thuốc phòng và điều trị bệnh nhiễm khuẩn

33 273 0
thuốc phòng và điều trị bệnh nhiễm khuẩn

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

Lời cảm ơn. Trong thời gian 3 tháng làm thực nghiệm, đợc sự hớng dẫn trực tiếp hết sức nhiệt tình của Thầy giáo - GS.TS Trần Mạnh Bình Cô giáo - TS Phạm Thị Minh Thuỷ Cùng sự chỉ bảo và giúp đỡ về mọi mặt của các thầy cô giáo cũng nh các thầy cô kĩ thuật viên trong bộ môn Hoá Hữu Cơ, tôi đã hoàn thành khoá luận tốt nghiệp của mình theo đúng thời gian quy định. Có đợc kết quả ngày hôm nay, tôi xin bầy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy giáo - GS.TS Trần Mạnh Bình, cô giáo - TS Phạm Thị Minh Thuỷ cùng toàn thể các thầy cô kĩ thuật viên. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự tận tình giúp đỡ của thầy giáo - TS Đỗ Ngọc Thanh ( Phòng nghiên cứu trung tâm ) và cô giáo - TS Chu Thị Lộc ( Tổ môn Vi nấm - Kháng sinh ) cùng các bộ môn, phòng ban, bạn bè trong trờng đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành khoá luận. Hà Nội ngày 27/5/2002. Sinh viên Nguyễn Quyết Chiến. Đặt vấn đề Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh là rất lớn, đặc biệt là các bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm ra các thuốc mới càng cấp thiết hơn. Giữa cấu trúc hoá học và tác dụng dợc lý thờng có mối quan hệ mật thiết, do đó ngời ta đã tìm tòi và lựa chọn ra những khung và nhóm chức có tác dụng sinh học để tổng hợp, bán tổng hợp ra thuốc mới. Các base azometin, các oxim và các hydrazon đã đợc các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu từ lâu, không chỉ đợc sử dụng nh một chất trung gian để tổng hợp một số hợp chất dị vòng chứa N hay tổng hợp - aminoceton mà chính bản thân nó cùng có một số tác dụng sinh học nh kháng khuẩn, kháng nấm, điều trị lao, hủi, lợi tiểu . . . Nhiều chất trong số đó đã đợc dùng làm thuốc. Tetracyclin là một kháng sinh trong họ kháng sinh Tetracyclin, là những dẫn chất của octahydronaphtacen 4 vòng có tác dụng trên nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+), Gram(-). Hiện nay tetracyclin ít đợc sử dụng cho trẻ em vì dễ tạo phức chelat với canxi do đó làm vàng răng trẻ em, hơn nữa nó có vị rất đắng. Với định hớng kết hợp cấu trúc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N - NH - ) với tetracyclin nhằm hy vọng tổng hợp ra một số hợp chất mới có tác dụng sinh học và ứng dụng đợc vào thực tế điều trị lâm sàng. Trong khoá luận này chúng tôi tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất ngng tụ chứa N của tetracyclin gồm : Một hợp chất oxim, một hợp chất azometin và 3 hợp chất hydrazon sau đó sơ bộ thăm dò tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của những chất tổng hợp đợc. 2 Phần 1: Tổng quan 1.1. Sơ lợc về lịch sử nghiên cứu và ứng dụng các hợp chất Azometin, Oxim và Hydrazon [15]. 