Dược lý đại cương cơ sở

KHÁI NIỆM VỀ DƯỢC LÝ HỌC – ĐN: Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu về tương tác của thuốc trên cơ thể sống người và gia súc – KN: Thuốc là một chất hoặc hợp chất có tác dụng điều t

- Bằng y học cổ truyền:

+ Uống thuốc (đông dược) + Châm cứu

+ Xoa bóp, bấm huyệt…

Muốn dùng được thuốc trong điều trị, phải

KHÁI NIỆM VỀ DƯỢC LÝ HỌC

– ĐN: Dược lý học là môn khoa học nghiên cứu

về tương tác của thuốc trên cơ thể sống (người

và gia súc)

– KN: Thuốc là một chất hoặc hợp chất có tác dụng điều trị hoặc dự phòng bệnh tật cho người

và súc vật hoặc dùng trong chẩn đoán bệnh ở lâm sàng.

– Nguồn gốc của thuốc từ:

+ Thực vật (cây Canhkina, cây Ba gạc)

+ Động vật (insulin chiết xuất từ tụy tạng bò, lợn).

+ Khoáng vật, kim loại (kaolin, thuỷ ngân, muối vàng)

Một hoạt chất hay một dịch chiết

có tác dụng:

- Điều trị

- Dự phòng bệnh

- Chẩn đoán bệnh

Dược lý học được chia thành:

- Dược lực học : nghiên cứu tác động của thuốc trên

cơ thể sống

- Dược động học: nghiên cứu tác động của cơ thể đến thuốc ( đó là quá trình hấp thu, phân phối, chuyển hoá và thải trừ thuốc)

- Dược lý thời khắc : nghiên cứu ảnh hưởng của nhịp

sinh học trong ngày đến tác động của thuốc

- Dược lý di truyền : nghiên cứu những thay đổi về

tính cảm thụ của cá thể, của gia đình hay chủng tộc với thuốc do nguyên nhân di truyền

- Dược lý cảnh giác: thu thập và đánh giá một cách

có hệ thống các phản ứng độc hại có liên quan đến

việc dùng thuốc trong cộng đồng

Mục tiêu của môn học:

1 Trình bày và giải thích được cơ chế tác

dụng, tác dụng và áp dụng điều trị của các

nhóm thuốc đã học trong chương trình.

2 Phân tích được tác dụng không mong muốn

và độc tính của thuốc, để có thể dự phòng,

phát hiện và xử trí ban đầu

3 Kê được đơn thuốc điều trị các bệnh thông thường đúng nguyên tắc, đúng chuyên môn và đúng pháp lý (nếu đạt 3 mtiêu trên)

4 Tham gia tư vấn tại cộng đồng về nội dung

“sử dụng thuốc an toàn - hợp lý”

DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG

Nghiên cứu 3 nội dung

- Đại cương về dược động học

- Đại cương về dược lực học

- Tương tác thuốc (đọc)

CHƯƠNG I

ĐẠI CƯƠNG VỀ DƯỢC ĐỘNG HỌC

- Các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học (đọc lại sinh lý học)

- Các quá trình dược động học:

Huyết tương Mô Thuốc – protein

Protein + Thuốc

Chất chuyển hóa

Dự trữ

Thuốc Thuốc + R Chuyển hóa Chất chuyển hóa

Tiêm Tĩnh Mạch

Hoạt tính

Dược động học nghiên cứu quá trình vận chuyển của thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn

Một tế bào cơ thể người (động vật) điển hình gồm: (1) nhân con, (2) nhân

, (3) ri-bô-xôm, (4) túi tiết, (5) lưới nội chất hạt, (6) bộ máy Gôn-gi, (7)

khung xương tế bào, (8) lưới nội chất trơn, (9) ti thể, (10) không bào, (11)

chất tế bào, (12) li-zô-xôm , (13) trung thể

1.1 Vận chuyển bằng khuếch tán

thụ động

− Những thuốc vừa tan trong nước, vừa tan

trong lipid sẽ v/chuyển qua màng bằng khuếch tán thụ động ( v/chuyển từ nơi có nồng độ cao

đến nơi có nồng độ thấp ) Mức độ và tốc độ

khuếch tán tỷ lệ thuận với sự chênh lệch về

nồng độ thuốc giữa hai bên màng.

