Thuốc kháng sinh trong dược lý

Phổ tác dụng Mỗi kháng sinh chỉ có tác dụng trên một số chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ tác dụng của kháng sinh hay phổ kháng khuẩn... Phân loại kháng sinh Dựa theo tác dụng điều tr

KHÁNG SINH

- Đại cương

- Các nhóm kháng sinh

- Một số vấn đề về sử dụng kháng sinh

khuẩn với nồng độ rất thấp”.

- Vi sinh vật: nấm và vi nấm (penicilin G)

- Bán tổng hợp: thuốc được tạo ra dựa

trên một công thức có sẵn như ampicilin

1.2 Phổ tác dụng

Mỗi kháng sinh chỉ có tác dụng trên một số chủng vi khuẩn nhất định, gọi là phổ tác dụng của kháng sinh (hay phổ kháng khuẩn )

1.4 Phân loại kháng sinh

Dựa theo tác dụng điều trị, kháng sinh được chia 3 loại:

- Kháng sinh kháng khuẩn***

- Kháng sinh kháng nấm

- Kháng sinh chống ung thư Trong nội dung bài sẽ chỉ trình bày về kháng sinh kháng khuẩn - là nhóm kháng sinh

Dựa vào cấu trúc hoá học và phổ tác dụng, kháng sinh kháng khuẩn được phân thành 9 nhóm

− Cơ chế tác dụng của cácβ - lactam

Các thuốc tạo phức bền với transpeptidase, enzym xúc tác cho phản ứng tạo cầu peptid, nối

các peptidoglycan để tạo vách tế bào vi khuẩn

Kết quả, vi khuẩn không tạo được vách nên

bị tiêu diệt

Là nhóm KS diệt khuẩn, nhóm này được chia thành 2 nhóm nhỏ:

+ Các penicilin + Các cephalosporin

2.1.1 Các penicilin (có tính acid)

+ Penicilin G + Dẫn xuất của penicilin G + Phenoxymetyl penicilin + Các penicilin bán tổng hợp

− Phổ tác dụng

+ Cầu khuẩn gram (+): liên cầu (loại β - tan huyết), phế cầu và tụ cầu không sản xuất penicilinase ( penicilinase là enzym do vi khuẩn tiết ra mở được

Thuốc không tác dụng trên các trực khuẩn gram

− Dược động học

+ Bị dịch vị phá huỷ nên không uống

+ Thường tiêm bắp, nồng độ tối đa trong máu sau 15 - 30 phút (300mcg - 400mcg/ml ), giảm

nhanh (sau 4 giờ nồng độ huyết tương chỉ còn 3 - 4 mcg/ml) Vì vậy, phải tiêm cách 4 giờ 1 lần.

+ Thấm dễ vào các mô Khó thấm vào xương

và não Khi màng não viêm, nồng độ trong dịch não tuỷ = 1/10 nồng độ trong huyết tương Qua được

rau thai và sữa Người bình thường t/2 khoảng 30 -

60 phút

+ Thải chính qua thận ở dạng còn hoạt tính Probenecid ức chế thải penicilin G qua thận

− Tác dụng không mong muốn

+ ít độc, song là thuốc kháng sinh có tỷ lệ dị ứng cao (1 - 10%): từ phản ứng rất nhẹ đến tử

vong do choáng phản vệ (dị ứng chéo với mọi β - lactam và cephalosporin) Trước khi dùng phải

khai thác kỹ tiền sử dị ứng của người bệnh

+ Bệnh não cấp: có thể gặp sau truyền tĩnh mạch lượng lớn (trên 30 triệu UI/ngày)

+ Chảy máu: có thể gặp khi dùng liều hơn 40 triệu UI/ngày (do giảm kết dính tiểu cầu)

– Chỉ định

+ Nhiễm khuẩn do liên cầu, phế cầu, tụ cầu như thấp khớp cấp, nhiễm khuẩn hô hấp, viêm nội tâm mạc cấp và bán cấp, viêm xoang, nhiễm khuẩn huyết,

+ Viêm màng não do não mô cầu+ Nhiễm khuẩn do lậu, giang mai, than, hoại thư sinh hơi, uấn ván

( Nhìn chung thuốc tác dụng trên các vi khuẩn còn nhạy cảm theo phổ tác dụng)

– Chống chỉ định: người mẫn cảm với thuốc

và khi dùng phải khai thác kỹ tsử dị ứng

− Cách dùng và liều lượng: đọc tài liệu

2.1.1.2 Dẫn xuất của penicilin G

− Benzathin penicilin

BD: extencilin, bicilin ) + Tác dụng kéo dài: t iêm bắp liều 600

000 UI tác dụng kéo dài 2 tuần , tiêm liều

1.200.000 UI tác dụng kéo dài 3 - 4 tuần

+ Do có nồng độ thấp trong máu, nên thuốc chỉ tác dụng với các vi khuẩn nhậy

cảm ( xoắn khuẩn giang mai và liên cầu

+ Chỉ định : Điều trị giang mai

Dự phòng thấp khớp tái phát Nhiễm khuẩn hô hấp do liên cầu nhóm

A (streptococcus).