1.1.1. Azometin. Các azometin ( base Schiff ) là những hợp chất hữu cơ trong phân tử có chứa nhóm imin ( - CH = N - ), chúng đã đợc nghiên cứu từ lâu và là sản phẩm trung gian để tổng hợp một số hợp chất có tác dụng sinh học (- aminoceton, các hợp chất dị vòng chứa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ), bản thân chúng cũng có tác dụng sinh học. Vào khoảng năm 1850 khi trộn một hỗn hợp đồng phân tử benzadehyd và anilin thì Laurent và Gerhard thu đợc một hợp chất có công thức C 13 H 11 N gọi là benzoylanilid (Sau này ngời ta tìm ra công thức cấu tạo là C 6 H 5 - CH = N - C 6 H 5 và gọi tên là benzylidenanilin hay benzalanilin ). Đây là chất đầu tiên thuộc dãy anilin thế. Từ năm 1864 đến nay, nhiều tác giả trên thế giới đã tiếp tục nghiên cứu một cách có hệ thống phản ứng của các aldehyd với amin bậc 1, bậc 2 thuộc dãy béo, dãy thơm và dị vòng. Ví dụ: Amin bậc 1 ( 1 mol ) Tại Việt Nam cũng đã có một số công trình nghiên cứu về vấn đề này (GS-Đặng Nh Tại và cộng sự) Tại Trờng Đại học Dợc Hà Nội cũng đã có một số luận án PTS nghiên cứu tổng hợp các azometin từ các aldehyd thơm và amin thơm làm chất trung gian tổng hợp các dẫn chất thuộc dãy -aminoceton. 1.1.2. Một số azometin - oxim và hydrazon dùng làm thuốc: 3 R-CHO + H 2 N R R CH = N R + H 2 O Bảng 1. Một số Azometin-Oxim-Hydrazon dùng làm thuốc STT Tên thuốc Công thức cấu tạo Tác dụng 1 Phtivazid ( 3 - methoxy - 4 - hydroxy benzaldehyđ Isonicotinoylhydrazon N CONH N CH OH OCH 3 Chống lao 2 Tibion ( p - acetamidobenzal - dehyd thiosemicarbazon) C CH 3 NH O CH N NH C NH 2 S Chống lao 3 Nitrofuran, furacin (5 - nitro 2 - furfuraldehyd Semicarbazon o O 2 N CH N NH C O NH 2 Kháng khuẩn 4 Nifuroxim (Anti - 5 - nitro furaldoxim o CH=NO 2 N OH Kháng nấm 5 Sulfacinamin CH=CH CH=N S O O NH 2 Kháng khuẩn 6 Ampecloral CH 2 CH N CH CCl 3 CH 3 Điều trị chứng biếng ăn 7 Ambuside Cl N CH C OH CH 3 S NH CH 2 CH CH 2 O O SH 2 N O O Thuốc lợi tiểu 8 Terizidone HCCH NN O N O H O N O H Thuốc chống lao 4 1.2. Sơ lợc về Tetracyclin [2] Tetracyclin là một trong những dẫn xuất của octahydronaphtacen 4 vòng. Đây là một kháng sinh trong nhóm kháng sinh có tên là tetracyclin. Các tetracyclin đợc chia thành 2 nhóm: + Các tetracyclin thiên nhiên có nguồn gốc từ Streptomyces + Các tetracyclin bán tổng hợp. Các kháng sinh trong nhóm này có khung cấu trúc chung nh sau: R 6 R 1 OH R 3 O OH O COR 5 OH CH 3 CH 3 R 4 R 2 H OH 7 8 10 9 11 12 5 a 5 4 4 a 3 2 6 Các tetracyclin đều ở dới dạng bột kết tinh màu vàng, vị đắng. Dạng base rất ít tan trong nớc, tan trong ethanol và các dung môi hữu cơ ít phân cực. Dạng muối hydroclorid tan đợc trong nớc. Là những hợp chất lỡng tính có thể tạo muối với acid và kiềm. Đặc biệt các tetracyclin tạo ra những chelat bền vững với một số kim loại nh Ca, Mg, Fe do đó răng trẻ em bị nhuộm vàng khi dùng tetracylin lâu ngày ( 2 ữ 3 tuần ). Theo một số tác giả các tetracyclin đọng lại ở trong răng trong những giai đoạn đầu của sự calci hoá, có ái lực với Ca của xơng, do đó trẻ em dới 8 tuổi có thể bị hỏng men răng, phụ nữ có mang dùng tetracyclin thì có thể giảm sự phát triển của xơng dài và các nụ răng của thai ngời. Nói chung các tetracylin có hoạt phổ tác dụng rộng, bao gồm nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+) và Gram(-), xoắn khuẩn, Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, không có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh, trực khuẩn lao, Proteus, Candida albicans. Tuy vậy các tetracyclin có tác dụng mạnh yếu khác nhau trên một số vi khuẩn .Ví dụ nh với tụ cầu, lậu cầu, màng não cầu thì clotetracyclin có tác dụng tốt hơn tetracylin, oxytetracyclin nhng đối với trực khuẩn lỵ thì nguợc lại. Các tetracyclin khác nhau cũng có thời hạn bán huỷ khác nhau, có mức độ liên kết với protein của huyết thanh khác nhau do đó có liều dùng và mục đích điều trị cũng khác nhau. Ví dụ nh doxycyclin hấp thụ nhanh và gần nh trọn vẹn, bài xuất lại rất chậm nên duy trì nồng độ trong máu khoảng 24 (h), 5 trong khi đó tetracyclin lại bài xuất rất nhanh trong nớc tiểu, do đó khi dùng doxycyclin chỉ nên dùng ngày 1 lần với liều lợng thấp và không nên dùng trong trờng hợp nhiễm khuẩn đờng niệu và bệnh nhân bị thiểu năng thận. Hai trờng hợp này thì nên dùng tetracyclin có tác dụng ngắn hạn do bài xuất nhanh. 1.3. Tính chất chung của các Oxim - Hydrazon - Azometin. 1.3.1. Tính chất vật lí [15]. * Oxim. Đợc hình thành do sự kết hợp của hydroxylamin với aldehyd hoặc ceton. Oxim thờng là các chất rắn kết tinh, có điểm chảy xác định, ít tan trong nớc( Trừ acetoxim ), tan trong alcolethylic, ether, DMF. Oxim của các aldehyd thơm và các ceton không đối xứng RCOR tồn tại dới 2 dạng đồng phân syn và anti. Dạng syn ( cấu hình cis ) là dạng có nhóm OH ở cùng phía với gốc R hoặc Ar liên kết với Cacbon trong nhóm C=N còn dạng anti có cấu hình đối lập. Điểm nóng chảy của oxim dạng anti cao hơn dạng syn. * Azometin Là những chất có cấu trúc imin ( - CH = N - ) thờng không bền do khuynh hớng polyme hoá, ngng tụ hoặc thuỷ phân. Dạng mạch hở thờng không bền, không thể tách ra thành dạng tự do. Các azometin có cấu trúc thế thì bền vững hơn azometin có cấu trúc không thế. Với các azometin thế ở N ( dãy N - alkyl hoá hoặc N - aryl hoá ) cấu trúc R - CH = N - R thì gốc R là mạch hở thờng là chất lỏng và kém bền, trong đó cấu trúc CH 2 = N - R tồn tại ở trạng thái trimer hoá song cấu trúc của nó là một dị vòng, các chất khác nhanh chóng bị trùng hợp hoá. Với gốc R thơm thì azometin là những chất rắn kết tinh, tồn tại dới dạng đơn phân tử, có tính kiềm, ít tan trong nớc, tan trong alcol, cloroform, benzen, DMF , không tan trong ether. *Hydrazon Phần lớn hydrazon thơm là chất kết tinh. Các hydrazon vừa mới điều chế thờng có mầu vàng nhạt hoặc không mầu. 6 Xác định điểm nóng chảy là một trong những cách để định tính các hợp chất carbonyl, tuy nhiên việc xác định điểm nóng chảy của các hydrazon có khó khăn do nó dễ bị phân huỷ bởi nhiệt. 