− Điều kiện của khuếch tán thụ động là:

+ Thuốc ít bị ion hoá + Có nồng độ cao ở bề mặt màng (vì chất

không ion hoá tan được trong lipid và dễ hấp thu qua màng.)

– Những thuốc chỉ hoặc tan trong nước hoặc tan trong lipid sẽ không qua màng bằng hình

thức này.

− Những thuốc là acid yếu và base yếu khuếch tán qua màng phụ thuộc

vào hằng số phân ly pKa của thuốc và

pH của môi trường

( hai yếu tố quyết định mức độ phân ly của thuốc), cụ thể:

+ Những thuốc là acid yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường acid

+ Những thuốc là base yếu sẽ hấp thu dễ trong môi trường base

– Ứng dụng: khi bị ngộ độc thuốc, muốn

ngăn cản hấp thu hoặc muốn tăng thải phần thuốc đã bị hấp thu ra ngoài, ta có thể thay đổi

pH của môi trường.

Thí dụ: ngộ độc phenobarbital, một acid yếu có pKa = 7,2 Ở nước tiểu b/thường pH = 7,2 nên thuốc bị ion hoá 50% (thải 50%) Khi

nâng pH nước tiểu lên 8, độ ion hoá của thuốc

là 86%, do đó thuốc tăng thải trừ (> 50%)

Thực tế: Trong lâm sàng thường truyền tĩnh mạch NaHCO 3 1,4% để điều trị khi bị ngộ độc phenobarbital (kiềm hóa máu)

Theo phương trình Henderson - Hasselbach:

pH = pKa + log

Cho một acid:

pKa = pH + log

Cho một base : pKa = pH + log

Nồng độ phân tử

Nồng độ ion

Nồng độ ion Dạng ion hóa Dạng không ion hóa

Thí dụ: Một thuốc là acid yếu có pKa = 4

Môi trường dạ dày có pH = 1 Môi trường huyết tương có pH = 7

Tính tỷ số giữa các nồng độ của những phân tử ion hóa và không ion hóa tại 2 nơi để biết thuốc khuếch tán như thế nào.

Như vậy rõ ràng độ phân ly của acid phụ thuộc vào cả pKa và pH

Áp dụng phương trình Henderson – Hasselbach ta

R - COOH

Môi trường huyết tương

Vì chỉ phần thuốc không bị ion hóa

mới khuếch tán qua màng, nên acid này sẽ khuếch tán từ dạ dày sang máu và được

− Kết quả lọc phụ thuộc vào: đường kính và số

lượng ống dẫn trên màng, các bậc thang thuỷ tĩnh,

điện hoá hoặc thẩm thấu ở hai bên màng sinh học

Ống dẫn ở mao mạch tiểu cầu thận có đường kính lớn nhất ( d = 80nm ), nên hệ số lọc cao nhất ở mao mạch cầu thận

Ống dẫn ở nội mô mao mạch là 40nm

Ở mao mạch cơ vân là 30 A o và mao mạch não là

7 - 9 A o ( vì thế nhiều thuốc khó thấm qua hàng rào máu

Mặt ngoài tế bào

Mặt trong tế bào

1.3 Vận chuyển tích cực

− Là sự vận chuyển thuốc từ bên này sang bên kia

màng sinh học nhờ một “chất vận chuyển” (carrier) đặc hiệu, có sẵn ở màng sinh học.

− Vận chuyển tích cực được chia ra 2 hình thức :

+ V/chuyển thuận lợi (k/ tán thuận lợi): v/chuyển thuốc qua màng nhờ “chất vận chuyển” và cùng chiều với bậc thang nồng độ Sự vận chuyển này không đòi

hỏi năng lượng Thí dụ: vận chuyển glucose vào tế bào.