+ Liều lượng và cách dùng : Đọc tài liệu ( tiêm cách 2 tuần hay 4 tuần một mũi)

− Procain penicilin

+ Penicilin G phản ứng với procain sẽ tạo dạng muối ít tan, nên khi tiêm bắp thuốc đọng lại tại mô nơi tiêm, từ đó được hấp thu chậm và

thủy phân dần thành penicilin G cho tác dụng

+ Khi tiêm bắp procain penicilin, nồng độ pencilin G trong huyết tương kéo dài hơn nhưng thấp hơn so với khi tiêm bắp 1 liều penicilin G

+ Chỉ định : tương tự penicilin G+ Liều lượng: đọc tài liệu (ngày chỉ tiêm 1

2.1.1.3 Phenoxy methyl penicilin

TK: Penicilin V Thuốc không bị dịch vị phá huỷ, hấp thu tốt ở tá tràng và phân phối vào hầu hết các cơ quan

Chỉ định tương tự penicilin G, song thường dùng trong nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình.

Liều lượng: Uống trước ăn 30 phút hoặc sau ăn

2 giờ (lúc đói) : Người lớn 400.000 – 800.000UI/lần,

ngày 3 - 4 lần Trẻ em 30.000 – 60.000UI/kg/ngày chia

3 – 4 lần

Viên nén : 200.000 UI, 400.000 UI, 1000.000 UI.

1mg penicilin V kết tinh tương đương 1.150UI

2.1.1.4 Các penicilin bán tổng hợp

− Penicilin kháng penicilinase (penicilin M)

− Ampicilin và dẫn xuất (các penicilin A)

− Các penicilin bán tổng hợp phổ rộng

− Các amidino - penicilin

- Amoxicilin…

-PTD:

+ giống penicilin G + t/d trên một số VK gram (-): E.coli,

proteus, shigella, salmonella,

h.influenzae.

-Penicilin bán

tổng hợp phổ rộng

Carboxypenicilin, uereidopenicilin

…

-PTD:

+ T/d kém trên VK gram (+)

+ T/d tốt trên VK gram (-)

Amidino – peniciln Mecilinam

-PTD:

+ Không t/d trên VK

gram (+) + T/d tốt trên VK gram (-)

-CĐ:

+ Nhiễm khuẩn

do VK gram (+): hô hấp, máu, TMH…

+ Nhiễm khuẩn

do Vk gram (-):

TN- Sd, thận, xương…

-DĐH:

- CĐ:

Nhiễm khuẩn nặng

do VK gram (-)

DDH:

Không hấp thu nên phải dùng dạng ester

- CĐ: Nhiễm khuẩn do Vk Gram (-)

− Penicilin kháng penicilinase (penicilin M)

Gồm: Meticilin, oxacilin, cloxacilin, dicloxacilin

+ Phổ tác dụng : tương tự như penicilin G,

song đặc biệt tốt với tụ cầu tiết penicilinase (tụ

cầu vàng)

+ Dược động học: meticilin bị huỷ bởi acid

dịch vị, nên chỉ dùng đường tiêm (tiêm bắp hay

tĩnh mạch) Các thuốc khác vững bền với dịch vị nên dùng cả đường uống và đường tiêm Độc với thận, thải 60 - 75% qua nước tiểu

+ Tác dụng không mong muốn: ngoài biểu

hiện dị ứng như penicilin, có thể gặp viêm thận kẽ,

ức chế tuỷ xương ở liều cao, vàng da

+ Chỉ định

Hay dùng điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu tiết penicilinase gây bệnh ở tai mũi họng, hệ niệu - sinh dục, da, xương mô mềm,

− Ampicilin và dẫn xuất (các penicilin A)

Các thuốc gồm : Ampicilin

Dẫn xuất của ampicilin: dẫn xuất ester (bacampicilin, pivampicilin talampicilin) và dẫn xuất khác (hetacilin, metampicilin)