1.3.2. Tính chất hoá học * Oxim + Phản ứng thuỷ phân Khi đun nóng oxim với dung dịch acid vô cơ trong nớc nó bị thuỷ phân trở thành hợp chất carbonyl ban đầu và hydroxylamin. R C R O C R R N OH + Phản ứng khử hoá oxim bị khử hoá tạo sản phẩm là amin bậc 1 bởi các tác nhân khử thờng dùng nh LiAlH 4 , ZnCl 2 , Natri trong alcol, , không nên dùng chất khử acid để tránh thuỷ phân. R CH R NH 2 C R R N OH Oxim của cyclohexanon khi hydro hoá với xúc tác đen platin trong dung dịch alcol - nớc và hydrocloric tạo ra cyclohexyl hydroxylamin N OH NH OH Các aldoxim khi bị khử hoá cũng có thể tạo thành hydroxylamin và amoniac 2RCH = N-OH + NOH RCH 2 RCH 2 + Các phản ứng alkyl hoá và acyl hoá Oxim tác dụng với methyl iodua trong môi trờng trung tính sẽ tạo ra dẫn xuất N-methyl C R R' N CH 3 CH 3 C C C C + I - -HI C R R' N CH 3 O CH 3 I C R R' N OH 7 + H 2 O + H + H 2 N OH + [H] + H 2 O + H 2 3 H 2 + H 2 O + NH 3 + - Trong môi trờng kiềm phản ứng methyl hoá xảy ra ở nguyên tử Oxy C N R R' OH OH - C N R R' O - C N R R' OCH 3 + Ngoài những phản ứng trên oxim còn tham gia một phản ứng rất quan trọng nữa, đó là chuyển vị Beckmann Khi cho anhydrid acetic hoặc acetylclorid tác dụng với cetoxim đáng lẽ thu đợc dẫn xuất acetyl của oxim thì Beckmann(1886) lại thu đợc amid thế . Những amid đó là đồng phân của oxim ban đầu và đợc tạo thành bằng cách chuyển vị nội phân tử gọi là chuyển vị Beckmann C N C 6 H 5 C 6 H 5 OH C N HO C 6 H 5 C 6 H 5 C N O C 6 H 5 HC 6 H 5 C C C C C C C C * Các azometin Tính chất cơ bản của azometin là do liên kết đôi (-HC=N-) không tơng tự nh các liên kết đôi ethylenic(C=C) . Các hợp chất này đợc phân biệt bởi 3 tính chất cơ bản sau - Tính base - Phản ứng cộng hợp - Sự dễ dàng cắt mạch mà điển hình là phản ứng thuỷ phân a. Tính base Do trên nguyên tử N có cặp điện tử không chia sẻ nên N là một trung tâm base Lewis. Liên hợp (n,) có ảnh hởng nhất định đến tính chất base của hợp chất azometin.Ngoài ra,các nhóm thế trên nhân thơm của phần amin cũng ảnh hởng rõ rệt đến tính base này. Kết hợp với acid tạo muối R - CH = N - R + HCl b. Phản ứng cộng - Cộng hợp hydro 8 C C C C N H CHR Cl (-) (+) R-CH=N-R +H 2 R - CH 2 - NH - R - Cộng hợp halogen Sản phẩm cộng hợp halogen vào azometin làm bão hoà dây nối đôi R-CH=N-R + Br 2 R - CHBr - NBr - R - Cộng hợp các acid sulfurơ và các sulfit kiềm C 6 H 5 - CH = N - C 6 H 5 + H 2 SO 3 C 6 H 5 - CH - N - C 6 H 5 - Cộng hợp với acid cyanhydric : cho sản phẩm là nitril R - CH = N - R + HCN R - CH - NH - R - Cộng hợp với các hợp chất cơ magie Theo Busch và cộng sự, các hợp chất cơ magie có thể tham gia phản ứng cộng với các azometin là dẫn chất của aldehyd thơm với các amin thơm Ar - CH = N - Ar + RMgX Ar - CH - N - Ar + OH 2 Ar - CH - NHAr + MgX(OH) - Cộng hợp với các ceton Các ceton có hydro linh động ở vị trí sẽ cộng hợp đợc với các azometin tạo thành hợp chất -aminoceton, phản ứng thờng cần xúc tác acid. R - CH = N - R + H 3 C - CO - C 6 H 5 R - CH - NH - R c.Phản ứng cắt mạch - Phản ứng thuỷ phân các azometin thế Các azometin N-alkyl bị thuỷ phân bởi dung dịch NaOH 30%, trong khi đó các base azometin N-aryl thì bền vững trong kiềm và bị thuỷ phân dễ dàng ở nhiệt độ lạnh với sự có mặt của acid vô cơ tạo aldehyd và amin tơng ứng R - CH = N - R + H 2 O RCHO + H 2 N - R d. Độ bền vững của các azometin 9 H SO 3 H CN R MgX