+ Vận chuyển tích cực thực thụ : vận chuyển thuốc qua màng nhờ “chất vận chuyển” và ngược chiều với bậc thang nồng độ Hình thức này đòi hỏi phải có năng lượng, được cung cấp do ATP thuỷ phân

Thí dụ: vận chuyển α - methyl - DOPA (Aldomet),

Ca ++ ở ruột, acid amin

− Vận chuyển tích cực được chia ra 2 hình thức :

Vận chuyển thuận lợi

(khuếch tán thuận lợi): Vận chuyển tích cực thực thụ

- vận chuyển thuốc qua

màng nhờ “chất vận chuyển”

và đồng biến với bậc thang

nồng độ

- sự vận chuyển này không

đòi hỏi năng lượng

- Thí dụ: vận chuyển α - methyl - DOPA (Aldomet),

Ca ++ ở ruột, acid amin

C : nồng độ thuốc cao T : thuốc

c : nồng độ thuốc thấp V : chất vận chuyển

Các hình thức vận chuyển thuốc qua màng sinh học

- Thuốc chui qua các ống dẫn màng

Vận chuyển tích cực

-Các thuốc còn lại

-Thuốc vận chuyển qua màng từ nơi có nồng độ cao

đến thấp và

Vận chuyển tích cực

-Phải có chất vận chuyển (carrier)

- Vơi v/c tích cực thực thụ phải cần năng lượng

2 Các quá trình dược động học

2.1 Sự hấp thu

- Hấp thu thuốc qua da và niêm mạc

- Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa

- Hấp thu thuốc qua đường tiêm

2.1.1 Hấp thu qua da và niêm mạc

2.1.1.1 Qua da

− Phần lớn các thuốc không thấm qua được

da lành Thuốc bôi ngoài da (thuốc mỡ, cao

dán, thuốc xoa bóp ) dùng với mục đích tác dụng tại chỗ như để sát khuẩn, chống nấm,

giảm đau Chỉ có rất ít thuốc là dùng tại chỗ song để đạt tác dụng toàn thân như: bôi mỡ

trinitrat glycerin vào da vùng tim để điều trị

cơn đau thắt ngực.

− Khi da bị tổn thương (viêm nhiễm, bỏng )

bị mất lớp sừng, thuốc (chất độc) hấp thu qua

da tăng lên nhiều và có thể gây độc ( đặc biệt khi tổn thương da rộng).

– Một số chất độc dễ tan trong mỡ như chất độc

công nghiệp (anilin), thuốc trừ sâu phospho hữu cơ…

có thể thấm qua da lành và gây độc toàn thân.

– Ngày nay, trong điều trị dùng miếng dán trên da để đạt tác dụng toàn thận (áp dụng cho thuốc có hiệu

lực mạnh, liều thấp (< 10mg/ngày), có t/2 ngắn như

nitroglycerin, nitrofurantoin, propranolol…)

Ưu điểm: duy trì nồng độ thuốc ở huyết tương

ổn định trong thời gian dài

Nhược điểm: có thể gây dị ứng hay kích ứng tại chỗ

− Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có lớp sừng mỏng, tính thấm mạnh, dễ bị kích ứng, cần thận trọng khi sử

dụng thuốc ngoài da và khi dùng cần hạn chế diện

2.1.2 Hấp thu qua đường tiêu hoá

− Ưu điểm: dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên

− Nhược điểm: thuốc có thể bị enzym tiêu hoá phá huỷ hoặc tạo phức với thức ăn làm giảm hấp thu hoặc kích thích niêm mạc tiêu hoá.

+ Qua niêm mạc lưỡi + Qua dạ dày

+ Qua ruột non + Qua trực tràng

2.1.2.1 Qua niêm mạc lưỡi

− Khi ngậm thuốc dưới lưỡi, thuốc qua tĩnh

mạch dưới lưỡi và tĩnh mạch hàm trong vào tĩnh mạch cảnh ngoài, qua tĩnh mạch chủ trên, qua

tim vào đại tuần hoàn, không bị chuyển hoá qua gan lần đầu Do đó thuốc xuất hiện tác dụng

nhanh (cấp cứu)

− Thí dụ: đặt dưới lưỡi nitroglycerin điều trị

cơn đau thắt ngực, t/d xuất hiện sau 1-2 phút.

2.1.2.2 Qua niêm mạc dạ dày.

− Dịch vị rất acid (pH = 1,2 - 3,5).Song PH của dịch vị thay đổi theo trạng thái rỗng của dạ dày (lúc đói pH từ 1,2 - 1,8, trong bữa ăn pH tăng 3 - 3,5), vì vậy, uống

thuốc lúc đói và no sẽ hấp thu không giống nhau tại dạ dày

– Các thuốc là acid yếu sẽ dễ hấp thu ở niêm mạc dạ dày (aspirin, phenylbutazon, barbiturat ).

