SỰ CÂN BẰNG ION Buffers, Buffering Agents, and Ionic Equilibria Giới thiệu (INTRODUCTION) Nhiều thuốc không ổn định khi tiếp xúc với điều kiện có tính acid hoặc base, các thông tin được thường xuyên thu thập trong giai đoạn phát triển tiền lập công thức. Khi sự bất ổn được xác định, một công cụ xây dựng kỹ huật cao bao gồm một tác nhân đệm (hoặc nhiều tác nhân) ở dạng bào chế với hy vọng rằng tá dược như vậy sẽ đạt đủ độ ổn định khi xây dựng. Các thuộc tính của chất đệm thực hiện chức năng như vậy xuất phát từ tính chất của chúng như acid hoặc base yếu, và chúng có hệ số cân bằng ion tương ứng. It is well known that many drugs are unstable when exposed to certain acidic or basic conditions, and such information is routinely gathered during the preformulation stage of development. When such instabilities are identified, one tool of the formulation sciences is to include a buffering agent (or agents) in the dosage form with the hope that such excipients will impart sufficient stability to enable the formulation. The properties that enable buffering agents to function as such is derived from their qualities as weak acids or bases, and have their roots in their respective ionic equilibria. Sự tự ion hóa của nước (AUTOIONIZATION OF WATER) Ngay cả nước tinh khiết nhất cũng có chứa nồng độ ion thấp có thể được phát hiện bằng phương tiện đo độ dẫn điện thích hợp. Những ion này phát sinh từ việc chuyển một proton từ một phân tử nước vào phân tử nước khác: Even the purest grade of water contains low concentrations of ions that can be detected by means of appropriate conductivity measurements. These ions arise from the transfer of a proton from a water molecule to another: H 2 O + H 2 O ↔ H 3 O + + OH‾ (1) Trong công thức (1), H 3 O + là ion hydronium, và OH‾ là ion hydroxide. Đây là phản ứng thuận nghịch, chất phản ứng bắt đầu ở mức độ nhỏ so với sản phẩm. Bằng nồng độ, có thể phân chia thành nhiều loại hoạt tính khác nhau, người ta có thể viết nồng độ cân bằng cho phản ứng này In Eq. (1), H 3 O + is known as the hydronium ion, and OH‾ is known as the hydroxide ion. This reaction is reversible, and the reactants are known to proceed only slightly on to the products. Approximating the activity of the various species by their concentrations, one can write the equilibrium constant for this reaction as K C = 3 2 2 [H O ][OH ] [H O] + − (2) Trong dung dịch nước, nồng độ nước là hằng số (55.55 M), và công thức (2) đơn giản hóa thành: In aqueous solutions, the concentration of water is effectively a constant (55.55 M), and so Eq. (2) simplifies to: K W = [H 3 O + ][ OH‾] (3) K W là hằng số cân bằng của nước, và thỉnh thoảng xem như tích số của nước. Độ lớn của K W rất bé, bằng 1.007 × 10 -14 ở 25°C. K W is known as the autoionization constant of water, and is sometimes identified as the ion product of water. The magnitude of K W is very small, being equal to 1.007 × 10 -14 at a temperature of 25°C. Để thuận tiện, Sørensen đề xuất hệ thống chia độ ''p'', là những số như K W được viết dưới dạng âm của logarit thập phân. For the sake of convenience, Sørensen proposed the ''p'' scale, where numbers such as K W would be expressed as the negative of their base10 logarithms. Giá trị của pK W được tính toán The value of pK W would then be calculated as pK W = –log(K W ) (4) và sẽ có giá trị cân bằng là 13.997 ở 25°C. and would have a value equal to 13.997 at 25°C. Xác định pH Defining pH as pH = –log[H 3 O + ] (5) và and pOH = –log[OH‾] (6) do đó công thức (3) có thể được hiểu là then Eq. (3) can then be expressed as pK W = pH + pOH (7) Sự cân bằng của nước là phản ứng thu nhiệt, K W tăng khi nhiệt độ tăng. Sự phụ thuộc nhiệt độ được vẽ sơ đồ trong hình 1. The autoionization of water is an endothermic reaction, so K W increases as the temperature is increased. This temperature dependence is plotted in Fig. 1. Cân bằng ion của những chất có tính acid và base (IONIC EQUILIBRIA OF ACIDIC AND BASIC SUBSTANCES) Trong nhiều