nghiên cứu mối liên quan giữa tăng đường huyết với tiến triển và tiên lượng của bệnh nhân đột quị thiếu máu não cục bộ giai đoạn cấp được dùng thuốc tiêu sợi huyết

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tai biến mạch máu não (TBMMN) hay gọi đột quỵ, bệnh lý cấp cứu nội khoa thường gặp lâm sàng TBMMN nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ ba sau bệnh ung thư tim mạch, đứng hàng thứ bệnh thần kinh Trên toàn giới năm TBMMN cướp sinh mạng triệu người Cho đến nay, tai biến mạch máu não vấn đề thời cấp thiết y học quốc gia, dân tộc lẽ bệnh ngày hay gặp, tăng theo tuổi, tỉ lệ tử vong cao, khỏi nguy hiểm đến tính mạng, bệnh để lại di chứng nặng nề tâm thần kinh, gánh nặng cho gia đình xã hội Tai biến mạch máu não nói chung nhồi máu não nói riêng giai đoạn cấp gây nhiều rối loạn lâm sàng cận lâm sàng phong phú, đa dạng, tăng đường huyết (TĐH) hay gặp Các nghiên cứu nước ngồi cho thấy có khoảng 20-40% bệnh nhân có TĐH giai đoạn cấp TBMMN Một số nghiên cứu nước cho thấy tỉ lệ 20-60% Các nghiên cứu cho thấy TĐH phản ứng có giá trị dự đốn tăng nguy tử vong tháng đầu tăng nguy phục hồi chức bệnh nhân TBMMN sống sót Mặt khác, TĐH phản ứng gây khơng khó khăn cho vấn đề điều trị, đặc biệt trường hợp cần xử trí cấp cứu khó xác định TĐH có phải đái tháo đường (ĐTĐ) sẵn có hay phản ứng với tổn thương não cấp Hơn nữa, TĐH gây toan hóa tổ chức, rối loạn chuyển hóa tế bào, gia tăng tính thấm hàng rào mạch máu não làm nặng thêm tổn thương cho tổ chức não, tăng tỉ lệ tử vong di chứng sau đột qụy Trong TBMMN, đột quỵ thiếu máu não cục cấp tính (ĐQTMNCBCT) chiếm tỷ lệ 68 - 70%, gặp tất lứa tuổi thường gặp lứa tuổi 60 - 70, nam gặp gấp lần nữ, dân tộc giai tầng xã hội có chênh lệch không đáng kể Tỷ lệ tử vong tháng đầu bệnh nhân nhập viện khoảng 10 - 25% Hiện nay, nhiều nước thế giới đã tiến hành điều trị thuốc tiêu huyết khối Alteplase đường tĩnh mạch ở bệnh nhân ĐQTMNCBCT vòng đến 4,5 giờ đầu Tại Việt Nam, việc ứng dụng các thành tựu y học hiện đại điều trị là yêu cầu trọng tâm của nền y tế nước nhà, với mục tiêu giảm thấp tỷ lệ tử vong và tàn phế, giảm chi phí gánh nặng cho gia đình và xã hội Việc ứng dụng điều trị thuốc tiêu huyết khối khối Alteplase đường tĩnh mạch điều trị ĐQTMNCBCT đã được thực hiện tại Bệnh viện 115 Thành phố Hồ Chí Minh từ năm 2007 và tại khoa cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2009 Tuy nhiên vấn đề TĐH chưa quan tâm đầy đủ, chưa có phác đồ hướng dẫn cụ thể chưa có nghiên cứu đánh giá vai trò nồng độ đường huyết lên tiến triển tiên lượng bệnh nhân ĐQTMNCBCT dùng thuốc tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch Xuất phát từ thực tế chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu vai trò nồng độ đường huyết lúc nhập viện lên tiến triển tiên lượng bệnh nhân đột quị thiếu máu não cục cấp tính điều trị thuốc tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch” nhằm mục tiêu: • Tìm hiểu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân đột quị thiếu máu não cục cấp tính có tăng đường huyết • Nghiên cứu mối liên quan tăng đường huyết với tiến triển tiên lượng bệnh nhân đột quị thiếu máu não cục giai đoạn cấp dùng thuốc tiêu sợi huyết Chương TỔNG QUAN 1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ TBMMN CÓ TĐH 1.1.1 Dịch tễ học Ở Hoa Kỳ năm có 700 - 750 ngàn bệnh nhân (BN) cũ bị TBMMN, tỷ lệ thường gặp 794/100.000 dân TBMMN nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ ba sau bệnh ung thư tim mạch, đứng hàng thứ bệnh thần kinh NMN chiếm từ 68 - 70% TBMMN nói chung, gặp lứa tuổi thường gặp lứa tuổi 60 - 70, nam gặp gấp đôi nữ, hay gặp vào tháng 1, 2, 11, 12, tỷ lệ tử vong tháng đầu 10 25% Theo nghiên cứu Hội tim mạch Hoa Kỳ (AHA - năm 1992) BN bị đột quỵ nước công nghiệp phát triển có tuổi đời từ 35 - 74 nước Mỹ nước có tỷ lệ tử vong thấp 21 - 24/100.000 dân, Tiệp khắc Anbani nước có tỷ lệ đột quỵ tử vong cao 39 42/100.000 dân Chi phí cho đột quỵ Mỹ năm 1997 khoảng 40,9 tỷ la, 26,2 tỷ la cho điều trị nội trú 14,7 tỷ đô la cho điều trị ngoại trú Ở Việt Nam theo Lê Văn Thành CS (1994) tỷ lệ mắc 416/100.000 dân, tỷ lệ mắc trung bình năm 152/100.000 dân, tỷ lệ tử vong 36,05% ĐTĐ bệnh lý thường gặp số bệnh rối loạn chuyển hố, đặc trưng tình trạng TĐH rối loạn chuyển hoá glucid, lipid protein phối hợp với suy giảm tuyệt đối tương đối tác dụng và/ tiết insulin ĐTĐ bệnh có xu hướng gia tăng mạnh mẽ, theo công bố Tổ chức Y tế giới (TCYTTG) năm 1994 có 98,9 triệu người bị ĐTĐ, ước tính năm 2000 số người bị ĐTĐ 175 triệu vào năm 2010 số 239 triệu người Nhiều nghiên cứu cho thấy TBMMN người bị ĐTĐ có tỷ lệ tử vong cao gấp từ - lần so với người không bị ĐTĐ Mặc dù nghiên cứu dịch tễ cho thấy tỷ lệ ĐTĐ cao cộng đồng, song Mỹ điều tra cho thấy tỷ lệ BN phát sớm đáng thất vọng: có tới 1/2 số 16 triệu người Mỹ bị ĐTĐ không chẩn đoán Theo kết nghiên cứu Baird TA - 2003, Allport LE - 2004 tỷ lệ TĐH bệnh nhân NMN nhập viện mà chưa chẩn đốn ĐTĐ trước từ 20 - 40% (thay đổi tuỳ theo ngưỡng xác định TĐH) 1.1.2 Tình hình nghiên cứu * Ngồi nước - Theo nghiên cứu Capes SE CS - 2001 [19]: nồng độ ĐH nhập viện mức 6,1- 7,0 mmol/l BN bị NMN mà khơng có tiền sử ĐTĐ có nguy tử vong thời gian điều trị nội trú cao gấp 3,28 lần so với BN có nồng độ ĐH mức - Theo nghiên cứu Baird TA CS - 2003 [6]: TĐH kéo dài sau NMN giai đoạn cấp làm gia tăng thể tích vùng tổn thương tiên lượng hồi phục chức BN khơng có TĐH *Trong nước - Trần Ngọc Tâm CS - 2000 nghiên cứu 35 BN bị TBMMN giai đoạn cấp Bệnh viện trung ương Huế, cơng bố có tương quan nghịch chặt chẽ TĐH điểm Glasgow - Nghiên cứu Nguyễn Đạt Anh - 2004 tiến hành Bệnh viện Bạch Mai cho thấy: tỷ lệ tử vong thời gian nằm viện BN cấp cứu bị TĐH 42,5%, nhóm BN bị ĐTĐ có tỷ lệ tử vong cao so với nhóm BN khơng bị ĐTĐ - Nguyễn Song Hào CS - 2006 nghiên cứu 105 BN bị TBMMN giai đoạn cấp Bệnh viện Bạch Mai cho thấy: có tương quan nghịch chặt chẽ TĐH với điểm Glasgow thời điểm nhập viện sau 24 Đồng thời nguy tử vong thời gian điều trị nội trú nhóm TĐH cấp cứu cao 4,67 lần nhóm TĐH khơng cấp cứu - Cao Thành Vân, Trình Trung Phong, Hồ Ngọc Ánh (2012) nghiên cứu trên108 BN bị TBMMN giai đoạn cấp Bệnh viên đa khoa tỉnh Quảng Nam cơng bố có liên quan nghịch chặt chẽ TĐH với tình trạng BN lúc nhập viện tình trạng BN lúc viện 1.2 ĐẠI CƯƠNG VỀ CHUYỂN HOÁ CACBONHYDRAT TRONG CƠ THỂ Glucose ngun liệu chủ yếu đóng vai trị trung tâm chuyển hoá hầu hết thể sống Glucose không chất cung cấp lượng chủ chốt mà tiền chất quan trọng, có khả tạo nên lượng lớn chất chuyển hố trung gian [12] [34] Ngồi glucose ăn vào từ thức ăn, thể glucose sản xuất từ ba nguồn: 1) từ protein qua tân tạo glucose (gluconeogenesis); 2) từ trình phân huỷ glycogen (glycogenolysis) gan vân 3) từ mỡ Ở người động vật cao cấp, glucose được: 1, dự trữ dạng polysacchasid ; 2, oxy hoá để tạo hợp chất ba cacbon (pyruvat) theo đường đường đường phân (con đường chuyển hoá cacbohydrate quan trọng nhất) oxy hoá để tạo pentose theo đường pentose phosphat Chuyển hoá carbohydrat chịu điều hoà chặt chẽ nhằm bảo đảm nồng độ đường huyết (ĐH) giới hạn cho phép có nhiều biến động chuyển hố thể 1.2.1 Sự thoái hoá Carbohydrat tế bào mô Trong tế bào (TB) mô, thối hố carbohydrat bao gồm q trình thuỷ phân glycogen (dạng dự trữ) thành dạng sử dụng glucose glucose - 6phosphatase.Từ glucose - 6phosphatase, trình thối giáng theo cách song glucose thoái hoá chủ yếu qua đường “đường phân” hay oxy hoá glucose đến pyruvat lactat (con đường Embden -Meyerhof) * Chuyển hoá pyruvat điều kiện hiếu khí kỵ khí Pyruvat điểm nối quan trọng chuyển hố carbohydrat Pyruvat vào bốn đường: - Oxy hoá để tạo thành CO2 - Chuyển thành lactat - Trao đổi amin (transamination) thành alanin - Tái quay vòng thành glucose qua oxaloacetat • Khi mơ cung cấp đầy đủ oxy (điều kiện hiếu khí): axit pyruvic tạo tiếp vào chu trình citric chuỗi hơ hấp tế bào, nghĩa pyruvat bị oxy hoá thành acetyl CoA bị oxy hoá tiếp tục đến CO nước, NADH sau hình thành oxy hố thành NAD + qua chuỗi hơ hấp tế bào Như phân tử glucose thoái hoá điều kiện hiếu khí tạo 38 ATP • Sự tạo thành lactat (trong điều kiện kỵ khí): axit pyruvic chuyển thành axit lactic Khi mô không cung cấp đầy đủ oxy NAD+ tái tạo từ NADH phản ứng khử pyruvat thành lactat enzym lactat dehydrogenase xúc tác, phân tử glucose thối hố điều kiện kỵ khí tạo ATP Ở người sau hình thành lactat vận chuyển đến gan để biến đổi trở lại thành glucose Chu trình phản ứng biến đổi glucose thành lactat biến đổi lactat thành glucose gan gọi chu trình Cori * Chu trình Cori: Gan Glucose 6~P Sự tân tạo đường Pyruvat Máu Glucose Sự đường phân Pyruvat Lactat 2~P Cơ Lactat 1.2.2 Tình trạng TĐH stress BN cấp cứu 1.2.2.1 Đại cương tình trạng TĐH stress Vấn đề thường gặp khoa Cấp cứu là: Một BN nhập viện tình trạng cấp cứu TBMMN, nhồi máu tim, shock nhiễm khuẩn người thầy thuốc phát thấy BN có nồng độ ĐH cao kết xét nghiệm (XN) [12] Một câu hỏi đặt liệu TĐH có bệnh ĐTĐ thực trước đáp ứng với tình trạng stress gây TĐH, địi hỏi người thầy thuốc cần xác định để có thái độ xử trí hợp lý Tuy câu trả lời thật không đơn giản, tiêu chuẩn để xác định TĐH BN bị bệnh cấp cứu song khơng có tiền sử bị ĐTĐ (còn gọi TĐH phát hiện) nghiên cứu chưa thống Theo nghiên cứu điều tra nhiều phòng cấp cứu Mỹ, 1/3 số BN đến cấp cứu có xét nghiệm ĐH >11mmol/l qua lần XN ngẫu nhiên; 1/3 số BN khơng biết có bệnh ĐTĐ trước hay khơng? Dù bị ĐTĐ hay không, tất BN bị bệnh cấp cứu gây tăng chuyển hố bị TĐH Tính chất xảy cấp tính TĐH bị stress không bị ĐTĐ, xác định BN có nồng độ HbA 1c hay fructosamin giới hạn bình thường, chứng tỏ nồng độ ĐH khơng bị rối loạn vòng từ - tháng (nếu định lượng HbA1c) hay - tuần gần (nếu định lượng fructosamin) Sau tình trạng cấp tính giải quyết, nồng độ ĐH BN trở lại bình thường [12], [34] Ngay BN người có bệnh ĐTĐ trước với mức ĐH điều trị ổn định, nồng độ ĐH người bệnh tăng cao rõ rệt giai đoạn bị bệnh cấp tính nặng gây tăng chuyển hố Trong thực hành điều trị, sau tiến hành nhanh nghiên cứu tổng thể dựa XN thực khoa Cấp cứu, bệnh nhân TĐH lần đầu phát khơng có bệnh cảnh biến chứng chuyển hoá cấp ĐTĐ thuộc hai nhóm nguyên nhân [12]: 1) TĐH biểu bệnh ĐTĐ có từ trước chưa phát Bệnh cấp cứu hội thuận lợi để bộc lộ bệnh ĐTĐ 2) TĐH xảy bị stress người không bị ĐTĐ 1.2.2.2 Sinh lý bệnh tình trạng TĐH stress Khi bị bệnh lý cấp cứu như: TBMMN, nhồi máu tim, shock nhiễm khuẩn, chấn thương sọ não nặng, suy hô hấp , nồng độ hormon gây TĐH (glucagon, cortisol catecholamines ) tăng cao [34], [12] Theo nghiên cứu Annetta MG hormon đáp ứng với stress nói gây TĐH chế chính: tăng sản xuất glucose gan (chủ yếu qua tân tạo glucose) làm giảm sử dụng glucose ngoại biên (tình trạng kháng insulin Ở BN cấp cứu nói chung, NMN nói riêng, nồng độ insulin huyết tương thường tăng cao mức dự kiến nồng độ ĐH có, chứng tỏ có tình trạng kháng insulin Nhiều nghiên cứu chứng minh tình trạng stress, insulin khả gây tăng sử dụng glucose mô nhậy cảm với insulin Với mức stress, thời gian bị bệnh cấp cứu, BN bị ĐTĐ có biểu rối loạn chuyển hố carbohydrat nặng so với BN khơng ĐTĐ tình trạng kháng insulin giảm tiết insulin Tuy nhiên nghiên cứu nồng độ hormon gây TĐH thời gian bị TBMMN giai đoạn cấp, Kooten VF CS - 1993 lại không thấy mối tương quan chặt mức TĐH hormon stress thấy BN có tình trạng tăng chuyển hố điển hình Các tác giả thấy nồng độ noradrenalin tăng nhiều nồng độ adrenalin, đặc biệt glucagon có vai trò quan trọng tham gia vào chế gây TĐH tình trạng kháng insulin Như tình trạng TĐH BN bị TBMMN nói chung NMN nói riêng nhiều chế tham gia, mà khơng t vai trị hormon gây tăng chuyển hố gây 1.2.2.3 Ảnh hưởng tình trạng TĐH stress TĐH gây tăng niệu thẩm thấu, nước sút cân cho BN thơng qua vai trị tăng ALTT huyết tương Ngày có nhiều kết nghiên cứu chứng minh: tình trạng TĐH stress gặp BN có hay khơng có bệnh ĐTĐ gây nhiều ảnh hưởng bất lợi, làm tiên lượng xấu làm tăng nguy tử vong sốc tim sau NMCT cấp hay bệnh cảnh tổn thương não NMN giảm oxy mô não BN đột quỵ cấp Trong nghiên cứu hồi cứu lớn Capes SE CS: đánh giá tác động TĐH tiên lượng BN bị NMN mà khơng có bệnh ĐTĐ cho thấy nồng độ ĐH nhập viện mức 6,1 - 7,0 mmol/l nguy tử vong thời gian điều trị nội trú cao gấp 3,28 lần so với BN có nồng độ ĐH thấp mức (RR = 3,28; KTC 95% = 2,32 - 4,64) Đặc biệt nghiên cứu 10 hồi cứu 416 BN nhồi máu não giai đoạn cấp Wang Yang - 2001, nguy tử vong thời gian điều trị nội trú BN có TĐH phát cao có ý nghĩa so với BN có TĐH mà bị ĐTĐ trước (với p