hợp tác nghiên cứu đặc điểm hình thái não bộ và hoạt động nhận thức trên bệnh nhân tâm thần phân liệt và động vật thực nghiệm - các sản phẩm

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ HOẠT ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM CÁC SẢN PHẨM CỦA ĐỀ TÀI Cơ quan chủ quản: Bộ Quốc phòng Cơ quan chủ trì: Học viện Quân y Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trần Hải Anh 9776-1 Hµ néi - 2013 DANH MỤC CÁC SẢN PHẨM CỦA ĐỀ TÀI TT Tên sản phẩm Số lượng Ghi chú 1 Báo cáo tóm tắt 01 2 Mô hình gây bệnh TTPL trên khỉ 01 3 Mô hình gây bệnh TTPL chuột 01 4 Báo cáo về tác dụng của bài thuốc lên trí nhớ, hành vi trên mô hình động vật gây bệnh TTPL 01 5 Một số biến đổi gen DISC1 ở bệnh nhân tâm thần phân liệt 01 6 Báo cáo phân tích những biến đổi về hình thái não bộ ở bệnh nhân TTPL trên phim MRI 01 7 Bài báo khoa học 15 8 Đào tạo thạc sỹ 03 Đã bảo vệ 9 Đào tạo tiến sĩ 02 Đã bảo vệ BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ HOẠT ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM Cơ quan chủ quản: Bộ Quốc phòng Cơ quan chủ trì: Học viện Quân Y Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trần Hải Anh Chuyên đề: MÔ HÌNH GÂY BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN KHỈ Hà Nội - 2012 2 MỤC LỤC GIỚI THIỆU 1 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 5 1. Đối tượng nghiên cứu. 5 1.1. Thí nghiệm 1: đánh giá ảnh hưởng của PCP và MAP lên hành vi của khỉ 5 1.2. Thí nghiệm 2: đánh giá ảnh hưởng của Ketamin lên hành vi của khỉ 5 2. Ghi và phân tích hành vi của khỉ 5 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 9 1. Kết quả thí nghiệm 1 9 2. Kết quả thí nghiệm 2 14 2.1. Kết quả về vận động của khỉ 14 2.2. Kế t quả về hành vi xã hội của khỉ 15 KẾT LUẬN 19 TÀI LIỆU THAM KHẢO 20 3 GIỚI THIỆU Bệnh nhân tâm thần thể hiện rất nhiều những tổn thương hành vi như: rối loạn về kỹ năng xã hội (ví dụ như: tránh các tiếp xúc xã hội, tảng lờ môi trường xung quanh, cô lập.v.v ) là những vấn đề phổ biến trên bệnh nhân tâm thần. Dẫu sao thì cơ chế thần kinh của những rối loạn này trong bệnh tâm thần là chưa rõ rang (8). Hiện nay có hai giả thuyế t thần kinh hóa học được chấp nhận một cách rộng rãi của bệnh tâm thần là: giả thuyết về hệ Dopamine và giả thuyết về hệ N-methyl-D-aspartate (NMDA). Những giả thuyết này là dựa trên sự quan sát rằng các chất đối kháng trên thụ cảm thể NMDA glutamate (Phencyclidine (PCP), Ketamin) và methamphetamine (MAP) hay amphetamine, một tác nhân gây nên sự tăng giải phóng dopamine có thể tạo nên rất nhiều các triệu chứng tương tự các triệu chứng tâm thần trên người (4,7,17,28,31,32). Trên động v ật cả hai triệu chứng đều gây nên sự bất thường về hành vi như: tăng cường vận động, mất điều hòa, các hành vi lặp lại, lắc đầu liên tục, rút lui khỏi các tương tác xã hội, mà tương ứng với các triệu chứng của bệnh tâm thần (5,9,21,23,24,29,30). Đặc biệt, sử dụng liều thấp kéo dài của PCP và ketamin tạo nên sự thay đổi về chuyển hóa và hóa chất thần kinh trên não của chuột ,, t ương tự những thay đổi trên vùng prefrontal ở người (26). Dấu sao phần lớn các nghiên cứu điều tra tác dụng tâm thần của PCP, Ketamin và MAP đều sử dụng loài gặm nhấm (1, 6,19, 29) và chỉ có một vài nghiên cứu là thực hiện trên loài linh trưởng ( 10, 12, 21). Trên loài linh trưởng phần lớn các nghiên cứu tập trung nghiên cứu tác dụng cấp tính của PCP, Ketamin trên hành vi cá nhân hoặc là trong các bài tập nhận thức (10,12,14,30). 