định nghĩa về acid và base đã được sử dụng trong những năm qua, các định nghĩa của J. N. Brønsted và T.M. Lowry 1923 được cho là hữu ích nhất trong các cuộc thảo luận về cân bằng ion trong hệ thống nước. Theo mô hình Brønsted-Lowry, acid là một chất có khả năng đóng góp proton cho chất khác, chẳng hạn như nước: Of the numerous definitions of acids and bases that have been employed over the years, the 1923 definitions of J. N. Brønsted and T. M. Lowry have proven to be the most useful for discussions of ionic equilibria in aqueous systems. According to the Brønsted-Lowry model, an acid is a substance capable of donating a proton to another substance, such as water: HA + H 2 O ↔ H 3 O + + A‾ (8) Các chất có tính acid (HA) ban đầu cho proton trở thành base liên hợp (A‾) của chất đó, bởi vì các base liên hợp có thể nhận một proton từ một acid mạnh hơn so với chất gốc. Người ta có thể viết biểu thức hằng số cân bằng tương ứng với biểu thức (8) là The acidic substance (HA) that originally donated the proton becomes the conjugate base (A‾) of that substance, because the conjugate base could conceivably accept a proton from an even stronger acid than the original substance. One can write the equilibrium constant expression corresponding to Eq. (8) as K C = 3 2 [H O ][OH ] [HA][H O] + − (9) 20 40 60 80 100 0 12.0 12.5 13.0 13.5 14.0 14.5 15.0 pK W Temperature ( o C) Hình 1. Sự phụ thuộc nhiệt độ của hằng số cân bằng của nước. Fig. 1. Temperature dependence of the autoionization constant of water. Nhưng vì [H 2 O] là hằng số, ta có thể tập họp các hằng số bên trái của cân bằng xuất phát từ hằng số ion hóa acid But because [H 2 O] is a constant, one can collect the constants on the left-hand side of the equation to derive the acid ionization constant expression: K A = 3 [H O ][A ] [HA] + − (10) Và, dĩ nhiên, người ta có thể xác định pK A And, of course, one can define pK A as pK A = –log(K A ) (11) Một acid mạnh là một chất phản ứng hoàn toàn với nước, hằng số ion hóa acid được xác định trong công thức (10) hoặc (11) là vô hạn. Việc này chỉ có thể đạt được nếu các base liên hợp của acid mạnh là rất yếu. Một acid yếu sẽ được đặc trưng bởi một hằng ion hóa acid đáng kể ít hơn một phần tử, các vị trí cân bằng trong phản ứng thể hiện trong biểu thức (8) ưu tiên sự tồn tại của acid tự do chưa phản ứng. A strong acid is a substance that reacts completely with water, so that the acid ionization constant defined in Eq. (10) or (11) is effectively infinite. This situation can only be achieved if the conjugate base of the strong acid is very weak. A weak acid will be characterized by an acid ionization constant that is considerably less than unity, so that the position of equilibrium in the reaction represented in Eq. (8) favors the existence of unreacted free acid. Thảo luận về cân bằng ion kết hợp với chất tương đương base làm thành chất có tính acid. Base là chất có khả năng nhận proton được cho từ chất khác, như nước: A discussion of the ionic equilibria associated with basic substances parallels that just made for acidic substances. A base is a substance capable of accepting a proton donated by another substance, such as water: B + H 2 O ↔ BH + + OH‾ (12) Chất có tính base (B) ban đầu nhận proton trở thành acid liên hợp (BH + ) của chất đó, bởi vì acid liên hợp có khả năng cho proton vào một base mạnh hơn chất gốc. Hằng số cân bằng tương ứng với công thức (12) là: The basic substance (B) that originally accepted the proton becomes the conjugate acid (BH + ) of that substance, because the conjugate acid could conceivably donate a proton to an even stronger base than the original substance. The equilibrium constant expression corresponding to Eq. (12) is: K C = 2 [BH ][OH ] [B][H O] + − (13) Vì [H 2 O] là một hằng số, các hằng số được tập họp bên trái của cân bằng xuất phát từ hằng số ion hóa base Because [H 2 O] is a constant, the constants are collected on the left-hand side of the equation to derive the base ionization constant expression: K B = [BH ][OH ] [B] + − (14) pK B được xác định là pK B is defined as pK B = –log(K B ) (15) Một base mạnh là một chất phản ứng hoàn toàn với nước, sự ion hóa base được xác định trong biểu thức (14) hoặc (15) là vô hạn. Việc này chỉ có thể nhận ra nếu các acid liên hợp của base mạnh là rất yếu. Một base yếu sẽ được đặc trưng bởi một hằng số ion hóa base ít đáng kể hơn một phần tử đơn vị, do đó vị trí trạng thái cân bằng trong phản ứng thể hiện trong biểu thức (12) ưu tiên sự tồn tại của base tự do chưa phản ứng. A strong base is a substance that reacts completely with water, so that the base ionization constant defined in Eq. (14) or (15) is effectively infinite. This situation can only be realized if the conjugate acid of the strong base is very weak. A weak base will be characterized by a base ionization constant that is considerably less than unity, so that the position of equilibrium in the reaction represented in Eq. (12) favors the existence of unreacted free base. Cân bằng ion của acid và base liên hợp (IONIC EQUILIBRIA OF CONJUGATE ACIDS AND BASES) Khi được hình thành, base liên hợp của một chất có tính acid (ví dụ: anion của acid đó) cũng có khả năng phản ứng với nước: Once formed, the conjugate base of an acidic substance (i.e., the anion of that acid) is also capable of reacting with water: A‾ + H 2 O ↔ HA + OH‾ (16) Vì dung dịch nước của anion thường được chuẩn bị bằng cách hòa tan muối chứa anion đó, phản ứng loại này được mô tả trong công thức (16) được gọi là phản ứng thủy phân. Công thức (16) có đặc tính cần thiết là hằng số ion hóa base của nó: Because aqueous solutions of anions are commonly prepared by the dissolution of a salt containing that anion, reactions of the type described by Eq. (16) are often termed hydrolysis reactions. Eq. (16) is necessarily characterized by its base ionization constant expression: K B = [HA][OH ] [A ] − − (17) và pK B tương ứng xác định theo kiểu thông thường, nhưng vì and a corresponding pK B defined in the usual manner, but because [OH‾] = K W /[H 3 O + ] (18) cho nên it follows that K B = W 3 [HA] [A ][H O ] − + K (19) Công thức (19) chứa bên phải biểu thức của công thức(10), suy ra Eq. (19) contains the right-hand side expression of Eq. (10), so one deduces that K B = K W /K A (20) hoặc K W = K A K B (21) Mối quan hệ tương tự giữa các hằng số ion hóa của một cặp acid–base liên hợp có thể được phát triển nếu được bắt đầu với các acid liên hợp của một base, do đó, công thức 21 được công nhận như tính chất chung của các cặp acid–base liên hợp. The same relation between ionization constants of a conjugate acid–base pair can be developed if one were to begin with the conjugate acid of a basic substance, so Eq. 21 is recognized as a general property of conjugate acid–base pairs. Cân bằng ion của hệ đệm (IONIC EQUILIBRIA OF BUFFER SYSTEMS) Bộ đệm được định nghĩa là dung dịch duy trì một giá trị pH xấp xỉ bằng nhau ngay cả khi số lượng nhỏ các chất có tính acid hoặc base được thêm vào. Để thực hiện chức năng theo cách này, một dung dịch đệm bao gồm một acid và base liên hợp của nó, hoặc một base và acid liên hợp của nó. A buffer can be defined as a solution that maintains an approximately equal pH value even if small amounts of acidic or basic substances are added. To function in this manner, a buffer solution will necessarily contain either an acid and its conjugate base, or a base and its conjugate acid. Hoạt động của hệ đệm được hiểu bằng cách sử dụng ví dụ thực tế. Acid acetic, có K A = 1.82 × 10 -5 (pK = 4.74). Giá trị pH theo sau có thể tính (trong dung dịch chứa tổng lượng acetate là 1.0 M) hằng số ion hóa acid của nó: The action of a buffer system can be understood through the use of a practical example. Consider acetic acid, for which K A = 1.82 × 10 -5 (pK = 4.74). The following pH values can be calculated (for solutions having a total acetate content of 1.0 M) using its acid ionization constant expression: Acetic acid, [HA] Acetat ion, [A‾] Calculated pH 0.4 0.5 0.6 0.6 0.5 0.4 4.92 4.74 4.56 Khi một chất có tính acid được thêm vào hệ đệm nó ngay lập tức sẽ phản ứng với các thành phần base, một chất base sẽ phản ứng với thành phần có tính acid. Do đó kết luận từ bảng chỉ ra rằng thêm 0.1 M acid hoặc 0. M base vào hệ đệm chứa 0.5 M acetic acid và 0.5 M ion acetate sẽ làm pH thay đổi 0.18 đơn vị pH. Điều này trái với những thay đổi pH khi thêm 0.1 M acid vào nước (ví dụ, 7.0 đến 1.0, thay đổi 6.0 đơn vị pH), hoặc thêm 0.1 M base vào nước (ví dụ, 13.0 đến 1.0, cũng thay đổi 6.0 đơn vị pH). When an acidic substance is added to a buffer system it would immediately react with the basic component, as a basic substance would react with the acidic component. One therefore concludes from the table that the addition of either 0.1 M acid or 0.1 M base to a buffer system consisting of 0.5 M acetic acid and 0.5 M acetate ion would cause the pH to change by only 0.18 pH units. This is to be contrasted with the pH changes that would result from the addition of 0.1 M acid to water (i.e., 7.0 to 1.0, for a change of 6.0 pH units), or from the addition of 0.1M base to water (i.e., 13.0 to 1.0, also for a change of 6.0 pH units). Một sự diễn đạt rất hữu ích để mô tả các tính chất của hệ đệm bắt nguồn từ việc xem xét các biểu thức hằng số ion hóa. Đối với một chất có tính acid, công thức (10) có thể được sắp xếp lại như A very useful expression for describing the properties of buffer system can be derived from consideration of ionization constant expressions. For an acidic substance, Eq. (10) can be rearranged as [H 3 O + ] = A [A ] [HA] − K (22) Lấy âm logarit thập phân base của những đại lượng quan hệ khác nhau được gọi là cân bằng Henderson–Hasselbach Taking the negative of the base 10 logarithms of the various quantities yields the relation known as the Henderson–Hasselbach equation: pH = pK A + log{[A‾]/[HA]} (23) Công thức (23) biểu thị nồng độ của acid và base liên hợp của nó là bằng nhau (ví dụ [HA] = [A‾]), pH của dung dịch sẽ bằng giá trị pK A . Vì vậy, hệ đệm được chọn để giá trị pH xấp xỉ pK A . Eq. (23) indicates that when the concentration of acid and its conjugate base are equal (i.e., [HA] = [A‾]), then the pH of the solution will equal the pK A value. Therefore, a buffer system is chosen so that the target pH is approximately equal to the pK A value. Theo quan niệm này, một hệ đệm được hình dung như phản ứng trung hòa mà lượng so sánh của HA và A‾ có mặt trong dung dịch. Vùng đệm trong một phản ứng trung hòa được biểu diễn trong hình 2, vùng nằm ngang trong đồ thị của nồng độ anion và pH quan sát cho thấy các vùng đệm của hệ. Đối với mục đích thực tế, các vùng đệm sẽ mở rộng hơn tỷ lệ [HA] / [A‾] khoảng 0.2 đến 0.8. Viewed in this light, a buffer system can be envisioned as a partially completed neutralization reaction where comparable amounts of HA and A‾ are present in the solution. The buffer region within a neutralization reaction is shown in Fig. 2, where the horizontal region in the graph of anion concentration and observed pH reveals the buffer region of the system. For practical purposes, the buffer region would extend over [HA] / [A‾] ratios of approximately 0.2 to 0.8. HA + OH‾ ↔ A‾ + H 2 O (24) [...]... correlation for piroxicam Mô hình dựa trên sự cân bằng được đề xuất để mô tả sự tương tác thuốc -chất hoạt động bề mặt quan sát trong hệ gồm furbiprofen và polysorbate 80 trong dung dịch ở các pH khác nhau Mô hình phản ánh cả sự tương tác và sự phụ thuộc lẫn nhau giữa tất cả các dạng thuốc nén, cụ thể là, thuốc không bị ion hóa trong nước, thuốc ion hóa trong nước, thuốc không bị ion hóa trong micelle, và. .. ảnh hưởng của pH và chất hoạt động bề mặt, tổng nồng độ phân hủy bằng tổng số lượng chất ion hóa phân hủy, lượng các chất bị ion hóa phân hủy, và số lượng chất hòa tan trong chất hoạt động bề mặt micelle Mô hình phát triển việc này có thể hữu ích trong việc thiết lập một sự tương quan