− Các base yếu như quinin, morphin và nhiều

alcaloid khác khó hấp thu tại đây

− Nhìn chung, hấp thu thuốc ở dạ dày bị hạn chế vì:

Niêm mạc ít được tưới máu Thời gian thuốc ở dạ dày không lâu.

− Vây, thuốc nào được hấp thu qua dạ dày nên uống khi đói (dạ dày rỗng) Nhưng nếu thuốc gây kích ứng

2.1.2.3 Qua niêm mạc ruột non

− Đây là nơi thuốc hấp thu chủ yếu vì:

+ Có diện tích hấp thu rất rộng (≈ 40m 2 ) + N/mạc được tưới nhiều máu

+ Nhu động ruột thường xuyên, giúp nhào nặn và phân phối thuốc đều ở diện tích rộng trên.

− R/non có pH từ 6- 8, nên những base yếu (ephedrin, atropin ) và một số alcaloid khác dễ hấp thu ở đây Các acid yếu (salicylat, barbiturat ), chỉ có phần không ion hoá mới được hấp thu.

− Các thuốc ít hoặc không tan trong lipid cũng ít được hấp thu qua niêm mạc ruột non (sulfaguanidin,

streptomycin).

− Thuốc mang amin bậc 4, khó hấp thu ở ruột non

(cura)

− Các (SO4 - -) không được hấp thu, nên MgSO 4 ,

Na SO chỉ dùng với tác dụng nhuận tràng và tẩy tràng

2.1.2.4 Qua niêm mạc trực tràng

− Đặt thuốc vào trực tràng để:

+ Đ/trị bệnh tại chỗ như viêm trực kết tràng, trĩ, táo bón + Đạt tác dụng toàn thân như: đặt viên đạn chứa thuốc ngủ, giảm đau, hạ sốt

− Đặt thuốc vào trực tràng thường dùng với:

+ Thuốc khó uống do có mùi khó chịu + Người bệnh không uống được: co thắt thực quản, hôn mê, nôn, trẻ em

− Đặt thuốc vào trực tràng không bị enzym tiêu hoá phá huỷ Nhược điểm là thuốc hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc hậu môn.

− Lưu ý: Ở trẻ em, thuốc nhanh đạt nồng độ cao trong máu, nên dễ gây độc Thí dụ: trẻ em dùng nhầm thuốc

2.1.3 Hấp thu qua đường tiêm

- Qua tiêm dưới da

- Qua tiêm bắp

- Qua tiêm tĩnh mạch

2.1.3.1 Đường tiêm dưới da

− Thuốc hấp thu là do khuếch tán ở chất

gian bào liên kết, sau đó thấm qua nội mô

mạch máu và mạch bạch huyết

− Dưới da có nhiều sợi thần kinh cảm giác

và ít mạch máu, nên tiêm thuốc dưới da đau và thuốc hấp thu chậm

− Có thể làm tăng hoặc giảm hấp thu thuốc, nếu tiêm dưới da kết hợp với thuốc giãn mạch hay co mạch

Thí dụ: trộn procain với adrenalin tiêm dưới da sẽ kéo dài thời gian gây tê của procain

2.1.3.2 Đường tiêm bắp (qua cơ)

− Tuần hoàn máu trong cơ vân rất phát

triển Vì vậy, thuốc hấp thu qua cơ (tiêm bắp) nhanh hơn khi tiêm dưới da.

− Cơ có ít sợi thần kinh cảm giác nên tiêm bắp ít đau hơn tiêm dưới da

− Tiêm bắp được dùng cho dung dịch

nước, dung dịch dầu và dung dịch treo Tuyệt đối không được tiêm bắp những chất gây

hoại tử như calciclorid, uabain

− Dùng với các dung dịch nước và những chất

không dùng được đường khác như chất thay thế huyết tương, chất gây hoại tử khi tiêm bắp.

− Không tiêm thuốc có dung môi dầu, dung dịch

treo, chất làm kết tủa các thành phần của máu hay chất làm tan hồng cầu.

− Chú ý: tiêm quá nhanh có thể gây rối loạn tim và

hô hấp, giảm huyết áp, truỵ tim do nồng độ tức thời quá cao ở tim, phổi, động mạch (không phổ biến)

2.2 Sự phân phối thuốc

− Sau khi hấp thu vào máu thuốc tồn tại ở 2 dạng:

+ Phần thuốc gắn với protein huyết tương

+ Phần thuốc ở dạng tự do Phần này sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, tới nơi tác dụng (receptor) hoặc vào mô dự trữ hoặc bị chuyển hoá rồi thải trừ.