4 Một vài nghiên cứu điều tra về tác dụng bán trường diễn của PCP, Ketamin trên động vật linh trưởng đã ghi nhận rằng sử dụng bán trường diễn PCP gây nên các khuyết thiếu trong các bài tập mà liên quan đến vùng vỏ não trán trước (18). Trong nghiên cứu hiện tại để thành lập mô hình bệnh tâm thần trên động vật bằng việc sử dụng Ketamin bán trường diễn, PCP liều thấp trường diễn mà đã được cho rằng gây nên các biế n đổi về hoác chất thần kinh trên loài gặm nhấm (26), ảnh hưởng bán trường diễn của Ketamin, trường diễn của PCP và cấp tính của MAP trên hành vi xã hội của khỉ đã được điều tra. 5 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tượng nghiên cứu. Nghiên cứu được chia thành 3 phần 1.1. Thí nghiệm 1: đánh giá ảnh hưởng của PCP và MAP lên hành vi của khỉ Nghiên cứu sử dụng 6 khỉ (macaca fuscata, 3 con đực và 3 con cái) cân nặng từ 7 đến 9kg. Toàn bộ khỉ được chia thành hai nhóm: Nhóm đối chứng (3 con) và nhóm PCP (3 con). Khỉ thuộc nhóm PCP được tiêm trường diễn PCP với liều 0,3mg/kg /ngày trong thời gian hơn 7 tháng (tiêm bắp thịt). Khỉ thuộc nhóm này đôi khi cũng được tiêm thêm MAP với liều 2.0mg/kg (tiêm bắp thịt) ch ỉ trong ngày kiểm tra hành vi. Khỉ thuộc nhóm đối chứng cúng nhận một lượng tương ứng nước muối sinh lý. MAP và PCP được hòa tan ngay trước khi tiêm trong nước muối sinh lý 0,9%, PCP được tiêm hằng ngày và buổi chiều lúc 16 giờ và MAP được tiêm vào buổi sáng 45 phút trước khi kiểm tra hành vi. Sau bảy tháng sử dụng PCP hành vi của khỉ sẽ được phân tích. 1.2. Thí nghiệm 2: đánh giá ảnh hưởng của Ketamin lên hành vi của khỉ Nghiên cứu sử dụng 8 khỉ (macaca mulusta, 4 con đực và 4 con cái) cân nặng từ 4 đến 6kg. Toàn bộ khỉ được chia thành 4 cặp. Khỉ thuộc nhóm PCP được tiêm Ketamin với liều 0,3mg/kg /ngày trong thời gian 14 ngày (tiêm bắp thịt). Vận động cá nhân của khỉ sẽ được phân tích trước, trong và sau tiêm thuốc, Hành vi xã hội của khỉ sẽ được phân tích trước, và sau tiêm thuốc. 2. Ghi và phân tích hành vi của khỉ Một chiếc chuồng lớn được tạo bởi 3 chiếc chuồng con nối với nhau được sử dụng để phân tích hành vi của khỉ. Trong chiếc chu ồng này có 2 vách ngăn cách chuồng trung tâm và hai chuồng bên, các vách này có thể 6 được dỡ bỏ khi bắt đầu các bài kiểm tra hành vi của khỉ. Đỉnh của chiếc chuồng lớn được bao phủ bởi một miếng nhựa trong suốt mà cho phép việc ghi hành vi của khỉ bằng máy quay CCD đặt ở trên đỉnh của chuồng khỉ. Trước khi kiểm tra hành vi, khỉ được đặt vào hai chuồng bên và có 4 đến 6 lần gặp nhau để làm quen. Thí nghiệm 1 : mỗi khỉ được đặt vào một chuồng bên, (16 giờ sau khi tiêm PCP với khỉ thuộc nhóm PCP, 45 phút sau khi tiêm MAP với khỉ thuộc nhóm PCP+MAP) và khỉ có 10 phút để làm quen, sau đó 2 vách ngăn được dỡ bỏ trong vòng 60 phút. Máy quay CCD gắn trên đỉnh của trần nhà gửi tín hiệu hình ảnh của khỉ tới máy tính và tín hiệu sẽ được phân tích tự động tức thì bởi sử dụng phần mềm thương mại (PrimateScan và PrimateSocialScan của công ty Clever Sys, Mỹ). Tín hiệu cũng được cất giữ trong ổ cứng của máy tính để phần tích tự động và phân tích kiểm tra bằng mắt thường. Phần mềm phân tích hành vi có thể phát hiện nhiều hơn 15 loại hành vi xã hội và hành vi cá nhân của khỉ trong chuồng. Bảng 1. Phân loại và định nghĩa hành vi xã hội của khỉ 1) Grooming: một con khỉ cầm và rẽ lông của con khỉ khác. 2) Mounting: một con khỉ cưỡi lên trên con khỉ khác. 3) Bidirectional approach: cả hai con khỉ tiến lạ i gần nhau 4) Unidirectional directional approach: một con khỉ tiếp cận một con khỉ khác 5) Leaving: một con khỉ rời xa con khỉ khác. 6) Following: một con khỉ theo sau con khỉ khác. 7) Proximity: khoảng cách giữa hai con khỉ nhỏ hơn 60cm. Thí nghiệm 2: 7 + Vận động cá nhân được ghi lại trước, sau khi tiêm thuốc Ketamin 10 phút, sau khi tiêm thuốc Ketamin 14 ngày: một khỉ được cho vào buồng lớn, toàn bộ quá trình vận động của khỉ đựợc máy quay CCD gắn trên đỉnh của trần nhà ghi lại gửi tới máy tính và tín hiệu sẽ được ghi lại và phân tích sau đó bởi sử dụng phần mềm phần mềm thương mại của Mỹ (Anymaze, của công ty Stoeling, Mỹv . Các thông số về vận động của kh ỉ bao gồm: quãng đường, vận tốc vận động trung bình của khỉ trong chuồng thí nghiệm (toàn bộ chuồng lớn) và khu vực trung tâm (chuồng nhỏ ở giữa). + Hành vi xã hội của khỉ được ghi lại trước khi tiêm thuốc và sau 14 ngày tiêm thuốc: hai khỉ đôi một được cho vào buồng lớn, toàn bộ quá trình tương tác của khỉ đựợc máy quay CCD gắn trên đỉnh của trần nhà ghi lại gửi tới máy tính và tín hiệu sẽ được ghi l ại và phân tích sau đó bởi sử dụng phần mềm phần mềm nguồn mã mở (Kinovea), bằng sự quan sát bởi mắt thường. Các hành vi xã hội trong nghiên cứu này cũng được phân loại và định nghĩa như thí nghiệm 1. Các loại hành vi xã hội của khỉ được liệt kê ở bảng 1. Định nghĩa chi tiết của mỗi hành vi được ghi nhận trong các bài báo trước (15,17,21,24). Table 2: Phân loại và định nghĩa các hành vi của khỉ mà đã được phân tích Hành vi của khi ghi điện tế bào thần kinh Hành vi của khỉ đối tác - Tiếp cận 1 (Approaching1) : Khỉ ghi tiếp cận khỉ đối tác. - Rời đi 1 (Leaving1): Khỉ ghi rời xa khỉ đối tác. - Tiếp cận 2 (Approaching2) : Khỉ đối tác tiếp cận khỉ ghi. - Rời đi 2 (Leaving2): Khỉ đối tác rời xa khỉ ghi. 8 - Rẽ lông 1 (Groom1): Khỉ ghi rẽ lông và bắt chấy cho bản thân nó - Chuyển động xung quanh (Moving around1): Khỉ ghi chuyển động qua lại Xung quanh khỉ đối tác - Rẽ lông 2 (Groom2) : Khỉ đối tác rẽ lông và bắt chấy cho bản thân nó - - Chuyển động xung quanh (Moving around2): Khỉ đối tác chuyển động qua lại xung quanh khỉ ghi - Tiếp xúc (Contact): Hai khỉ ngồi gần nhau, khoảng cách giữa hai khỉ nhỏ hơn 10cm, hai khỉ không có hành vi xã hội nào. - Giao tiếp (Communication): Hai khỉ thể hiện một chuỗi các hành vi xã hội bao gồm: Rẽ lông cho nhau, mấp máy môi, đe dọa, đánh nhau…sau khi chúng đối mặt với nhau. - Gần gũi ( Proximity): Khoảng cách giữa hai khỉ từ 10 đến 60 cm . Kết quả hành vi giữa các nhóm, giữa trong trước và sau tiêm thuốc được phân tích thống kê bởi sử dụng 2-tailed unpaired t-test. Hành vi của khỉ trong cùng một nhóm được phân tích thống kê bởi sử dụng one-way analysis of variance (ANOVA). Tất cả các sự khác biệt thống kê đều được đặt ở mức p<0,05. [...]... xám trên bệnh nhân TTPL mạn tính [29] Mô hình nghiên cứu bệnh TTPL trên động vật cũng được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, nhằm đi sâu tìm hiểu nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, các nghiên cứu can thiệp không thể tiến hành trên người và các nghiên cứu về thử nghiệm thuốc [39], [43] Các tác giả trên thế giới đã tìm hiểu và tiến hành nghiên cứu bằng cách tạo ra các mô hình động vật để mô hình hóa các. .. 130: 6 1-6 7 32 Tsapakis EM, Travis MJ Glutamate and psychiatric disorders Advances in Psychiatric Treatment 2002; 8: 18 9-1 97 23 BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ HOẠT ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM Cơ quan chủ quản: Bộ Quốc... đề: MÔ HÌNH GÂY BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN CHUỘT Hà Nội - 2012 2 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4 1.1 Bệnh tâm thần phân liệt theo Y học hiện đại .4 1.1.1 Khái niệm và dịch tễ học về bệnh tâm thần phân liệt .4 1.1.