Ứng dụng phương pháp mô phỏng động lực phân tử nghiên cứu tương tác giữa phối tử với Protein và ADN153824

Quá trình gắn kết docking của các phân tử nhỏ phối tử - ligand lên đại phân tử ADN hay protein là một trong những quá trình sinh hoá trong cơ thể sinh vật, đang được các nhà khoa học trê

MỤC LỤC

Trang

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 6

1.1 PHƯƠNG PHÁP ĐỘNG LỰC PHÂN TỬ 6

1.1.1 Phương trình Newton 6

1.1.2 Giải phương trình Newton trên máy tính 8

1.1.2.1 Thuật toán bước nhẩy ếch (Leap-frog) 8

1.1.2.2.Thuật toán Verlet 9

1.1.2.3.Thuật toán Beeman 10

1.1.2.4 Thuật toán thử - chỉnh 10

1.1.2.5 Thuật toán Gear 10

1.1.3 Tạo trạng thái khởi đầu 11

1.1.4 Điều kiện biên tuần hoàn 13

1.1.5 Thế tương tác cặp 13

1.1.6 Thế Lennard-Jones 14

1.1.7 Thế tương tác Coulomb 15

1.2 PHƯƠNG PHÁP HOÁ LƯỢNG TỬ 17

1.2.1 Phương trình Schroedinger 17

1.2.1.1 Toán tử Hamilton 17

1.2.1.2 Hàm sóng 19

1.2.2 Các phương pháp tính hoá lượng tử 20

1.2.2.1 Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock 20

1.2.2.2 Phương pháp tổ hợp tuyến tính các obitan nguyên tử 25

1.2.2.2.1 Phương pháp Huckel mở rộng 27

1.2.2.2.2 Phương pháp ZDO 27

1.2.2.2.3 Phương pháp CNDO 28

1.2.2.2.4 Phương pháp INDO 28

1.2.2.2.5 Phương pháp MINDO 29

1.2.2.2.7 Phương pháp AM1 30

1.2.2.2.8 Phương pháp PM3 30

1.2.2.2.9 Phương pháp ZINDO 30

1.2.2.2.10 Phương pháp ZINDO/S 31

1.2.2.3 Phương pháp nhiễu loạn 31

1.2.2.4 Phương pháp phiếm hàm mật độ 32

1.3 PHƯƠNG PHÁP ĐỘNG LỰC PHÂN TỬ BÁN LƯỢNG TỬ 37

1.3.1 Định lý Hellmann-Feynman 37

1.3.2 Hệ động lực phân tử cổ điển 40

1.3.3 Hệ động lực - một - phân tử lượng tử 41

1.3.4 Hệ động lực - nhiều - phân tử bán lượng tử 42

1.4 TỔNG QUAN CÁC NGHIÊN CỨU GẮN KẾT PHỐI TỬ LÊN ADN VÀ PROTEIN 44

1.4.1 Quá trình gắn kết và những nghiên cứu gắn kết trên thế giới 44

1.4.2 Những nghiên cứu gắn kết ở Việt Nam 46

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47

2.1 CHƯƠNG TRÌNH MÁY TÍNH 47

2.1.1 Ngôn ngữ lập trình FORTRAN 47

2.1.2 Thuật giải và chương trình 48

2.2 CÁC SUBROUTINE CHÍNH ĐƯỢC SỬ DỤNG TRONG MD44 50

2.2.1 Thuật toán Verlet 50

2.2.2 Thuật toán Gear 51

2.2.3 Thuật toán xếp các phân tử vào nút mạng lập phương tâm mặt 53

2.2.4 Cấp phát vận tốc ban đầu 55

2.2.5 Xếp các phân tử khác loại vào mạng 56

2.2.6 Điều kiện biên tuần hoàn 57

2.2.7 Thế Lennard - Jones 57

2.3 SUBROUTINE GAMESS 67

2.4 CÁC ĐẠI PHÂN TỬ ĐƯỢC KHẢO SÁT TRONG LUẬN ÁN 69

2.4.1 Phân tử ADN 69

2.4.2 Phân tử protein 70

2.4.3 Biểu diễn cấu trúc đám và cấu trúc phân tử 70

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 71

3.1 CẢI TIẾN VÀ NÂNG CẤP PHẦN MỀM SQUARED 71

3.1.1 Hộp mô phỏng - kỹ thuật lưới 71

3.1.2 Nguyên tử hiđro thay thế 78

3.1.3 Gắn kết trên phân tử protein và những điểm khác với nghiên cứu trên phân tử ADN 80

3.1.4 Xử lý số liệu và biểu diễn các phân tử 81

3.2 KẾT QUẢ MÔ PHỎNG GẮN KẾT CÁC PHÂN TỬ NHỎ TRÊN PHÂN TỬ ADN 86

3.2.1 Gắn kết của các phân tử kém hoạt động 86

3.2.1.1 Cacbon monoxit gắn kết trên ADN 86

3.2.1.2 Fomanđehit gắn kết trên ADN 91

3.2.2 Gắn kết của các phân tử mang tính bazơ 94

3.2.2.1 Urê gắn kết trên ADN 94

3.2.2.2 Hiđrazin gắn kết trên ADN 97

3.2.3 Gắn kết của các phân tử mang tính axit 100

3.2.3.1 Axit fomic gắn kết trên ADN 100

3.2.3.2 Axit xianhyđric gắn kết trên ADN 103

3.2.4 Gắn kết của các phân tử trung tính 106

3.2.4.1 Nước gắn kết trên ADN 106

3.2.4.2 Rượu metylic gắn kết trên ADN 110

3.2.5 Gắn kết của phân tử có kích thước cồng kềnh 112

3.3 KẾT QUẢ MÔ PHỎNG GẮN KẾT CÁC PHÂN TỬ NHỎ TRÊN PHÂN TỬ PROTEIN 115

3.3.2 Hiđrazin gắn kết trên protein 120

3.3.3 Urê gắn kết trên protein 122

3.3.4 Vai trò lực lượng tử trong quá trình gắn kết 126

3.3.4.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự biến thiên năng lượng của đám gắn kết 126

3.3.4.2 Toạ độ nguyên tử H của phân tử protein 128

3.3.4.3 Vai trò của lực lượng tử trong quá trình gắn kết 129

KẾT LUẬN 131

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ 133

TÀI LIỆU THAM KHẢO 134

PHỤ LỤC 148

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

Å: Angstron (đơn vị đo độ dài, 1Å =10-10m)

a.u.: Đơn vị nguyên tử

SQADN: Semi Quantum for ADN

SQDOCK: Semi Quantum for Docking on protein

HF - Hatree Fock: Phương pháp gần đúng Hatree Fock

LJ 6-12 - Lennard - Jones 6-12: Hàm thế Lennard - Jones

MD - Molecular Dynamics: Động lực phân tử

MM - Molecular mechanics: Mẫu cơ học phân tử

PM3, AM1: Các phương pháp bán kinh nghiệm PM3 và AM1

SQMD - Semi quantum molecular dynamics

dQ: Biến thiên năng lượng lượng tử

dE (ΔE): Biến thiên năng lượng tạo đám

ELJ (LJ): Năng lượng hàm thế Lennard - Jones

EC (C): Năng lượng tương tác Coulomb

Relaxation: Sự hồi phục, quá trình hồi phục

Active site: Vị trí hoạt động

Pocket: Túi gắn kết (Chứa phối tử, nằm sâu trong phân tử lớn)