Vậy phần gắn với protein giữ vai trò gì? Nên phần tiếp n/c.

2.2.1 Sự kết hợp thuốc với Pr h/tương

− Trong máu các thuốc được gắn với protein huyết tương theo cách gắn thuận nghịch

− Khả năng gắn thuốc vào protein huyết

tương mạnh hay yếu là tuỳ loại thuốc:

huyết tương: ure, glucose, uabain, lithium.

− Ý nghĩa của sự kết hợp thuốc với protein huyết

Thí dụ: Sulfamid “chậm” có t/ 2 dài (20 – 40 giờ),

do gắn mạnh vào protein huyết tương

2 Protein là tổng kho dự trữ thuốc: phức hợp

“thuốc - protein” sẽ giải phóng từ từ thuốc ra dạng tự

do, khi dạng tự do sẵn có giảm dưới mức bình thường

do bị chuyển hoá và thải trừ.

3 Nếu hai thuốc cùng gắn vào một nơi ở protein huyết tương, sẽ gây ra sự tranh chấp Thuốc bị đẩy

Tolbutamid

Phenylbutazon

Phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự

do, gây hạ đường huyết đột ngột Vì vậy, trong

điều trị khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này.

4 Trong điều trị, những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao (liều tấn công) để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục (liều duy trì) có thể đạt được tác dụng.

5 Trong các trường hợp bệnh lý làm giảm lượng protein huyết tương (suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già, ), dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo, nên cần phải chỉnh liều thuốc

2.2.2 Các phân phối đặc biệt

2.2.2.1 Vận chuyển thuốc vào thần kinh trung ương

2.2.2.2 Vận chuyển thuốc qua rau thai.

2.2.3 Tích luỹ thuốc

− Thuốc tạo liên kết cộng hoá trị với mô trong cơ thể

và được giữ lại hàng tháng đến hàng chục năm (có khi chỉ là một lần dùng): DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào những mô đang calci hoá (sụn tiếp hợp, răng trẻ em), asen gắn vào tế bào sừng, lông, tóc

− Thuốc vận chuyển tích cực: nồng độ quinacrin

2.3 Sự chuyển hoá thuốc

– Chuyển hóa thuốc là qtrình biến đổi của

thuốc trong cơ thể dưới ả/hưởng của các enzym

→ những chất ít nhiều khác với chất mẹ, ( gọi là chất chuyển hóa) Phần lớn các thuốc đều

ch/hóa trước khi thải trừ (trừ strycnin, k/sinh

aminosid…)

− Mục đích : Là để thải trừ chất lạ (thuốc, chất độc) ra khỏi cơ thể Vì chuyển hoá sẽ biến thuốc

từ dạng không phân cực thành dạng phân cực hay từ dạng phân cực yếu thành dạng phân cực mạnh giúp dễ bị thải trừ (từ dạng dễ hấp thu

chuyển hoá, thiopenthal một thuốc rất dễ tan

trong mỡ có thể được giữ lại trong cơ thể 100

năm.

− Nơi chuyển hoá và các enzym xúc tác cho chuyển hoá:

chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển

hoá thuốc (phần lớn enzym nằm ở lưới nội bào nhẵn, 1 số nằm ở ty thể và bào tương).

+ Ngoài ra các enzym ở niêm mạc ruột, huyết thanh, phổi, thần kinh trung ương và

vi khuẩn ruột cũng tham gia chuyển hoá

một số thuốc.

2.3.1 Các phản ứng chuyển hoá chính 2.3.1.1 Các phản ứng ở pha I (giáng hóa)

− Sau khi chuyển hóa qua pha I các thuốc trở nên có cực hơn, dễ tan trong nước hơn (dạng

dễ thải trừ) Nhưng về mặt tác dụng thì:

+ Đa số thuốc bị mất hoặc giảm hoạt tính

+ Một số thuốc còn hoạt tính + Một số thuốc bắt đầu có hoạt tính

− Các phản ứng ở pha I gồm:

Phản ứng oxy hoá *** là phản ứng quan trọng nhất

Phản ứng thuỷ phân Phản ứng khử