R CH 2 CO C 6 H 5 Các azometin đợc tạo thành từ aldehyd thơm và amin thơm mới bền vững, còn tạo thành từ aldehyd mạch hở và amin mạch hở thì thờng không bền, dễ bị trùng hợp ( đặc biệt nhiều chất dễ bị trimer hoá ) tạo hợp chất dị vòng. N N N CH 3 CH 3 CH 3 H 2 C N CH 3 3 * Hydrazon + Phản ứng thuỷ phân Đun nóng với acid vô cơ loãng bị thuỷ phân thành hydrazin và hợp chất carbonyl. C 6 H 5 -CH 2 -NH = N = CH - R + H 2 O RCHO + C 6 H 5 - CH 2 - N = NH + Với sự có mặt của ZnCl 2, arylhydrazon của một số lớn các hợp chất carbonyl bị chuyển thành indol và amoniac. Phản ứng đợc tiến hành bằng cách nung chảy ở 180 o C trên bình cách dầu. C 6 H 5 NH N CH CH 2 CH 3 NH 3 + NH CH 3 ( propanal hydrazon ) 3 - metyl Indol ( Scatol ) + Phản ứng oxy hoá Một số hydrazon thơm tạo hợp chất azoic có màu không bền C R CH 2 N NH C 6 H 5 R' C NH R R'CH NH C 6 H 5 O C N R R'CH N C 6 H 5 ( azoic có màu ) + Phản ứng khử hoá Các hydrazon bị khử hoá tạo amin bậc nhất. C N R 1 R 2 NH R + 2 H 2 R NH 2 + CH R 1 R 2 NH 2 1.4. Tổng hợp các dẫn chất Oxim - Azometin - Hydrazon 10 [...]... cộng hợp ái nhân vào nhóm carbonyl tạo ra sản phẩm cộng trung gian rất không bền và bị tách nớc ngay thành sản phẩm ngng tụ Cơ chế phản ứng đợc mô tả nh sau: R R' R C O + H2N B Nhanh R R' C NH B OH + C NH B R' - 2 O - -H O 2 R R' C N B Đây là phản ứng thuận nghịch, cân bằng và tốc độ phản ứng phụ thuộc vào pH của môi trờng Bớc cộng hợp trong môi trờng trung tính hoặc base đều xảy ra nhanh và bớc dehydrat... thạch thờng - Môi trờng Sabouraud 26 c Nuôi cấy vi sinh vật kiểm định Các vi sinh vật kiểm định gồm có 4 chủng vi khuẩn Gram(+), 5 chủng vi khuẩn Gram(-) và một chủng vi nấm, trớc khi tiến hành thí nghiệm đợc nuôi cấy và nhân giống lên các môi trờng dinh dỡng thích hợp ( Thạch thờng cho vi khuẩn, Sabouraud cho vi nấm ) ở nhiệt độ thích hợp trong 24 giờ Sau đó làm thành nhũ dịch VSV với nồng độ 10 7 -... phản ứng còn phụ thuộc vào pH, nhiệt độ, thời gian phản ứng và cả hệ dung môi kết tinh Các chất tổng hợp đợc đều là những chất rắn kết tinh có màu vàng hoặc màu nâu đỏ, tan tốt trong DMF, alcol ethylic Lợi dụng những tính chất này chúng tôi tinh chế sản phẩm thu đợc 2.6.2 Tác dụng sinh học 28 a Tác dụng kháng khuẩn Tất cả các chất tổng hợp đợc không có tác dụng trên các chủng vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa,... làm mất đôi điện tử của nó Vì vậy điều kiện môi trờng phản ứng tuỳ thuộc vào tính base của tác nhân B - NH2 và hoá tính của hợp chất carbonyl 1.4.3 Các yếu tố ảnh hởng a Yếu tố điện tử Xét phản ứng cộng hợp ái nhân: 11 O - + B + B C O C O Có 2 yếu tố ảnh hởng đến tốc độ phản ứng + Mật độ điện tử trên B càng lớn ( càng có tính base mạnh ) thì tốc độ phản ứng càng lớn và ngợc lại + Điện tích dơng ở carbon... học, cụ thể là khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, qua đó mong muốn tìm đợc mối liên quan giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học của các chất tổng hợp đợc 2.5.1 Nguyên tắc 25 Hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của