Binding site: Vị trí gắn kết

Ligand: Phối tử, phân tử nhỏ

Grid: Kỹ thuật lưới

Cascadeur: Nguyên tử thay thế

Cell: Tế bào (không gian được khảo sát trong hộp mô phỏng)

Đại phân tử: Phân tử lớn (DNA hoặc Protein)

PC: Personal Computer (Máy tính cá nhân)

e−: Electron

KS: Kohn - Sham

HK: Hohenberg - Kohn

OMQD: One molecule quantum dynamic

SQMD: Semi quantum molecules dynamic

BO: Bohrn Oppenheimer

Kí hiệu các nguyên tử:

Ghi chú:

Do chương trình máy tính sử dụng quy ước quốc tế, dấu (.) được sử dụng thay cho dấu phẩy (,) để ngăn cách giữa phần nguyên và phần thập phân của số Để tiện cho việc xử lí số liệu, trong luận án này xin được giữ nguyên cách dùng số của máy tính

H C

N O

P

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Minh họa hai phương trình Newton

Hình 1.2 Thuật toán bước nhẩy ếch để tính tích phân các phương trình

Newton Trục t, xác định các giá trị hằng số khi tính tích phân

Hình 1.3 Sơ đồ bề mặt thế năng E[ { } { }ψi , RI ]

Hình 2.1 Lưu đồ thuật giải chương trình

Hình 2.2 Chuỗi đơn ADN được sử dụng trong khảo sát

Hình 2.3 Cấu trúc các bazơ nitơ trong chuỗi ADN

Hình 2.4 Phân tử protein được sử dụng trong khảo sát

Hình 3.1 Hộp mô phỏng chuỗi ADN

Hình 3.2 Phân tử protein trong hộp mô phỏng

Hình 3 3 Biến thiên năng lượng (a); Khoảng cách gần nhất đến ADN (b);

Độ dài liên kết CO (c)- phụ thuộc vào số bước hồi phục

Hình 3.4 Cấu trúc đám khi gắn CO vào các nhóm bazơ nitơ của DNA C(2)

-(a), (b), (c); A(3) -(d); A(1) -(e); T(1) -(f)

Hình 3.5 Cấu trúc phân tử ADN có phân tử CO gắn lên C(2)

Hình 3.6 Cấu trúc đám, khi HCHO gắn kết lên các bazơ nitơ của ADN (a),

(b), (c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e) ứng với nhóm C(1),

C(2); (f), (g) ứng với nhóm T(1), T(2)

Hình 3.7 Cấu trúc đám, khi urê gắn kết lên các bazơ nitơ của ADN (a), (b),

(c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3) ; (d), (e) ứng với nhóm C(1), C(2) ; (f), (g), (h) ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j) ứng với

nhóm T(1), T(2)

Hình 3.8 Cấu trúc đám, khi hiđrazin gắn kết lên các bazơ nitơ của ADN (a),

(b), (c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e) ứng với nhóm C(1), C(2); (f), (g), (h) ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j) ứng

với nhóm T(1), T(2)

Hình 3.9 Cấu trúc các đám, khi HCOOH gắn kết lên các bazơ nitơ (a), (b),

(c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e) ứng với nhóm C(1), C(2); (f), (g), (h) ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j) ứng với

nhóm T(1), T(2)

Hình 3.10 Cấu trúc đám hình thành khi HCN gắn kết lên các bazơ nitơ ADN

(a), (b), (c): ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e): ứng với nhóm C(1), C(2); (f), (g), (h): ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j): ứng với nhóm T(1), T(2)

Hình 3.11 Cấu trúc các đám H 2 O gắn kết lên các bazơ nitơ trong ADN (a),

(b), (c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e) ứng với nhóm C(1), C(2); (f), (g), (h) ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j) ứng

với nhóm T(1), T(2)

Hình 3.12 Cấu trúc các đám CH 3 OH gắn kết lên các bazơ nitơ trong ADN

(a), (b), (c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3)

Hình 3.13 Cấu trúc các đám C 6 H 5 CH 2 NH 2 (benzylamin) gắn kết lên các

bazơ nitơ trong ADN (a), (b), (c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3);

(d), (e) ứng với nhóm C(1), C(2); (f), (g), (h) ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j) ứng với nhóm T(1), T(2)

Hình 3.14 Cấu trúc đám khi axit axetic gắn kết lên Ala(151) -a, và Ser (194)

-b

Hình 3.15 Cấu trúc đám khi axit axetic gắn kết lên:Ser (158) -a, và Phe(64) -b

Hình 3.16 Biến thiên năng lượng theo số bước hồi phục (a) Biến thiên độ dài

liên kết O-H của axit axetic theo số bước hồi phục (b) Biến thiên

r min , từ axit axetic đến protein theo bước hồi phục (c)

Hình 3.17 Cấu trúc đám hiđrazin gắn kết lên Ser(176)-(a), Asn (210)-(b) và

Trp(192)-(c)

Hình 3.18 Cấu trúc đám hiđrazin gắn kết lên Ser(66)-(a), Gly(4)-(b)

Hình 3.19 Cấu trúc đám khi urê gắn kết lên Asn (54) -a, và Tyr (131) -b

Hình 3.20 Cấu trúc đám urê gắn kết lên Gln(198)-(a), Gln(47)-(b) và

Tyr(42)-(c) Hình 3.21 Gln(242) nằm giữa Leu(241) và Cys(243), nguyên tử H thay thế

(vị trí cắt đám) ký hiệu là chấm đen

Hình 3.22 Sự phụ thuộc các giá trị năng lượng vào số bước hồi phục

Hình 3.23 Sự phụ thuộc của các giá trị năng lượng-(a) r N-H , r min -(b) vào số

bước hồi phục (SCF không hội tụ, Asn(37))

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Năng lượng, khoảng cách rmin, liên kết RC-O khi CO gắn lên các

đám của ADN

Bảng 3.2 Khoảng cách của HCHO đến ADN trong các nhóm gắn kết

Bảng 3.3 Độ dài liên kết hiđro khi urê gắn kết lên các nhóm bazơ nitơ

Bảng 3.4 Độ dài liên kết hiđro của đám gắn kết hình thành khi hyđrazin gắn

lên các nhóm bazơ nitơ của ADN

Bảng 3.5 Độ dài liên kết hiđro của đám gắn kết hình thành khi HCOOH gắn

lên các nhóm bazơ nitơ của ADN

Bảng 3.6 Độ dài liên kết hiđro của đám gắn kết hình thành khi HCN gắn lên

các nhóm bazơ nitơ của ADN

Bảng 3.7 Độ dài liên kết hiđro khi H 2 O gắn kết lên các nhóm bazơ nitơ

Bảng 3.8 Độ dài liên kết hiđro khi CH 3 OH gắn kết lên các nhóm bazơ nitơ

Bảng 3.9 Khoảng cách của C 6 H 5 CH 2 NH 2 đến nguyên tử gần nhất trong của

nhóm bazơ nitơ trong đám hình thành sau gắn kết

Bảng 3.10 Năng lượng tổng cộng (E), Năng lượng tạo phức (ΔE),độ dài liên kết

O-H, Khoảng cách nguyên tử gần nhất giữa phối tử và protein (r min )

Bảng 3.11 Năng lượng tổng cộng (E), Năng lượng tạo phức (ΔE),độ dài liên kết

N-H, Khoảng cách nguyên tử gần nhất giữa phối tử và protein (r min )

Bảng 3.12 Năng lượng tổng cộng (E), Năng lượng tạo phức (ΔE),độ dài liên kết

N-H, Khoảng cách nguyên tử gần nhất giữa phối tử và protein (r min )

Bảng 3.13 Sự ảnh hưởng của kích thước, độ bội, nguyên tử H thay thế đến

năng lượng hình thành đám

Bảng 3.14 Toạ độ và biến thiên năng lượng tạo đám của nhóm Ser(250)

trong quá trình hồi phục tạo đám gắn kết với urê

MỞ ĐẦU

MỞ ĐẦU

Trong cơ thể sinh vật luôn luôn xảy ra quá trình kết hợp và phân tách của những phân tử, đó là các quá trình sinh hoá để duy trì sự tồn tại của sinh vật ADN và protein là những đại phân tử trong cơ thể, có vai trò vô cùng quan trọng với sự sống, thể hiện ở khả năng kết hợp với các phân tử khác cũng như khả năng phân tách của chúng Quá trình gắn kết (docking) của các phân tử nhỏ (phối tử - ligand) lên đại phân tử ADN hay protein là một trong những quá trình sinh hoá trong cơ thể sinh vật, đang được các nhà khoa học trên thế giới rất quan tâm Quá trình gắn kết khi được xét ở mức độ cơ sở phân tử, luôn được bắt đầu bằng quá trình phối tử tiến lại gần đại phân tử rồi gắn kết vào vị trí thích hợp (active site) trên đại phân tử Xác định “vị trí thích hợp” ở đâu trên đại phân tử, cũng như nghiên cứu cấu trúc của phức hình thành: “phối tử - đại phân tử” chính là mục đích nghiên cứu của luận án

Trong những thập kỷ gần đây, đặc biệt là những năm gần đây, công nghệ máy tính, tin học phát triển một cách nhanh chóng và kỳ diệu, đủ đáp ứng yêu cầu của những bài toán lớn, phức tạp mà trước đó không thể thực hiện được Song song với sự phát triển của công nghệ máy tính, các ngôn ngữ lập trình (Pascal, C++, Fortran, Visual basic…) liên tục được cải tiến, ngày càng gần gũi, thân thiện và dễ sử dụng Fortran là ngôn ngữ lập trình cấp cao, được các nhà khoa học ưa chuộng và sử dụng rộng rãi, đặc biệt trong các nghiên cứu về mô phỏng Hiện nay có rất nhiều phần mềm được sử dụng trong mô phỏng và tính toán các hệ “protein-phối tử” như là: Monte Carlo,

MD, Gamess, Fhi, Mopac… được viết bằng ngôn ngữ Fortran với mã nguồn

(source code) được cung cấp miễn phí

Những nghiên cứu trước đây về gắn kết đều sử dụng tương tác cơ học phân tử - MM (Molecular mechanics) Ưu điểm của mẫu cơ học phân tử là khả năng tính toán nhanh và thích hợp với những hệ có số nguyên tử lớn Tuy

MỞ ĐẦU

vậy, những kết quả thu được từ mẫu MM chỉ mang tính gần đúng và có những giới hạn nhất định khi sử dụng Để nghiên cứu bức tranh chi tiết của quá trình gắn kết, đặc biệt khi cần phải khảo sát quá trình di chuyển electron giữa “phối tử với ADN hoặc protein” xảy ra trong quá trình hoạt động hoá phức trung gian Michaelis, tương tác lượng tử cần được tính đến Tuy có ưu điểm là tính chính xác cao nhưng các phương pháp lượng tử lại đòi hỏi chi phí thời gian tính toán rất lớn và rất khó khăn khi áp dụng với các đối tượng có kích thước lớn như phân tử ADN và protein Một trong những xu hướng gần đây để giải quyết những khó khăn gặp phải trong nghiên cứu gắn kết là sử dụng gần đúng đám nguyên tử (cluster) [5, 15] kết hợp với gần đúng bán lượng tử Ý tưởng của phương pháp gần đúng này là: tương tác giữa phối tử

và những nguyên tử gần (của ADN hoặc protein) thuộc về đám thì sử dụng tính toán lượng tử, tương tác giữa phối tử và những nguyên tử còn lại (nguyên

tử xa) nằm ngoài đám của đại phân tử được tính toán bằng cơ học phân tử Thước đo độ bền của phức được hình thành giữa phối tử và phân tử lớn là năng lượng tổng cộng của hệ “phối tử - đại phân tử” đạt cực tiểu Hiện nay trên thế giới chưa có một tính toán nào sử dụng trực tiếp tính toán lượng tử vào nghiên cứu gắn kết của phối tử và đại phân tử Theo những phần mềm tính toán về gắn kết hiện nay [16, 20, 33, 34, 50, 91, 99], năng lượng tính được có sai số khoảng 15% so với hàng rào năng lượng tạo phức gắn kết, nên nhiệm vụ của luận án này mong muốn sử dụng ý tưởng “đám gắn kết” [59] tính toán trực tiếp tương tác lượng tử trong các nghiên cứu gắn kết

Nhằm đáp ứng nhu cầu cấp thiết về nghiên cứu quá trình gắn kết, cùng với nguồn tài nguyên sẵn có (mã nguồn của MD44 và Gamess được cung cấp

miễn phí) nên chúng tôi chọn nghiên cứu đề tài “Ứng dụng phương pháp mô

phỏng động lực phân tử nghiên cứu tương tác giữa phối tử với protein và ADN” Bằng việc cải tiến, nâng cấp mã nguồn mở của hai phần mềm MD44