+ Dược động học

Ampicilin uống hấp thu ≤ 40% Thuốc phân phối vào phần lớn các mô, vào sữa, không qua

hàng rào máu não (trừ khi viêm) Không chuyển

hoá Thải nguyên dạng qua nước tiểu 75%, qua

mật 20%

Các dẫn xuất ester của ampicilin hấp thu qua tiêu hoá tốt hơn, vào máu thuốc thuỷ phân giải

phóng nhanh cho ampicilin để phát huy tác dụng

Amoxicilin (dẫn xuất tổng hợp của ampicilin) hấp thu ≅ 90% khi uống Thải 60% nguyên dạng

+ Chỉ định : Nhiễm khuẩn ở hô hấp, tai mũi họng, miệng, tiết niệu - sinh dục, tiêu hoá, viêm màng trong tim, nhiễm khuẩn da do các vi khuẩn

nhạy cảm Viêm màng não do H influenzae

− Các penicilin bán tổng hợp phổ rộng

Gồm: Carboxypenicilin (carbenicilin, ticarcilin )

Ureidopenicilin ( mezlocilin, azlocilin, piperacilin)

+ Phổ tác dụng: kém ampicilin trên cầu khuẩn gram

(+) T/d tốt trên trực khuẩn gram (-), cả loại đa kháng thuốc

(đặc biệt là trực khuẩn mủ xanh và một số chủng sản xuất

cephalosporinase như enterobacter, proteus ).

+ Chỉ định : điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn

gram (-) nhạy cảm gây bệnh ở máu, màng trong tim, thận, sinh dục, tiêu hoá, xương, gan, mật

Vì có thể gây chảy máu và rối loạn đông máu nên không dùng cho bệnh nhân ngoại trú.

+ Cách dùng và liều lượng

• Carbenicilin

− Các amidino - penicilin (mecilinam và

pivmecilinam )

+ Phổ tác dụng : tốt trên các trực khuẩn

gram (-) đường ruột kháng penicilin Không tác

dụng trên vi khuẩn gam (+) và pseudomonas

aeruginosa Bền với β - lactamase

+ Liều lượng:

Mecilinam không hấp thu khi uống, nên dùng pivmecilinam (là este của mecilinam) Khi uống

hấp thu vào máu, bị thuỷ phân giải phóng ra

mecilinam cho tác dụng, liều 600 - 1200mg/ ngày

Viên nén: 200mg

+ Kháng được cephalosporinase

- CĐ: Nhiễm trưc khuẩn gram(-) ưa khí ở SD- TN, tiêu hóa, hô hấp,mô

Cephlosporin 3

-PTD:

+ Kém thế hệ 1 trên cầu khuẩn gram (+)

+ Mạnh hơn thế

hệ 2 trên trực khuẩn gram (-)

ưa khí.

CĐ: Nhiễm trưc khuẩn gram(-)

ưa khí ở SD-

TN, tiêu hóa, máu, não…

Cephlosporin 4

-PTD:

+ Trực khuẩn gram (-) ưa khí mạnh hơn các thế

hệ trước + Bền với cephalosporinase

- CĐ: Nhiễm trực khuẩn gram (-) ưa khí kháng 3 thế

hệ trước

Cephlosporin 3

- DĐH: Chủ yếu dùng đường

tiêm

Cephlosporin 4

- DĐH: Chỉ dùng đường tiêm

2.1.2.1 Cephalosporin thế hệ 1

− Phổ tác dụng :

+ T/d tốt trên cầu khuẩn gram (+) và trực khuẩn gram (+)

+ T/d trên một số trực khuẩn gram (-), đặc biệt

là trực khuẩn đường ruột như salmonella, shigella, E coli, proteus

+ Bị cephalosporinase ( β - lactamase) phá huỷ.

− Cách dùng và liều lượng

+ Cefalexin

+ Cefadroxil + Cefradin + Cefalotin + Cefazolin

− Chỉ định : nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm

gây bệnh ở máu, phổi, da, tiết niệu – sinh dục, tiêu hoá, hô hấp và màng não, mô mềm

– Cách dùng và liều lượng

+ Cefamandol (kefandol) + Cefuroxim dạng uống (BD: zinat) và dạng tiêm(BD: curoxim)

− Chỉ định : các nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn gram

(-) nhạy cảm gây bệnh ở máu, tiết niệu, phổi, hô hấp, màng não đã kháng 2 thế hệ trước.

− Cách dùng và liều lượng

+ Ceftriaxon (BD: recephin)

2.1.2.4 Cephalosporin thế hệ 4

− Phổ tác dụng : trên các trực khuẩn gram (-)

ưa khí Vững bền với β - lactamase hơn so với thế

hệ 3

− Chỉ định: nhiễm trực khuẩn gram (-) ưa khí

đã kháng thế hệ trước gây bệnh ở các cơ quan

− Cách dùng và liều lượng

+ Cefepim (axepim)

+ Cefpirom

2.1.3 Những chất ức chế β - lactamase

− Có tác dụng kháng sinh yếu, nhưng ức chế mạnh β

- lactamase do tạo phức không hồi phục với enzym

– Khi phối hợp các chất này với kháng sinh nhóm β - lactam, sẽ làm bền vững và tăng tác dụng kháng khuẩn của các kháng sinh đó.

− Hiện nay đã tìm thấy 3 chất: Acid clavulinic,

sulbactam và tazobactam.

− Các chế phẩm hiện có :

+ Augmentin: gồm amoxicilin + acid clavulinic

+ Timentin (claventin): gồm ticarcilin + acid

2.2 Nhóm aminoglycosid (aminosid: AG)

− Dựa vào cấu trúc các thuốc được chia 2 nhóm:

+ Dẫn xuất streptidin: streptomycin

+ Dẫn xuất 2 deoxy streptamin: neomycin,

kanamycin, amikacin, gentamycin, tobramycin,

sisomicin, netilmicin

− Đặc điểm chung

+ Rất ít hấp thu qua đường tiêu hoá

+ Cơ chế tác dụng giống nhau

+ Phổ tác dụng rộng, chủ yếu trên khuẩn gram (-) ưa khí

Sơ đồ quá trình sinh tổng hợp proteinTrong vùng chất nhân (xanh nhạt), các gen (ADN,

xanh sẫm) được phiên mã thành những phân tử

ARN Sau khi thực hiện các sửa đổi sau phiên mã,

phân tử ARN thông tin trưởng thành (đỏ) được

vận chuyển ra tế bào chất (hồng) để tiến hành

tổng hợp protein tại đây Các ribosome tiến hành

dịch mã của ARN thông tin nhờ mối liên kết hydro theo nguyên tắc bổ sung giữa bộ ba mã sao trên ARN thông tin với bộ ba đối mã trên ARN vận

chuyển tương ứng Những phân tử protein (đen)

sau khi được tổng hợp thường được tiến hành một

số sửa đổi cho phù hợp với chức năng, ví dụ gắn

- Streptomycin

- Các aminoglycosid khác (đọc tài liệu)

+ Gentamycin+ Kanamycin+ Tobramycin+ Amikacin…

- Spectinomycin

2.2.1 Streptomycin

− Cơ chế tác dụng: thuốc gắn trên tiểu phần 30S của

ribosom, đọc sai mã thông tin ARNm, gây gián đoạn tổng

hợp protein của vi khuẩn

Là nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn (PH tối

+ Xoắn khuẩn giang mai.

+ Kháng sinh (nhóm 1) chống trực khuẩn lao (BK).

(khuẩn kỵ khí, trực khuẩn mủ xanh và một số nấm luôn kháng với streptomycin).

− Dược động học

+ Uống không hấp thu, tiêm bắp hấp thu chậm hơn penicilin, song giữ lâu nên chỉ tiêm ngày một lần

+ Gắn nhiều hơn vào thận, gan, cơ, phổi, nồng độ đáng kể trong dịch màng phổi và hang

lao, ít thấm vào trong tế bào (không diệt được BK trong đại thực bào như isoniazid) Nồng độ ở máu thai nhi bằng 1/2 nồng độ huyết tương Không qua được hàng rào máu não

+ Thải qua thận 85 - 90% liều tiêm trong

− Tác dụng không mong muốn

+ Tổn thương dây VIII (kéo dài và có suy thận)

Đoạn tiền đình tổn thương trước (chóng mặt, mất điều hoà, rung giật nhãn cầu…), hồi phục sau ngừng

Đoạn ốc tai tổn thương muộn, nhưng nặng ( có thể gây điếc) không hồi phục

+ Gây mềm cơ kiểu cura → dễ gây ngừng thở do liệt cơ hô hấp nếu chỉ định sau phẫu thuật có dùng cura.

+ Phản ứng quá mẫn và độc với thận (già).

Dùng ngày 1 lần ít độc hơn nhiều lần, tiêm truyền

dễ độc hơn uống → chỉ dùng với nhiễm khuẩn nặng và hạn chế số lần dùng ( đặc biệt getamycin)

2.2.2 Các aminosid khác

− Cơ chế tác dụng: giống streptomycin (có thể tác động

trên cả tiểu phần 50s)

− Phổ tác dụng: chủ yếu trên trực khuẩn gram (-) ưa khí

− Chỉ định: điều trị bệnh do nhiễm trực khuẩn gram (-) ưa

khí gây bệnh ở tiết niệu (trừ viêm tiền liệt tuyến), máu, viêm màng trong tim do cầu khuẩn ruột kháng streptomycin, nhiễm khuẩn bệnh viện do enterococcus và pseudomonas, nhiễm khuẩn sau phẫu thuật (phối hợp với 5 - nitroimidazol)…

− Một số thuốc trong nhóm

+ Gentamycin + Kanamycin

+ Tobramycin (nebcin)

+ Amikacin + Neomycin

+ Lividomycin

-PTD:

-Trực khuẩn gram (-) ưa khí

- TDKMM:

+ tổn thương dây VIII

+ Mềm cơ kiểu cura

mức độ

-Chỉ định:

+ Nhiễm khuẩn do trực khuẩn gram (-) ưa khí ở máu, TN, ruột…

* Spectinomycin(trobicin)

Thuộc họ aminocyclotol phân lập từ s

spectabilis (1961), cấu trúc khác AG, cơ chế giống nhóm này.

Là kháng sinh đặc hiệu điều trị lậu cấp chưa

có biến chứng Tiêm bắp nam 2g liều duy

nhất/ngày, nữ 4g chia 2 liều tiêm ở 2 vị trí

Lọ bột pha tiêm: 2g, 4g

Không độc với thính giác, thận và không gây quái thai

2.3 Nhóm phenicol

− Cơ chế tác dụng: gắn vào tiểu phần 50s của ribosom vi khuẩn, ngăn cản ARNm gắn vào ribosom, đồng thời ức chế transferase, nên acid amin được mã hoá không gắn được vào

− Dược động học

+ Hấp thu nhanh khi uống (90%), nồng độ tối đa trong máu đạt được sau 1 - 3 giờ, t/2 là 1,5 - 3 giờ

+ Thấm dễ vào các mô, ở hạch mạc treo nồng

độ cao hơn trong máu, nên tốt cho điều trị thương

hàn Thấm tốt vào dịch não tuỷ, khi màng não bị viêm nồng độ trong dịch não tuỷ ≈ 89% nồng độ trong máu Thuốc qua được rau thai, sữa

+ Chuyển hoá ở gan và thải 90% qua thận dưới dạng chuyển hoá

− Tác dụng không mong muốn: 2 độc tính:

+ Suy tuỷ (do sản phẩm chuyển hoá của thuốc ức chế tổng hợp ADN tuỷ xương)

Loại phụ thuộc vào liều: khi dùng liều cao (trên 25mcg/ml), xuất hiện sau 5 - 7 ngày (thiếu máu nặng, giảm hồng cầu lưới và bạch cầu, giảm hồng cầu non) Phục hồi sau 1 - 3 tuần nghỉ thuốc

Loại không phụ thuộc liều: thường do đặc ứng thuốc (giảm huyết cầu toàn thể, do suy tuỷ thực thụ, tỷ lệ gặp 1/6.000 – 1/150.000, tỷ lệ tử vong 50 - 80%)

+ Hội chứng xám (grey baby syndrome): hay gặp ở trẻ sơ sinh khi dùng liều cao theo

đường tiêm (nôn, đau bụng, tím tái, mất nước, truỵ mạch và dễ tử vong).

Cơ chế: do gan chưa trưởng thành, chưa tổng hợp đủ enzym (glucoro hợp).

+ BN thương hàn nên dùng từ liều thấp, tăng dần.( tránh trụy mạch có thể tử vong)

− Chỉ định : do kháng thuốc và có thể gây suy tuỷ

nên nay còn dùng trong:

+ Nhiễm khuẩn màng não do hemophilus influenzae khi các amidino penicilin, gentamycin và cephalosporin thế hệ 3 không tác dụng.

+ Nhiễm khuẩn tại chỗ ở mắt, ngoài da, tai mũi họng

+ Nhiễm rickettsia khi không dùng được tetracyclin (phụ nữ có thai, trẻ em < 8 tuổi)