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và phân loại bệnh tâm thần phân liệt 4 1.1.3 Bệnh nguyên về tâm thần phân liệt 5 1.1.4 Bệnh sinh... của động vật gây bệnh tâm thần phân liệt 3   4 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh tâm thần phân liệt theo Y học hiện đại 1.1.1 Khái niệm và dịch tễ học về bệnh tâm thần phân liệt Thuật ngữ Schizophrenia gọi là tâm thần phân liệt (TTPL) bắt nguồn từ chữ Hy Lạp “ Schizo” có nghĩa là chia tách, “phrenia” có nghĩa là tâm thần [5] Đặc trưng của bệnh là rối loạn tính thống nhất, tính toàn vẹn của tâm thần. .. nghiên cứu chủ yếu tập trung vào nghiên cứu đặc điểm dịch tễ như nghiên cứu của tác giả Ngô Ngọc Tản và cs, nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng bệnh như của tác giả Nguyễn Văn Tuấn, Nguyễn Viết Thêm… [17], [19] Các nghiên cứu về điều điều trị cũng như hướng nghiên cứu thử nghiệm, tìm ra các loại thuốc mới để điều trị bệnh còn hạn chế Nghiên cứu nhằm mục tiêu sau: đánh giá hành vi (vận động, tương tác) và cảm... Tại Việt Nam, các nghiên cứu về bệnh TTPL chủ yếu là các nghiên cứu về dịch tễ học như nghiên cứu của Trần Văn Cường và cs [4] Ngoài ra, một số tác giả khác nghiên cứu về các đặc điểm lâm sàng của bệnh như: nghiên cứu về đặc điểm ảo giác trong bệnh TTPL của Nguyễn Văn Tuấn và cs Nghiên cứu tình trạng chất lưỡi theo Y học cổ truyền của Mai Thị Thanh Bình Hay nghiên cứu trí tuệ của bệnh nhân TTPL bằng... có những nghiên cứu về dịch tễ học để thống kê tỷ lệ mắc bệnh và ảnh hưởng của các yếu tố địa lý, môi trường lên bệnh TTPL như nghiên cứu của Hội Tâm thần học Mỹ, của WHO từ những năm 70 Các nghiên cứu đi sâu phân tích đặc điểm lâm sàng, triệu chứng của TTPL cũng đã được nhiều tác giả trên thế giới quan tâm và nghiên cứu như: Peralta V., Cuesta M.J (2003) Hội tâm thần học Mỹ (1994) đã đưa ra các tiêu... ý thức thuỳ trán, thuỳ đỉnh - chẩm, các hạch nền, hồi hải mã, hạnh nhân và đồi thị Trong bệnh TTPL số lượng tế bào của hồi hải mã giảm và có rối loạn cấu trúc vùng limbic, sự biến đổi cấu trúc của vỏ não và các nhân dưới vỏ trong bệnh TTPL tuỳ thuộc vào các thể bệnh khác nhau [47], [35] Các nghiên cứu của JesteD.V., và cs (1993) thấy tăng thể tích não thất III, Pearlson (1993) thấy teo não ở bệnh nhân. .. thần phân liệt 5 1.1.4 Bệnh sinh về tâm thần phân liệt 7 1.2.1 Nghiên cứu trên thế giới 10 1.2.2 Nghiên cứu ở trong nước 11 1.3 Mô hình gây bệnh tâm thần phân liệt trên động vật bằng sử dụng thuốc tác động lên hệ dẫn truyền thần kinh glutamatergic 12 1.4.1 Đánh giá về vận động 13 1.4.2 Đánh giá hành vi tương tác xã hội 13 1.4.3 Đánh giá cảm... về bệnh TTPL ở nhiều lĩnh vực nhưng hiện nay, các tác giả chủ yếu tập trung tìm hiểu nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh cũng như thử nghiệm các loại thuốc nhằm tìm ra các loại thuốc mới điều trị TTPL, như các nghiên cứu về gene gây bệnh TTPL của tác giả Yamasaki N năm 2008 [60] Hay nghiên cứu về cơ chế gây bệnh của Bannerman DM năm 2004 [25] Ở Việt Nam, cũng có các nghiên cứu về bệnh TTPL Tuy nhiên, các nghiên . VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ HOẠT ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM. ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ HOẠT ĐỘNG NHẬN THỨC TRÊN BỆNH NHÂN TÂM THẦN PHÂN LIỆT VÀ ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM CÁC SẢN PHẨM CỦA ĐỀ TÀI Cơ quan chủ quản: Bộ Quốc phòng Cơ quan chủ trì:. BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NHIỆM VỤ HỢP TÁC QUỐC TẾ VỀ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ THEO NGHỊ ĐỊNH THƯ HỢP TÁC NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI NÃO BỘ VÀ