MD44 và Gamess, nhằm nâng cấp phần mềm SQUARED (vẫn được sử dụng

để nghiên cứu các phản ứng trong pha khí) tạo ra phần mềm SQADN sử dụng

để nghiên cứu sự gắn kết phối tử nhỏ (CO, HCHO, H2O, CH3OH, HCN, HCOOH, H2N-NH2, (NH2)2CO, C6H5CH2NH2) cho đối tượng phân tử ADN

Tiếp tục nâng cấp phần mềm SQADN thành phần mềm SQDOCK để nghiên

cứu sự gắn kết các phối tử nhỏ ((NH2)2CO, H2N-NH2, CH3COOH) lên phân

tử protein Các nghiên cứu với các phối tử được chọn nhằm mục đích kiểm chứng tính đúng đắn của hai phần mềm thu được, nên các tính toán trong luận

án tập trung vào các tính chất định tính, các quy luật tự nhiên ảnh hưởng đến quá trình gắn kết, để minh chứng cho sự phù hợp của phương pháp tính và mức độ tin cậy của các phần mềm thu được

Trong luận án này, các phối tử nhỏ nêu trên được gắn kết lên một đoạn mạch đơn ADN bao gồm 10 bazơ nitơ Với mục đích xây dựng mô hình tính toán, đoạn ADN được cắt ra từ một chuỗi xoắn kép ADN để đại phân tử có mức độ phức tạp vừa phải, chứa các bazơ nitơ ở các vị trí ngẫu nhiên, phù hợp yêu cầu cho mô hình thử nghiệm nghiên cứu quá trình gắn kết Phân tử

protein được chọn để nghiên cứu là nhánh A của phân tử 3ptb gồm 222 axit

MỞ ĐẦU

amin cấu tạo nên, file cấu trúc phân tử Protein (3ptb.pdb) được lấy trong ngân

hàng dữ liệu protein (Protein Data Bank - pdb)

Những điểm mới của luận án:

Với ý tưởng đám, bằng việc kết hợp tính toán lượng tử ở khoảng cách gần, lực cơ học phân tử ở khoảng cách xa, lần đầu tiên chúng tôi đã khảo sát tính toán trực tiếp được tương tác “phối tử-đại phân tử” bằng lực lượng tử

Bằng việc viết thêm các chương trình con, với các ý tưởng mới: hộp

mô phỏng, kỹ thuật lưới, nguyên tử H thay thế, luận án đã nâng cấp phần mềm SQUARED thành phần mềm mới SQADN và SQDOCK cho nghiên cứu các đối tượng sinh hoá

Sử dụng các phần mềm thu được, nghiên cứu quá trình gắn kết của các phối tử nhỏ lên ADN cho những kết quả: xác định được cấu trúc đám hình thành sau gắn kết, tính được độ dài liên kết hiđrô trong các đám hình thành, xác định được vị trí gắn kết tốt nhất trên đại phân tử ứng một phối tử xác định, đồng thời xác định được các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gắn kết của phối tử nhỏ lên đại phân tử Những kết quả này phù hợp với các quy luật chung đã khẳng định phương pháp nghiên cứu là phù hợp và phần mềm thu được có độ tin cậy và độ chính xác cần thiết.

Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của luận án:

Luận án nghiên cứu về gắn kết phối tử lên phân tử lớn lần đầu tiên được thực hiện tại Việt nam, là một hướng nghiên cứu lý thuyết sẽ gắn liền với thực tiễn trong tương lai Những kết quả thu được của luận án là định hướng cho nghiên cứu tìm vị trí gắn kết trên đại phân tử của mỗi loại phối tử khác nhau Bên cạnh đó, cấu trúc đám hình thành và khả năng gắn kết của phối tử lên đại phân tử có mối liên hệ rất gần gũi với cơ chế hoạt động của thuốc cũng như khả năng nhiễm bệnh của cơ thể sinh vật Kết quả của luận án

có thể mở rộng áp dụng cho việc định hướng, đánh giá khả năng điều trị của

MỞ ĐẦU

thuốc chữa bệnh, cũng như phát hiện những nguyên nhân gây bệnh mà sinh vật mắc phải Đây là một trong những bước phát triển của Hoá lý thuyết áp dụng trong Hoá dược để nghiên cứu khả năng và tác dụng của thuốc

Bố cục của luận án:

Phần mở đầu: giới thiệu mục đích của đề tài, lý do chọn đề tài, đối tượng

nghiên cứu và ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của luận án

Phần tổng quan: giới thiệu cơ sở lý thuyết của phương pháp động lực phân

tử, phương pháp hoá lượng tử và phương pháp động lực phân tử bán lượng tử

Phần phương pháp nghiên cứu: giới thiệu về ngôn ngữ lập trình sử dụng

trong luận án, đồng thời giới thiệu các chương trình con quan trọng, các thuật giải được sử dụng trong hai phần mềm MD44 và Gamess

Phần kết quả nghiên cứu và thảo luận: gồm 3 phần

Phần 1 trình bày về sản phẩm phần mềm của luận án: phần mềm SQADN và SQDOCK, đồng thời giới thiệu các phần mềm xử lý số liệu và các thuật toán mới sử dụng trong luận án

Phần 2 trình bày các kết quả thu được khi sử dụng phần mềm SQADN cho nghiên cứu gắn kết các phối tử nhỏ lên phân tử ADN

Phần 3 trình bày các kết quả thu được khi sử dụng phần mềm SQDOCK cho quá trình gắn kết các phối tử nhỏ lên phân tử protein Đồng thời chỉ ra vai trò của lực lượng tử trong quá trình mô phỏng hồi phục

Phần kết luận: Trình bày các kết quả chính của luận án

Các kết quả chủ yếu của luận án đã được công bố trong 9 bài báo đăng trên các tạp chí khoa học và các hội nghị chuyên ngành

TỔNG QUAN

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 PHƯƠNG PHÁP ĐỘNG LỰC PHÂN TỬ (MD: MOLECULAR

DYNAMICS)

1.1.1 Phương trình Newton [1, 3]

Phương trình Newton trong cơ học cổ điển xác định mối liên hệ giữa quãng đường một vật có thể dịch chuyển với vận tốc, giữa vận tốc với gia tốc

và giữa gia tốc với lực tác dụng

Khi xét chuyển động của một hạt A theo phương x Biến thiên tọa độ x của hạt theo thời gian xác định vận tốc v của hạt

d x dv f

Hình 1.1 Minh họa hai phương trình Newton

Trong một hệ có chứa N hạt tham gia vào chuyển động nhiệt, mỗi hạt

có vận tốc vi, i = 1, 2,…N, với v = (vx, vy, vz) Lực tương tác của các hạt lân cận tác dụng lên hạt i là F Phương trình Newton có dạng:

TỔNG QUAN

a Phương trình Newton 1

i s

pFt

J<<N do chỉ tính đến các lân cận gần của i

Các phương trình Newton 1 và 2 được viết cho N nguyên tử tạo thành

hệ 6N phương trình Giải hệ 6N phương trình này sẽ thu được các giá trị của

pi, ri, và Fi ở các thời điểm tương ứng

Trong trường hợp đơn giản nhất nếu chọn ∆t đủ nhỏ sao cho các giá trị động lượng và lực tương tác được xem là không đổi, ta có thể phân tích lần lượt các phương trình (1.5) và (1.6) cho kết quả:

Nếu hình dung, xuất phát từ thời điểm t1 với các tọa độ hạt (r)1 và động

lượng (p)1 thì từ (r)1 có thể tính được lực tương tác lên mỗi hạt Fi Với các

phương trình (1.8) và (1.9) dễ dàng tính được (p)2 ở thời điểm t+∆t Biết (p)2

từ các phương trình (1.10) và (1.11) có thể xác định được các tọa độ mới (r)2

Vậy, ở mỗi thời điểm bằng bội số của ∆t, đều có thể xác định được:

1) Tọa độ của mỗi hạt

2) Vận tốc (động lượng) của mỗi hạt

TỔNG QUAN

Từ tọa độ các hạt có thể xác định được thế năng tương tác, từ vận tốc

có thể xác định được động năng của hệ Tất cả các dữ liệu này đối với mỗi bước, mỗi hạt đều có thể ghi được vào các tệp dữ liệu trên máy tính

1.1.2 Giải phương trình Newton trên máy tính

Phần 1.1.1 đã trình bày những nguyên lý cơ bản của phương pháp động lực phân tử dựa trên việc giải phương trình Newton chuyển động của hệ

N hạt Các phương trình (1.9) và (1.11) thu được khi xem gần đúng trong khoảng thời gian ∆t lực F và động lượng P không đổi Có nhiều cách khác nhau để giải gần đúng hệ phương trình vi phân nêu trên cho kết quả khá chính xác Dưới đây, chúng ta xem xét một số thuật toán phổ biến

1.1.2.1 Thuật toán bước nhẩy ếch (leap-frog)

Nội dung cơ bản của thuật toán như sau:

Chọn một khoảng thời gian ∆t hợp lý Lấy tích phân phương trình (1.5)

từ bước mô phỏng thứ n-1/2 đến bước n+1/2 khi chọn Fi của bước thứ n là hằng số để lấy tích phân Sau đó, tích phân phương trình (1.6) từ bước n đến bước n+1 đồng thời chọn pi của bước thứ n+1/2 vừa được tính được là hằng

Hình 1.2 Thuật toán bước nhẩy ếch để tính tích phân các phương trình

Newton (Trục t, xác định các giá trị hằng số khi tính tích phân)

TỔNG QUAN

Như vậy, để xác định được pin+1/2 cần biết pin-1/2và Fin, để biết rin+1 cần biết rin và pin+1/2 (tức là cần biết vị trí và chuyển động của các hạt trước đó) Vì vậy, bao giờ chúng ta cũng phải lựa chọn một trạng thái khởi đầu (initation state) cho quá trình mô phỏng Một trong những cách có thể là xếp các hạt vào mạng đều đặn và cấp phát vận tốc cho các hạt theo phân bố Maxwell-Boltzmann

Khi đã biết pin+1/2 và rin ta có thể tính được vị trí mới của các hạt và từ

đó tính pi mới Quá trình cứ thế lặp lại cho đến khi hệ đạt được cân bằng nhiệt Mỗi lần lặp lại được gọi là một bước mô phỏng

Giá trị động lượng trung bình của các hạt tại các bước mô phỏng n+1/2

1.1.2.2.Thuật toán Verlet

Nếu xuất phát từ vị trí của hạt rin ở bước thứ n, gia tốc ain cũng ở thời điểm

đó và vị trí hạt rin-1 tại thời điểm đó thì từ các phương trình Newton ta được:

1.1.2.3.Thuật toán Beeman

Thuật toán Beeman xuất phát từ tọa độ rin, vận tốc vin và gia tốc ain của hạt ở bước thứ n và gia tốc ain -1 ở bước thứ n-1 trước đó, tức là:

Thuật toán Beeman cho giá trị vận tốc tốt hơn so với thuật toán Verlet và

vì thế tạo ra một cải thiện đáng kể cho việc bảo toàn năng lượng khi mô phỏng

1.1.2.4 Thuật toán thử - chỉnh

Cũng với mục đích xác định chính xác hơn vận tốc hạt tại mỗi bước mô phỏng, người ta đưa ra phương pháp thử chỉnh (predictor - corrector) Thoạt tiên giả định một tọa độ mới của hạt theo một công thức đơn giản:

TỔNG QUAN

1.1.2.5 Thuật toán Gear

Gear là thuật toán thử chỉnh đầy đủ để giải các phương trình chuyển động Newton Nội dung cơ bản của thuật toán là tọa độ hạt rn+1 ở bước mô phỏng thứ n+1 có thể tính toán từ tọa độ của hạt rn ở bước thứ n nếu ta khai triển Taylor rn+1 như sau:

(1.24) (1.25)(1.26)

+ Cách thứ nhất: Xếp các hạt vào mạng tinh thể đều đặn (thường là mạng lập

phương tâm mặt - face centered cubic) Để cấp phát vận tốc ban đầu cho các

TỔNG QUAN

hạt, chúng ta cần biết nhiệt độ xuất phát T, (nhiệt độ này được bảo toàn trong quá trình tính) Khi đã biết T có thể xác định hằng số momen κs của hạt loại s như sau:

s 2 m K Ts B

Trong đó:

KB là hằng số Boltzmann;

T là nhiệt độ tuyệt đối;

ms là khối lượng loại hạt s

Đối với mỗi loại hạt ta lại có:

+ Cách thứ hai: Chọn cấu hình của lần tính trước cho lần tính sau Cách

này có ưu điểm hơn cách thứ nhất Nó cho phép chia quá trình tính (vốn tốn rất nhiều thời gian trên máy) thành nhiều giai đoạn Sau mỗi lần chạy các kết

quả được lưu giữ cho lần tính tiếp trong các tệp RESTART (thông thường

bằng mã ASCII) Ở lần tính kế tiếp các tệp RESTART sẽ tạo lại trạng thái

TỔNG QUAN

làm việc cũ Như vậy cho dù chạy trên PC thì chúng ta vẫn có thể thực hiện số bước mô phỏng đủ lớn và tăng độ chính xác của kết quả

Xếp hạt vào mạng tinh thể đều đặn

Code thuật toán xếp các phân tử vào nút mạng của một mạng lập phương tâm mặt (face centered cubic - FCC) và code cấp phát vận tốc ban đầu được trình

bày trong phần: Phương pháp nghiên cứu

1.1.4 Điều kiện biên tuần hoàn [1]

Khi xếp N phân tử vào hộp để mô phỏng một hệ rất lớn có hai câu hỏi được đặt ra cần giải đáp:

1 Làm thế nào để triệt tiêu hiệu ứng bề mặt khi trong một hộp mô phỏng, các phân tử nằm ở mép hộp sẽ chịu một lực tác dụng bất đối xứng so với các phân tử nằm sâu trong thể tích hộp?

2 Nếu phân tử trong quá trình chuyển động vượt ra khỏi hộp thì cần bổ sung lại cho hộp theo nguyên tắc nào?

Giải quyết hai vấn đề này chính là nội dung của điều kiện biên tuần

hoàn, theo đó, hộp mô phỏng được lặp lại theo tất cả các hướng và tạo nên một hệ tuần hoàn không giới hạn

Code thuật toán xếp các hạt vào hộp tuần hoàn được trình bày trong phần

Phương pháp nghiên cứu

TỔNG QUAN

Lực tổng cộng tác dụng lên một phân tử riêng biệt được chia thành các lực tác dụng gần (hầu hết các loại lực đã biết) với độ giảm theo khoảng cách nhanh hơn r-3 và lực tác dụng xa (tương tác Coulomb) với độ giảm thế theo khoảng cách chỉ r-1

Với các lực tác dụng gần sẽ tồn tại một khoảng cách tại đó thế tương tác φij (rij) được xem bằng 0 và bỏ qua không cần tính đến, để sau đó có cách hiệu chỉnh chung khoảng cách đó được gọi là khoảng cắt lực (cut-off radius)

TỔNG QUAN

Khi tính toán các đại lượng nhiệt động thế ϕk 0được bổ sung trở lại Thế

uk(r) được gọi là thế nâng (shift - hiểu theo nghĩa đã được tăng lên một đại lượng là ϕ ).k 0

Việc căn chỉnh khoảng cách xa cho thế L-J được tính dựa trên biểu thức liên hệ hàm phân bố hướng tâm với các đại lượng nhiệt động khi mà ở khoảng cách xa, hàm phân bố hướng tâm có giá trị ≈1 Nếu ký hiệu EC là thế đã cắt,

ELRC là hiệu chỉnh thế khoảng cách xa (long - range correction) E là thế chung, ta có :

Code máy tính của thuật toán Lennard Jones và các đại lượng có liên

quan được trình bày trong phần: Phương pháp nghiên cứu

TỔNG QUAN

dụng lên i có dạng:

i j i

z zV(r )

Phân chia thế Coulomb, V thành hai phần: phần tác dụng gần (Vg) và phần tác dụng xa Vx, dựa trên việc phân tích các tích phân e dt−t2 thành 2 phần tương ứng:

thu được biểu thức của Vx(r):

Trong đó Vc = πL3, L là kích thước hộp, k là vectơ không gian đảo (k =

|k|), κ là hằng số có liên quan đến L Tập hợp lại, thế năng tổng cộng của ion

trong một cell được xác định bởi 4 số hạng biểu diễn phần góp không gian

thực, phần góp không gian đảo, phần tự tương tác và phần bề mặt

Ecell = Ethực + Eđảo + Etự + Ebề mặt (1.57) Trong đó:

k.r 4

i i 2

i 1

2

z r3L =

Phương trình Schroedinger là phương trình quan trọng và cơ bản của

hoá học lượng tử, ở trạng thái dừng có dạng:

l

TỔNG QUAN

Trong đó: Hl là toán tử Hamilton

ψ là hàm sóng toàn phần mô tả trạng thái của hệ

E là năng lượng

Giải (2.1) thu được nghiệm, là hàm sóng ψ, thay ψ vào phương trình

(2.1) thu được giá trị năng lượng E

Trong đó: p, q: chỉ các electron từ 1 đến N, A, B: chỉ các hạt nhân từ 1 đến M

ZA, ZB: Số đơn vị điện tích các hạt nhân A, B

rpq: khoảng cách giữa các electron thứ p và thứ q

rpA: khoảng cách giữa electron thứ p và hạt nhân A

RAB: khoảng cách giữa hạt nhân A và B

∂ +

∂

∂ +

∂

∂

(2.4) Trong (2.3), số hạng thứ nhất và thứ hai là động năng các hạt nhân và động năng các e− Số hạng thứ ba là thế năng tương tác hút giữa e− với hạt nhân Số hạng thứ tư là thế năng tương tác đẩy giữa các cặp e− Số hạng thứ năm là thế năng tương tác đẩy giữa hạt nhân A và B

Số hạng rpq không thể xác định chính xác được (theo nguyên lí không phân biệt các hạt đồng nhất) ta không thể xác định e−p và e−q Do đó không thể

TỔNG QUAN

có biểu thức đúng cho toán tử Hl Vì vậy, nếu dùng Hl thì phương trình (2.2)

không thể có nghiệm chính xác được Để có thể giải gần đúng (2.2), ta phải

áp dụng mô hình các hạt độc lập bằng cách sử dụng trường thế 1e− thích hợp nào đó thay cho những số hạng 1

r pq [9] Theo mô hình này, hạt nhân đứng yên, nên:

N p

TỔNG QUAN

Hàm sóng được sử dụng trong hoá học lượng tử phải: đơn trị, liên tục,

giới hạn, khả vi và phải thoả mãn điều kiện chuẩn hoá của hàm sóng:

Trong đó: χi(i) được gọi là obitan-spin thứ i của electron thứ i và

χi=ψi(→r ).η(ξ); trong đó: ψi(→r) là hàm không gian; η(ξ) là hàm spin (có thể là

α hoặc β)

Mặt khác, theo nguyên lý không phân biệt các hạt đồng nhất thì hàm sóng phải là hàm phản đối xứng Mà nếu biểu diễn hàm sóng dưới dạng (2.12) thì chưa thoả mãn được yêu cầu này Do vậy, hàm sóng toàn phần của

hệ khi đó được viết dưới dạng định thức Slater như sau:

( )

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )

(Dạng đường chéo chính của định thức Slater)

1.2.2 Các phương pháp tính hoá lượng tử [9]

1.2.2.1 Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock (Self Consistent Field)

Phương pháp Hartree-Fock (HF) dựa trên giả thiết là: với độ chính xác

TỔNG QUAN

khá cao, chuyển động của mỗi hạt của hệ được xác định bằng trường tự hợp,

có nghĩa là trường tương tác của các hạt này với tất cả các hạt còn lại của hệ

mà chúng đã được trung bình hoá theo chuyển động [9] Phương trình Schroedinger là:

Hàm ψel trong phương trình (2.16) không đối xứng, cũng không phản đối xứng, do đó nó chưa phản ánh đúng bản chất của hàm sóng hệ nhiều electron Năm 1930, VA.Fock đã thay (2.16) bằng hàm sóng dạng định thức Slater(2.14), mà ở đó đảm bảo phản ánh đúng bản chất của hệ nhiều electron

Theo nguyên lí biến phân, nếu muốn có hàm sóng tốt nhất thì năng lượng ứng với nó phải là thấp nhất, tức là ta phải làm cực tiểu hoá năng lượng electron Ta có:

TỔNG QUAN

1 2

chuyển động trong trường lực hạt nhân trần trụi (trường không có electron nào khác):

( )* core ( )

ii Ψ 1i Ψ 1 di τ1

đẩy giữa 2 electron 1 và 2, khi chúng phân bố vào các obitan i và j khác nhau:

( ) ( ) ( ) ( )

1 2 12

electron có spin song song trên 2 obitan khác nhau:

( ) ( ) ( ) ( )

1 2 12

Các phương trình (2.27), (2.32) được gọi là các phương trình Fock dạng vi phân Để giải được các phương trình này, ta phải sử dụng phương pháp lặp (phương pháp gần đúng liên tiếp) đến khi thu được ψi(k) lần thứ k không khác với ψi(k-1) thu được lần thứ (k-1) thì dừng Phương pháp này gọi là phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock (HF-SCF)

Hartree-Để nâng cao tính gần đúng tốt hơn, người ta có xu hướng mở rộng bộ

cơ sở Nhưng hướng này gặp phải khó khăn lớn là số lượng các tích phân phải tính rất nhiều Để giải quyết vấn đề này, người ta sử dụng phương pháp tương tác cấu hình (CI: Configuration interaction) Tìm hàm sóng cho hệ, dùng các cấu hình khác nhau của cùng một hệ, không tăng số hàm cơ sở, nhưng tăng được số tổ hợp trong hàm sóng MO của toàn hệ mà không tăng kinh phí máy tính Phương pháp này đặc biệt quan trọng khi xét những trạng thái kích thích của phân tử Nội dung của phương pháp:

Xét hệ có vỏ đóng (hệ có số chẵn electron: N=2ne) Như ta đã biết ứng với một hàm không gian ψ(→r ) sẽ có 2 hàm obitan-spin, nên khi dùng k hàm không gian thì có 2k hàm obitan-spin:

χ1, χ2, χ3, χ4, χ5 χk, χ2k (2.33)

Hệ có N electron sẽ có N hàm obitan-spin bị chiếm 1 lần là

χ1, χ2, χa, χb, χc, χN (2.34) Nên, số hàm chưa bị chiếm (hàm ảo) là (2k-N):

TỔNG QUAN

χN+1, χN+2, χr, χs, χ2k (2.35) Hàm sóng dạng định thức Slater mô tả trạng thái của hệ lượng tử từ N hàm bị chiếm có dạng:

0

| Ψ > = |χ χ χ χ χ χ1 2 a b c N > (2.36) Khi thay các hàm obitan-spin bị chiếm trong (2.36) ở trên bằng các hàm obitan-spin chưa bị chiếm (hàm ảo) ta sẽ thu được các hàm kích thích Như vậy có thể nói hàm kích thích là hàm thu được khi có sự chuyển dời các electron từ obitan-spin bị chiếm có mức năng lượng thấp lên obitan-spin có mức năng lượng cao hơn chưa bị chiếm

Ψ > = |χ χ χ χ χ χ1 2 r s c N > (2.38)

-Tương tự ta cũng có thể thu được hàm kích thích ba, bốn

Vậy ta có bộ hàm sóng mô tả trạng thái của hệ là:

a ab phải phù hợp nhau về tính đối xứng Khi đó (2.40) được gọi là hàm sóng tương tác cấu hình Số cấu hình trong tổ hợp càng lớn thì sự tương quan giữa các electron càng được tính

đến nhiều hơn so với hàm sóng một cấu hình (dạng định thức Slater đơn)

1.2.2.2 Phương pháp tổ hợp tuyến tính các obitan nguyên tử (MO-LCAO)

Phương pháp trường tự hợp Hartree-Fock chỉ giải quyết một cách gần đúng các bài toán về nguyên tử có N electron Còn đối với bài toán về phân tử

có N electron thì khó áp dụng Năm 1951, Roothaan đã khắc phục được thiếu sót này của phương pháp Hartree-Fock dựa trên các quan điểm chính như sau:

1 Hàm sóng MO phải là tổ hợp tuyến tính của các AO (φi) dưới dạng sau:

) 1 ( )

1 ( )

∧

i i

TỔNG QUAN

1

* 1

2

1 ) (

đó mở rộng khả năng áp dụng Tuy nhiên, việc giải phương trình Roothaan với các MO-LCAO thường gặp khó khăn do số lượng quá lớn các tích phân nhiều tâm phải tính, nhất là khi sử dụng bộ hàm cơ sở lớn (số tích phân cần tính tỷ lệ với K4/8, trong đó K là số obitan cơ sở), hơn nữa các tích phân

TỔNG QUAN

nhiều tâm cũng rất khó khăn trong tính toán Để khắc phục các trở ngại đó, người ta sử dụng một số phương pháp bán kinh nghiệm khác nhau dựa vào một số giả thiết gần đúng sau:

- Giảm bộ hàm cơ sở

- Bỏ qua một số tích phân

- Thay thế một số tích phân bằng các hàm đơn giản có chứa tham số rút

ra từ thực nghiệm

-Xem xét các hệ thống electron σ và các electron π riêng rẽ

Có nhiều phương pháp bán kinh nghiệm đã và đang được sử dụng như Huckel mở rộng, CNDO, INDO, MINDO nhưng hay được sử dụng nhất hiện nay là AM1, PM3 Những phương pháp này tuy kém chặt chẽ hơn dạng không thực nghiệm (ab-initio), song độ chính xác vẫn đủ tốt để tính những phân tử có nhiều nguyên tử và nhiều electron

1.2.2.2.1 Phương pháp Huckel mở rộng (ExtendedHMO)

Phương pháp này do R Hofmann xây dựng năm 1963 Trong đó, xét tất cả các AO hoá trị σ và π, nó còn tính chính xác các tích phân xen phủ Sij Các tích phân Hij (i≠j) được tính theo công thức:

1.2.2.2.2 Phương pháp ZDO (Zero differential overlap)

Đây là phương pháp gần đúng xen phủ vi phân bậc không do Pople đưa

ra Nó bỏ qua tất cả các tích của các hàm cơ sở phụ thuộc vào cùng toạ độ electron định vị trên các nguyên tử khác nhau Giả định của Pople có nghĩa là obitan nguyên tử định vị trên tâm A là φA, trên tâm B là φB, gần đúng ZDO tương đương với φA.φB = 0 (A≠B) Vì tích các hàm cơ sở trên các nguyên tử

TỔNG QUAN

khác nhau được đặt bằng không, nên không có tích phân trên một tích như vậy, φA.φB dτ=0 Điều này dẫn đến các hệ quả sau :

-Ma trận xen phủ được chuyển thành ma trận đơn vị

-Các tích phân một electron ba tâm (hai từ các hàm cơ sở và một từ toán tử ) được đặt bằng không

-Tất cả tích phân hai electron ba và bốn tâm được bỏ quả

Để bù lại cho sự gần đúng này, các tích phân còn lại được chuyển thành các tham số và các giá trị của nó được xác định trên cơ sở tính toán hoặc từ số liệu thực nghiệm Tuỳ theo số lượng tích phân được bỏ qua và sự thực hiện tham số hoá, ta có các phương pháp bán kinh nghiệm khác nhau.1.2.2.2.3 Phương pháp CNDO (Complete neglect of differential overlap)

Phương pháp này dựa trên phương pháp ZDO bỏ qua hoàn toàn sự xen phủ vi phân Người ta đưa ra nhiều gần đúng khác nhau nhằm đơn giản hoá các tích phân trong phương trình Roothaan trong các bài toán về phân tử Đây

là phương pháp bán kinh nghiệm đơn giản tính theo thuật giải trường tự hợp

Nó được dùng để tính toán các tính chất của electron ở trạng thái cơ bản, đối với hệ vỏ mở và hệ vỏ đóng, tối ưu hoá hình học và tổng năng lượng, lớp vỏ trong được coi là một phần của lớp lõi, và gộp tương tác đẩy của lớp này vào tương tác của hạt nhân với electron

Cùng với sự phát triển, sự tham số hoá trong phương pháp CNDO cho

ra đời các phiên bản CNDO/1, CNDO/2 Trong hai phương pháp này phiên bản CNDO/2 có quan điểm rất gần với phương pháp INDO

1.2.2.2.4 Phương pháp INDO (Intermediate neglect of differential overlap)

Phương pháp INDO do Pople, Beveridge và Dobosh đề ra năm 1967 được gọi là phương pháp bỏ qua sự xen phủ vi phân trung gian Phương pháp này chủ yếu dùng để nghiên cứu cấu tạo electron và mật độ spin của các phân

tử thuận từ có electron độc thân, nó khắc phục được nhược điểm của phương

TỔNG QUAN

pháp CNDO là không phân biệt được tương tác giữa hai electron có spin song song với tương tác giữa hai electron có spin đối song Về phương diện lý thuyết, phương pháp này hoàn thiện hơn phương pháp CNDO/2, vì nó chỉ bỏ qua một số ít hơn các tích phân đẩy Ở đây, không sử dụng giả thiết bỏ qua sự xen phủ vi phân hoàn toàn mà chỉ bỏ qua sự xen phủ vi phân trung gian, tức

là có thể tính đến các tích phân một tâm, trong đó các AO φi, φj có thể khác nhau (theo phương pháp CNDO thì tích phân này bằng 0) Với phương pháp này người ta có thể tính được tất cả các kết quả thu được bằng phương pháp CNDO/2 nhưng cho một sự gần đúng tốt hơn

1.2.2.2.5 Phương pháp MINDO (Modified intermediate negelect differential overlap)

Phương pháp này do Dewar đưa ra năm 1969, là sự cải tiến phương pháp INDO Quá trình tính toán trong phương pháp này áp dụng phương pháp trường tự hợp Nội dung của phương pháp MINDO tương tự như phương pháp INDO nhưng chỉ khác phương pháp trên ở chỗ các tích phân đẩy hai tâm được tính theo công thức khác (Ohn - Klopman), và các phần tử của ma trận khung lại có dạng khác Phương pháp này cho các kết quả rất phù hợp với thực nghiệm trong các vấn đề sau: độ dài liên kết, nhiệt tạo thành, hằng số lực

và thế ion hoá với các đối tượng là các phân tử chất hữu cơ lớn, các cation, các hợp chất polynitro Các phiên bản tiếp theo của phương pháp MINDO là MINDO/1, MINDO/2, MINDO/3

1.2.2.2.6 Phương pháp MNDO (Modified neglect of diatomic overlap)

MNDO là sự cải tiến của phương pháp MINDO, trong quá trình tính toán sử dụng thuật toán trường tự hợp Phương pháp này áp dụng cho các phân tử hữu cơ có chứa các nguyên tố thuộc chu kỳ một và hai của bảng hệ thống tuần hoàn, trừ các kim loại chuyển tiếp. Nó được dùng để tính toán các tính chất electron, các thông số hình học các phân tử đã được tối ưu năng

TỔNG QUAN

lượng toàn phần và nhiệt hình thành Mặc dù phương pháp AM1 và PM3 kế tục MNDO, nhưng trong một số tính toán MNDO cho kết quả tốt hơn

1.2.2.2.7 Phương pháp AM1 (austin model 1)

Hạn chế của phương pháp MNDO là tương tác đẩy trong thế lõi - lõi quá lớn Khắc phục điều này, hàm lõi - lõi được sửa đổi bằng cách cộng các hàm Gaussian và toàn bộ mô hình đã được tham số hoá lại Để kỷ niệm chuyến đi tới trường Đại học Tổng hợp Austin, Dewar đặt tên cho phương pháp là Austin model 1 (AM1) Phương pháp này là kết quả của việc cải tiến phương pháp MNDO áp dụng cho các nguyên tử thuộc chu kỳ một, hai và ba của bảng hệ thống tuần hoàn trừ các kim loại chuyển tiếp

AM1 sử dụng thuật toán trường tự hợp và được áp dụng khá phổ biến hiện nay Cùng với phương pháp PM3, phương pháp AM1 nhìn chung là phương pháp bán kinh nghiệm có ưu thế nhất dùng để tính toán các tính chất của phân

tử, tối ưu hoá hình học, năng lượng toàn phần và nhiệt hình thành

1.2.2.2.8 Phương pháp PM3 (Parametric model 3)

Phương pháp PM3 cũng là một phương pháp bán kinh nghiệm sử dụngthuật toán trường tự hợp Nó có bản chất là phương pháp AM1 với tất cả các tham số đã được tối ưu đầy đủ Về ý nghĩa, nó có một tập tham số tốt nhất cho một tập dữ liệu đã cho.Tuy vậy, quá trình tối ưu vẫn còn đòi hỏi sự can thiệp của con người trong sự lựa chọn dữ liệu thực nghiệm sao cho các yếu tố đưa vào thích hợp hơn cho mỗi tập dữ liệu PM3 áp dụng cho nhiều nhóm nguyên tố thuộc nhóm chính, trừ các kim loại chuyển tiếp

1.2.2.2.9 Phương pháp ZINDO (Zerner's INDO)

Phương pháp ZINDO cải tiến từ các phương pháp Huckel mở rộng, CNDOvà INDO do giáo sư Zerner đề xuất, đã cho phép tính toán năng lượng tương tác cấu hình (phổ electron tử ngoại khả kiến) Phương pháp này có thể

áp dụng cho hầu hết các kiểu phân tử bao gồm các hợp chất sinh học, các chất