các chất tổng hợp đợc đợc xác định bằng phơng pháp khuếch tán trên thạch với các khoanh giấy tẩm chất thử Khả năng ức chế đợc đánh giá bằng đờng kính vòng vô khuẩn 2.5.2 Thực nghiệm a Chủng... tác dụng trên các chủng vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa, Bacillus cereus, Salmonella typhi Với các chủng vi khuẩn còn lại, các chất tổng hợp đợc đều cho kết quả rất tốt, đờng kính vòng vô khuẩn tơng đơng với vòng vô khuẩn tạo bởi các tetracyclin base Trên chủng Sarcina lutea, tác dụng kháng khuẩn của các chất tổng hợp đợc là tơng đối yếu b Tác dụng kháng nấm Theo các tài liệu cũng nh thực nghiệm, tetracyclin... trên đây mới chỉ là thăm dò sơ bộ Để đa ra những kết luận chính xác phải lập lại những thí nghiệm nhiều lần và phải mang tính chất định lợng Song vì điều kiện thời gian không cho phép nên chúng tôi mới thực hiện ở mức độ định tính Chúng tôi rất mong có điều kiện đợc tíêp tục nghiên cứu tổng hợp và xác định tác dụng sinh học các chất tổng hợp đợc ở mức độ chuyên sâu hơn 29 Phần 3 Kết luận Qua kết quả... dẫn chất azometin và 3 dẫn chất hydrazon từ tetracyclin base Những chất này cha thấy đề cập trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo đợc 3.2 Tất cả các chất đều đợc xác định độ tinh khiết bằng SKLM, đo nhiệt độ nóng chảy,xác định cấu trúc hoá học và phân tích phổ hồng ngoại,tử ngoại Kết quả thu đợc cho thấy các chất tổng hợp đợc có cấu trúc nh dự kiến Tuy nhiên do điều kiện thời gian và kinh phí có hạn... chất tổng hợp bảng phơng pháp đo phổ khối (MS), phổ 1H-NMR, 13C-NMR và phân tích định lợng nguyên tố N.Chúng tôi đề nghị nếu có điều kiện đợc nghiên cứu sâu hơn để có thể khẳng định một cách chắc chắn cấu trúc hoá học các chất tổng hợp đợc 3.3 Chúng tôi tiến hành thử tác dụng sinh học của các chất tổng hợp đợc trên 9 chủng vi khuẩn và 1 chủng vi nấm kiểm định Kết quả cho thấy: Ngoại trừ các chủng Pseudomonas... dạng tự do không bị proton hoá Nói chung thờng trong vùng trị số pK của tác nhân ái nhân Có thể biểu diễn sự phụ thuộc của tốc độ phản ứng vào pH theo sơ đồ sau C% v a b pH pH a : Nồng độ aldehyd đợc proton hoá theo pH b: Nồng độ amin dạng tự do theo pH d Các yếu tố ảnh hởng khác * Tỷ lệ chất tham gia phản ứng: Đây là phản ứng đồng mol giữa aldehyd và amin, do đó khi d: + Aldehyd: Aldehyd sẽ bị oxh tạo . vấn đề Hiện nay, nhu cầu thuốc phòng và điều trị bệnh là rất lớn, đặc biệt là các bệnh nhiễm khuẩn nên việc tìm ra các thuốc mới càng cấp thiết hơn. Giữa cấu trúc hoá học và tác dụng dợc lý thờng. phát triển của xơng dài và các nụ răng của thai ngời. Nói chung các tetracylin có hoạt phổ tác dụng rộng, bao gồm nhiều loại cầu khuẩn và trực khuẩn Gram(+) và Gram(-), xoắn khuẩn, Rickettsia, Trichomonas,. và ứng dụng đợc vào thực tế điều trị lâm sàng. Trong khoá luận này chúng tôi tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất ngng tụ chứa N của tetracyclin gồm : Một hợp chất oxim, một hợp chất azometin và

Ngày đăng: 28/12/2014, 11:55

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan