Từ đồ thị phụ thuộc cỏc giỏ trị năng lượng theo số bước hồi phục (hỡnh 3.22) ta nhận thấy, khi phối tử bắt đầu tiếp cận nhúm gắn kết, theo số bước hồi phục, năng lượng của cỏc tương tỏc cổ điển (C và LJ) gần như đạt giỏ trị
250 (SER) -0.1 -0.05 0 0.05 0.1 0.15 1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 relaxation steps en er g y ( a. u .) dQ LJ C dE 250 (SER) -0.03 -0.025-0.02 -0.015-0.01 -0.0050 0.005 1 6 11 16 21 26 31 36 relaxation steps en er g y ( a. u .) dQ LJ C dE
KẾT QUẢ NGHIấN CỨU VÀ THẢO LUẬN
130
khụng đổi. Biến thiờn năng lượng tạo đỏm (dE) giảm mạnh, điều này được quyết định bởi việc giảm mạnh biến thiờn năng lượng lượng tử (dQ). Chứng tỏ yếu tố quyết định khả năng gắn kết chớnh là yếu tố tương tỏc lượng tử (dQ).
Điều này cú thể giải thớch: khi phối tử được lực cổ điển đưa đến vị trớ gắn kết, tại khoảng cỏch lượng tử (rQ) lực lượng tửđược gọi, tương tỏc lượng tử sẽ kộo phối tử đến gần đỏm vị trớ gắn kết, và cõn bằng với lực đẩy MM (khi phối tử ở
gần đỏm gắn kết, lực MM trở thành lực đẩy). Khi đú phức giữa phối tử và protein được hỡnh thành, phối tử gắn kết lờn protein.
Tuy vậy, trong những trường hợp tớnh lực lượng tử bị lỗi (SCF khụng hội tụ) đồ thị sẽ cú dạng như hỡnh 3.23, khi đú chương trỡnh sẽ tự động gọi phần tớnh lực MM để tiếp tục quỏ trỡnh hồi phục.
Hỡnh 3.23.Sự phụ thuộc của cỏc giỏ trị năng lượng-(a) rN-H, rmin-(b)
vào số bước hồi phục (SCF khụng hội tụ, Asn(37))
37 (ASN) 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 1 5 9 13 17 21 25 relaxation steps d ist an ce ( A ) r(N-H) Rmin 37 (ASN) -0.05 0 0.05 0.1 0.15 0.2 1 6 11 16 21 26 relaxation steps en er g y ( a.u .) IE LJ dE
KẾT LUẬN
131
KẾT LUẬN
1. Lần đầu tiờn chỳng tụi đưa ra phương phỏp tớnh toỏn trực tiếp tương tỏc giữa phối tử và protein dựa trờn gần đỳng bỏn lượng tử và đỏm nguyờn tử, tương tỏc giữa cỏc nguyờn tử trong đỏm là lực lượng tử, giữa cỏc nguyờn tử
ngoài đỏm với cỏc nguyờn tử trong đỏm là lực cơ học phõn tử. Bằng việc chỉnh sửa và bổ sung một số subroutine mụ tả thuật toỏn: kỹ thuật lưới, sử
dụng nguyờn tử H thay thế đó nõng cấp phần mềm SQUARED vẫn được sử
dụng để nghiờn cứu cỏc phản ứng trong pha khớ tạo ra phần mềm SQADN và
SQDOCKđể nghiờn cứu cho đối tượng ADN và protein.
2. Sử dụng phần mềm SQADN, nghiờn cứu quỏ trỡnh gắn kết cỏc phối tử: CO, HCHO, (NH2)2CO, H2N-NH2, HCOOH, HCN, H2O, CH3OH, C6H5CH2NH2 trờn ADNvà đó thu được cỏc kết quả sau:
2.1 Xỏc định được cấu dạng gắn kết của phối tử trờn phõn tử ADN; độ dài liờn kết hiđro xỏc định được trong cỏc cấu dạng gắn kết phự hợp với thực nghiệm.
2.2 Đó đỏnh giỏ được khả năng gắn kết cỏc phối tử và cỏc yếu tố ảnh hưởng
đến khả năng gắn kết trờn phõn tử ADN. Khả năng gắn kết của phối tử tỷ
lệ thuận với độ phõn cực của phối tử, với số lượng nguyờn tử cú khả
năng tạo liờn kết hiđro; tỷ lệ nghịch với kớch thước của phối tử, với số
lượng cỏc gốc hữu cơ kộm phõn cực trong phối tử (CH3-, C6H5CH2-); tớnh axit bazơ của phối tử khụng ảnh hưởng rừ ràng đến khả năng gắn kết. 2.3 Cỏc bazơ nitơ khỏc nhau và vị trớ khỏc nhau của một loại bazơ trong
phõn tử ADN cú khả năng gắn kết khỏc nhau. Cytosine cú khả năng gắn kết tốt nhất, và Guanine cú khả năng gắn kết kộm nhất. Hiệu ứng khụng gian ảnh hưởng rừ rệt trong quỏ trỡnh gắn kết, bazơ nitơ nằm giữa cỏc bazơ nitơ cú kớch thước càng lớn, khả năng gắn kết của phối tử lờn bazơ
KẾT LUẬN
132
nitơ đú càng kộm. Cỏc vị trớ gắn kết trờn cỏc bazơ nitơ của chuỗi ADN trựng với cỏc vị trớ hỡnh thành liờn kết tạo chuỗi xoắn kộp của mạch ADN.
3. Sử dụng phần mềm SQDOCK, nghiờn cứu quỏ trỡnh gắn kết cỏc phối tử
CH3COOH, H2N-NH2, (NH2)2CO lờn protein, thu được những kết quả sau: 3.1 Xỏc định được cấu dạng gắn kết của phối tử lờn protein; xỏc định được
những vị trớ trong phõn tử protein cú xỏc suất gắn kết lớn nhất và năng lượng gắn kết nhỏ nhất. Trong cấu dạng gắn kết hỡnh thành khụng chứa liờn kết hiđro, chỉ cú cỏc tương tỏc vật lý thụng thường.
3.2 Sự gắn kết của cỏc phối tử lờn protein cú những đặc điểm khỏc so với ADN. Cấu dạng gắn kết thay đổi tuỳ thuộc vào cỏc amino axit cũng như
số nguyờn tử của phõn tử protein được đưa vào đỏm nguyờn tử tớnh theo lực lượng tử. Độ bội của cỏc đỏm gần đỳng này cũng ảnh hưởng rừ rệt
đến đặc tớnh gắn kết của phối tử lờn protein. Tớnh axit-bazơ của phối tử
và việc sử dụng nguyờn tử hiđro thay thế khụng ảnh hưởng đến khả năng hỡnh thành và cấu dạng gắn kết. Cỏc phối tử khỏc nhau thỡ cú những vị
trớ gắn kết khỏc nhau trờn protein, vị trớ gắn kết đặc trưng bởi kớch thước của phối tử. Đặc biệt, trờn phõn tử protein tồn tại cỏc vị trớ cú khả năng gắn kết rất tốt với những phối tử xỏc định mà khụng phụ thuộc vào năng lượng hỡnh thành đỏm.
3.3 Đỏnh giỏ được vai trũ của lực lượng tử trong quỏ trỡnh gắn kết. Lực lượng tử cú tỏc dụng kộo phối tử đến phõn tử protein và cõn bằng với lực
đẩy MM để hoàn thành quỏ trỡnh gắn kết. Lực lượng tử cú vai trũ quyết
định trong vựng khoảng cỏch gần nờn cần tớnh đến lực lượng tử để thu
được cấu dạng gắn kết hợp lý.
3.4 Sử dụng mụ hỡnh nguyờn tử H (của protein) linh động trong quỏ trỡnh hồi phục ảnh hưởng đến năng lượng hỡnh thành đỏm và tăng chi phớ thời gian tớnh, nhưng lại cho cấu dạng đỏm chớnh xỏc hơn.
133
DANH MỤC CễNG TRèNH CễNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
1. Nguyễn Hữu Thọ, Đặng ứng Vận, Vũ Ngọc Ban (2008), “Khảo sát vai trò của lực l−ợng tử đến quá trình gắn kết H2N-NH2 lên các amino axit của protein trong các tính toán hồi phục bán l−ợng tử”, Tạp chí Hoá học và ứng dụng, 3(75), tr. 35-38.
2. Đặng Ứng Vận, Nguyễn Hữu Thọ, Vũ Ngọc Ban (2007), “Khảo sỏt khả năng gắn kết CH3OH và H2N-NH2 của cỏc bazơ nitơ trong chuỗi DNA bằng phương phỏp hồi phục bỏn lượng tử”, Tạp chớ Phõn tớch Húa, Lý và Sinh học, T12(3), tr. 38-43.
3. Nguyễn Hữu Thọ, Đặng ứng Vận, Vũ Ngọc Ban (2007), “Khảo sỏt khả năng gắn kết HCN của cỏc bazơ nitơ trong chuỗi DNA bằng phương phỏp hồi phục bỏn lượng tử”, Tạp chí Hoá học và ứng dụng,7(67), tr. 34-37.
4. Nguyễn Hữu Thọ, Đặng ứng Vận, Vũ Ngọc Ban (2007), “Khảo sỏt cấu trỳc đỏm hỡnh thành khi gắn kết HCOOH lờn cỏc bazơ nitơ trong chuỗi DNA bằng phương phỏp hồi phục bỏn lượng tử”, Tạp chí Hoá học và ứng dụng, 9(69), tr. 35-37.
5. Nguyễn Hữu Thọ, Đặng ứng Vận (2007), “Khảo sỏt khả năng gắn kết CO của cỏc bazơ nitơ trong chuỗi DNA bằng phương phỏp hồi phục bỏn lượng tử”, Tạp chớ Húa học, T.45, 5, tr. 614-618.
6. Nguyễn Hữu Thọ, Đặng ứng Vận (2007), “Khảo sỏt cấu trỳc đỏm hỡnh thành khi gắn kết H2O lờn cỏc bazơ nitơ trong chuỗi DNA bằng phương phỏp hồi phục bỏn lượng tử”, Tạp chớ Húa học, T.45, 4, tr. 478-483.
7. Nguyễn Hữu Thọ, Đặng ứng Vận (2008), “Khảo sỏt cấu trỳc đỏm hỡnh thành khi gắn kết urờ lờn cỏc bazơ nitơ trong chuỗi DNA bằng phương phỏp hồi phục bỏn lượng tử”, Tạp chớ Húa học, T46, 1, tr. 14-19.
8. Nguyễn Hữu Thọ, Đặng ứng Vận (2007), “Khảo sỏt vai trũ của lực lượng tửđến quỏ trỡnh gắn kết phối tử lờn cỏc amino axit của protein trong cỏc tớnh toỏn hồi phục bỏn lượng tử”, Tạp chớ Húa học, T45, ĐB, tr. 6-10.
9. Dang Ung Van, Nguyen Huu Tho (2007), “Semi-quantum docking small molecules on protein”, 12th Asian chemical congress, page 125-126.
TÀI LIỆU THAM KHẢO 134 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 1. Đặng Ứng Vận (2001), Kỹ thuật mụ phỏng vật liệu bằng phương phỏp động lực phõn tử, Nhà xuất bản Đại học Quốc Gia Hà nội. 2. Đặng Ứng Vận (2001), Phương phỏp húa tin lượng tử nghiờn cứu cỏc
phản ứng húa học, Hà nội.
3. Đặng Ứng Vận (2003), Động lực học cỏc phản ứng húa học, Nhà xuất bản Giỏo Dục Hà nội.
4. Đặng Ứng Vận (2007), “Kết hợp thuật giải di truyền với gần đỳng
đỏm nguyờn tử xỏc định vị trớ gắn kết CO trờn DNA”, Tạp chớ húa học, (đang in).
5. Đặng Ứng Vận (2007), “Nghiờn cứu gắn kết CO trờn DNA bằng phương phỏp hồi phục động lực phõn tử bỏn lượng tử”, Tạp chớ húa học, (đang in).
6. Đặng Ứng Vận (2002), “Phần mềm mụ phỏng động lực phõn tử bỏn lượng tử SQUARED”, Trung tõm tin học ứng dụng trong hoỏ học, Hà Nội.
7. Đào Đỡnh Thức (1980), Cấu tạo nguyờn tử và liờn kết Hoỏ học, Tập 2, Nhà xuất bản Đại học và Trung học Chuyờn nghiệp.
8. Lõm Ngọc Thiềm (1999), Những nguyờn lý cơ bản của Hoỏ học - Cấu tạo nguyờn tử và liờn kết Hoỏ học, Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật.
9. Lõm Ngọc Thiềm (2007), Nhập mụn hoỏ học lượng tử, Nhà xuất bản
Đại học Quốc gia Hà nội.
10. Mai Tuyờn, Đặng Đỡnh Bạch, Nguyễn Quang Tựng, Nguyễn Thị Anh Sơn (2003), Tuyển tập cỏc bỏo cỏo toàn văn Hội nghị toàn quốc
TÀI LIỆU THAM KHẢO
135
cỏc đề tài khoa học cơ bản trong lĩnh vực Hoỏ lý và Hoỏ lý thuyết,
Hà nội.
11. Nguyễn Xuõn Hón (1998), Cơ học lượng tử, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà nội.
12. Trần Thành Huế (2003), Húa học đại cương, Tập 1, Nhà xuất bản Giỏo Dục.
TIẾNG ANH
13. Allen M. P. & Tildesley D. J. (1992), Computer Simulation of Liquids. Clarendon Press. Oxford.
14. Aloy P., Moont G., Gab H. A., Querol E., Aviles F. X. and Sternberg M. J. E. (1998), "Modelling repressor proteins docking to DNA",
Proteins, Vol. 33, pp. 535–549.
15. Art E. C., Victor G., Bruce J. B., Richard F. (2005), “Importance of Accurate Charges in Molecular Docking: Quantum Mechanical/Molecular Mechanical (QM/MM) Approach”, J. Comput. Chem, Vol. 26, pp. 915-920.
16. Bakajin Olgica (2005), “Measurements of Protein Folding Kinetics Enabled by Fast Diffusive Mixing”, Physics in Biology, Poster Abstracts.
17. Berman H. M. (1997), "Crystal studies of B-DNA: the answers and the questions", Biopolymers, Vol. 44, pp. 23–44.
18. Berman H. M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T. N., Weissig H., Shindyalov I. N. and Bourne P. E. (2000), "The Protein Data Bank", Nucleic Acids Res., Vol. 28, pp. 235–242. 19. Boger Dale L., Zarrinmayeh Hamideh, Munk Stephen A., Kitost Paul
TÀI LIỆU THAM KHẢO
136
of noncovalent binding selectivity on the (+)-CC-1065 DNA alkylation and identification of the pharmacophore of the alkylation subunit", Proc. Nati. Acad. Sci. USA, Vol. 88, pp. 1431-1435.
20. Bonvin A. M. J. J., Vis H., Burgering M. J. M., Breg J. N., Boelens R. and Kaptein R. (1994), "Nuclear magnetic resonance solution structure of the Arc repressor using relaxation matrix calculations", J. Mol. Biol., Vol. 236, pp. 328–341.
21. Boudsocq F., Benaim P., Canitrot Y., Knibiehler M., Ausseil F., Capp J. P., Bieth A., Long C., David B., Shevelev I., Frierich-Heinecken E., Ur Scher U., Amalric F., Massiot G., Hoffmann J. S., and Cazaux C. (2005), "Modulation of Cellular Response to Cisplatin by a Novel Inhibitor of DNA Polymerase", The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 67, pp. 1485–1492.
22. Brereton R. G. (2003), Chemometrics: Data Analysis for the Laboratory and Chemical, Plant John Wiley & Sons, Ltd.
23. Burger K. (1998), User manual for the Maxent and Fourier programs, Tubingen’ version of March.
24. Calladine C. R. D. and Drew H. R (1986), "The principles of sequencedependent flexure of DNA", J. Mol. Biol., Vol. 192, pp. 907–918.
25. Chaplin M. (2007), http://www.lsbu.ac.uk/water/nucleic.html.
26. Chelbat N., www.bioinf.jku.at/teaching/ss2007/bin3/Lecture13_03.pdf. 27. Chen X. H., Zhang D. W., and Zhang J. Z. H. (2004), "Fractionation
of peptide with disulfide bond for quantum mechanical calculation of interaction energy with molecules", Journal of Chemical Physics, Vol. 120, No. 2 pp. 839- 841.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
137
28. Chen Xi H. and Zhang John Z. H. (2004), "Theoretical method for full ab initio calculation of DNA and RNA–ligand interaction energy", Journal of Chemical Physics, Vol. 120, No. 24, pp. 11386-11391.
29. Chinnapen Daniel J. F. and Sen Dipankar (2002), "Hemin-Stimulated Docking of Cytochrome c to a Hemin-DNA Aptamer Complex", J. American Chemical Society, Biochemistry, Vol. 41(16), pp. 5202 - 5212,
30. Chuprina V. P., Rullmann J. A., Lamerichs R. M., Van Boom J. H., Boelens R. and Kaptein R. (1993), "Structure of the complex of lac repressor headpiece and an 11 base-pair half-operator determined by nuclear magnetic resonance spectroscopy and restrained molecular dynamics", J. Mol. Biol., Vol. 234, pp. 446–462.
31. Dickerson R. E. (1998), "DNA bending: the prevalence of kinkness and the virtues of normality", Nucleic Acids Res., Vol. 26, pp. 1906–1926.
32. Dickerson R. E. and Chiu T. K. (1997), "Helix bending as a factor in protein/DNA recognition", Biopolymers, Vol. 44, pp. 361–403. 33. Dijk Marc van, Dijk Aalt D. J. van, Hsu Victor, Boelens Rolf and
Bonvin Alexandre M. J. J. (2006), “Information-driven protein– DNA docking using HADDOCK: it is a matter of flexibility”,
Nucleic Acids Research, Vol. 34, No. 11, pp. 3317–3325.
34. Dominguez C., Boelens R. and Bonvin A. M. J. J. (2003),
"HADDOCK: a protein–protein docking approach based on biochemical or biophysical information", J. Am. Chem., Vol. 125, pp. 1731–1737.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
138
characteristics of DNA: empirical classifications and a hypothesis for the conformational behaviour of dinucleotide steps", Phil. Trans. R Soc., Vol. 355, pp. 43–100.
36. Falcon C. M. M. and Matthews K. S. (2000), "Operator DNA sequence variation enhances high affinity binding by hinge helix mutants of lactose repressor protein", Biochemistry, Vol. 39, pp. 11074–11083.
37. Frank J. (1999), Introduction to Comptational Chemistry, John Wiley & Son, Inc.
38. Frenkiel-Krispin Daphna, Sack Rinat, Englander Joseph, Shimoni Eyal, Eisenstein Miriam, Bullitt Esther, Horowitz-Scherer Rachel, Hayes Christopher S., Setlow Peter, Minsky Abraham, and Wolf Sharon Grayer (2004), "Structure of the DNA-SspC Complex: Implications for DNA Packaging, Protection, and Repair in Bacterial Spores", The Journal of Biological Chemistry, Vol. 186, No. 11, pp. 3525–3530.
39. Ge Wei, Schneider Bohdan and Olson Wilma K. (2005),
"Knowledge-Based Elastic Potentials for Docking Drugs or Proteins with Nucleic Acids", Biophysical Journal, Vol. 88, pp. 1166-1190.
40. Gorin A. A., Zhurkin B. and Olson W. K. (1995), "B-DNA twisting correlates with base-pair morphology", J. Mol. Biol., Vol. 247, pp. 34–48.
41. Grzeskowiak K., Goodsell D. S., Kaczor-Grezeskowiak M., Cascio D. and Dickerson R. E. (1993), "Crystallographic analysis of C-C- A-A-G-C-T-T-G-G and its implications for bending in B-DNA",
TÀI LIỆU THAM KHẢO
139
42. Harrison S. C., Anderson J. E., Koudelka G. B., Mondragon A., Subbiah S., Wharton R. P., Wolberger C. and Ptashne M. (1988), "Recognition of DNA sequences by the repressor of bacteriophage 434", Biophys. Chem., Vol. 29, pp. 31–37.
43. Herbert John M., Woodgate Paul D., and Denny William A. (1987), "Potential Antitumor Agents. 53. Synthesis, DNA Binding Properties, and Biological Activity of Perimidines Designed as “Minimal” DNA-Intercalating Agents", J. Med. Chem. Vol. 30, pp. 2081-2086.
44. Ho Derek L., Malcolm Byrnes W., Ma Wu-po, Shi Yuan, Callaway David J. E. and Bu Z. (2004), "Structure-specific DNA-induced Conformational Changes in Taq Polymerase Revealed by Small Angle Neutron Scattering", The Journal of Biological Chemistry,
Vol. 279, No. 37, pp. 39146–39154.
45. Ingrid Dreveny, Christoph Kratky and Karl Gruber (2002), "The active site of hydroxynitrile lyase from Prunus amygdalus cyanogenesis Modeling studies provide new insights into the mechanism of cyanogenesis", Protein Sci., Vol. 11, pp. 292-300. 46. Jorgensen W. L., Chandrasekhar J., Madura J. D., Imprey R. W. and
Klein M. L. (1983), "Comparison of simple potential functions for simulating liquid water", J. Chem.Phys., Vol. 79, pp. 926–935. 47. Kalodimos C. G., Biris N., Bovin A. M. J. J., Levandoski M. M.,
Guennuegues M., Boelens R. and Kaptein R. (2004), "Structure and flexibility adaption in nonspecific and specific protein – DNA complexes", J. Science, Vol. 305, pp. 386–389.
48. Kamphuis M. B., Bonvin A. M. J. J., Monti M. C., Lemonnier M., Munoz- Gomez A., Van der Heuvel R. H., Diaz-Orejas R. and