trong ống nghiệm-trong cơ thể với piroxicam The combined effect of pH and surfactants on the dissolution of piroxicam... nghiên cứu của Zhou và Notari về động học của sự giảm phẩm chất ceftazidime trong dung dịch nước có thể được sử dụng như một mẫu thiết kế nghiên cứu Hằng số tỷ lệ được xác định thủy phân hợp chất này ở các trị số pH và nhiệt độ khác nhau Các động học được chia thành bộ đệm độc lập và bộ đệm phụ thuộc, và sự phụ thuộc nhiệt độ được sử dụng để tính toán năng lượng kích hoạt của sự giảm phẩm chất thông qua... concentration of phosphate in the buffer system was noted Ví dụ khác về các bộ đệm thành công được sử dụng để nghiên cứu độ ổn định pH của các chất thuốc (bộ đệm không có ít hoặc không có ảnh hưởng khi sử dụng) bao gồm sự ổn định hóa học của diisoxazolylnaphthoquinone và metronidazole trong dung dịch nước Trong một nghiên cứu chi tiết khác, ảnh hưởng của pH, dạng đệm, sức mạnh ion trung bình, và nhiệt độ vào... be considered in these studies Sự ổn định của chất thuốc trong công thức bởi các bộ đệm (Stabilization Of Drug Substances In Formulations By Buffers) Như đã đề cập trước đó, sự ổn định của các công thức gốc được thành lập thông qua việc sử dụng các hệ đệm, và bảng 2 chứa danh sách một phần của hệ thống như vậy As mentioned previously, the stability of parenteral formulations is often established through... chung của đặc tính hòa tan pH của các acid yếu và base có sẵn An evaluation of the effect of pH on the aqueous solubility of a drug substance is an essential component of preformulation research, and such work is usually conducted along with determinations of ionization constants, solubilization mechanisms, and dissolution rates Methods for the determination of the solubility of pharmaceutical solids... hợp kiểm soát độ pH và các chất phức trong công thức trở nên quan trọng, và bộ đệm đóng vai trò quan trọng trong nhiều công thức này Phân tích lý thuyết của ảnh hưởng điều phối quan sát thấy trong các hệ thống kết hợp được phát triển và sử dụng để giải thích sự hòa tan lưu ý cho flavopiridol Công việc tiếp theo, hòa tan các chất này bằng cách kiểm soát độ pH kết hợp với cosolvents, chất hoạt động bề... điều kiện tiên quyết cho một bộ đệm là giá trị pKA của bộ đệm xấp xỉ cân bằng với giá trị pH tối ưu cho việc xây dựng Hiểu biết sơ lược sự ổn định của một chất thuốc cho phép người ta suy ra khoảng pH cần xây dựng mong muốn, và cơ sở cho hệ đệm thích hợp nhất sẽ là các acid yếu hoặc base có giá trị pKA hay pKB có giá trị bằng nhau về điểm giữa của các dãy pH ổn định The selection of a buffer system for...14 12 pH 10 8 6 4 2 0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 [acetate] Hình 2 Sự trung hòa thu được trong đường cong chuẩn độ của acid acetic 1.0 M, vẽ đồ thị của nồng độ ion acetate Fig 2 Neutralization curve obtained during the titration of 1.0M acetic acid, plotted as a function of the acetate ion concentration Sự lựa chọn hệ đệm thích hợp (SELECTION OF AN APPROPRIATE BUFFER SYSTEM) Việc lựa chọn một hệ đệm sử... solutions without requiring the use of inappropriate approximations It was found that the solubility data estimated by the proposed model were more reliable when the surfactant concentration was high in the system This finding confirmed that that consideration of interrelations and interdependence of all drug species in the various solutions was appropriate for this model Kết luận (CONCLUSIONS) Bộ đệm và . BỘ ĐỆM, CHẤT ĐỆM, VÀ SỰ CÂN BẰNG ION Buffers, Buffering Agents, and Ionic Equilibria Giới thiệu (INTRODUCTION) Nhiều thuốc không ổn định khi tiếp xúc. acid. Thảo luận về cân bằng ion kết hợp với chất tương đương base làm thành chất có tính acid. Base là chất có khả năng nhận proton được cho từ chất khác, như nước: A discussion of the ionic equilibria. dependence is plotted in Fig. 1. Cân bằng ion của những chất có tính acid và base (IONIC EQUILIBRIA OF ACIDIC AND BASIC SUBSTANCES) Trong nhiều định nghĩa về acid và base đã được sử dụng trong