Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá nguy cơ đột quỵ nhồi máu não (NMN) của tăng nồng độ homocystein (Hcy) máu. Nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ Hcy với vitamin B12 và axít folic huyết tương ở bệnh nhân (BN) đột quỵ NMN.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QU N GIỮ NỒNG ĐỘ HOMOCYSTEIN VỚI VIT MIN B12 VÀ XÍT FOLIC HUYẾT TƢƠNG Ở BỆNH NHÂN NHỒI MÁU NÃO Nguyễn Văn Tuấn*; Nguyễn Minh Hiện*; Phạm Văn Trân* TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá nguy đột quỵ nhồi máu não (NMN) tăng nồng độ homocystein (Hcy) máu Nghiên cứu mối tương quan nồng độ Hcy với vitamin B12 axít folic huyết tương bệnh nhân (BN) đột quỵ NMN Phương pháp: nghiên cứu bệnh chứng 136 BN NMN, tuổi trung bình: 65,6 10,33; tỷ lệ đột quỵ NMN nam/nữ = 1,89 Nhóm chứng gồm 136 ngư i lớn khơng bị đột quỵ não, yếu tố nguy (YTNC) tương đương với nhóm bệnh Kết quả: nồng độ Hcy huyết tương (> 15 mol/l) nhóm bệnh (42,6%) tăng cao nhóm chứng (19,9%), p < 0,0001; tỷ suất chênh OR = 3,0 (95%CI: 1,75 - 5,16) Với m cắt Hcy > 14 mol/l, OR = 2,6 (95%CI: 1,57 - 4,31) với p < 0,001 Có tương quan nghịch mức độ yếu nồng độ Hcy axít folic máu theo phương trình tuyến tính: y = 17,293 - 0,266.x; r = -0,282 p < 0,01; khơng có tương quan nồng độ Hcy với vitamin B12 đột quỵ NMN Kết luận: tăng Hcy huyết tương > 14 mol/l YTNC độc lập đột quỵ NMN Có mối tương quan nghịch mức yếu tăng nồng độ Hcy với giảm axít folic huyết tương; khơng có mối tương quan nồng độ Hcy với vitamin B12 huyết tương đột quỵ NMN * Từ khóa: Nhồi máu não; Homocystein; Axít folic; Vitamin B12 The Correlation between Plasma Homocysteine Levels with Vitamin B12 and Folic Acid Levels in Patients with Cerebral Infartion Summary Objectives: To assess the risk of ischemic stroke due to an increasing in blood homocysteine (Hcy) concentrations and to find out the relationship between plasma Hcy level and folic acid and vitamin B12 levels in these patients Methods: A case-control study included 136 patients with ischemic stroke, mean age ranged from 65.6 ± 10.33 years old, male/female ratio was 1.89 The control group was comprised of 136 adults without stroke Risk factors were equivalent to the study groups Results: In the study group, an increasing plasma Hcy concentrations (> 15 μmol) was found in 42.6%, higher than the control group (19.9%), with p < 0.0001; odds ratio = 3.0 (95%CI: 1.75 - 5.16) If the cutting point Hcy was greater than 14 μmol/l, OR = 2.6 (95%CI: 1.57 to 4.31), with p < 0.001 There was a weak negative correlation between Hcy concentrations and folic acid blood under linear equation: y = 17.293 - 0,266.x; r = -0.282 and p < 0.01; * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Tuấn (bstuanvqy103@yahoo.com) Ngày nhận bài: 29/03/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 26/05/2016 Ngày báo đăng: 27/05/2016 113 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Plasma Hcy concentrations greater than 14 μmol are independent risk factors of ischemic stroke There was a weak negative correlation between increasing levels of Hcy and a reduction in plasma folic axít levels There is no relationship between Hcy and vitamin B12 concentrations in ischemic stroke * Key words: Ischemic stroke; Homocysteine; Folic acid; Vitamin B12 ĐẶT VẤN ĐỀ Homocystein xác định YTNC bệnh tim mạch đột quỵ não Trong chu trình chuy n hóa Hcy, vitamin B12, vitamin B6 axít folic đóng vai tr coenzym đ x c tác enzym tham gia vào chuỗi phản ứng hóa dáng Hcy Hcy thối dáng thành cystein, vitamin B6 coenzym men x c tác CBS; thối dáng thành methionin, đó, axít folic coenzym enzym THF, vitamin B12 coenzym men MS Tăng nồng độ Hcy máu chiếm tới 2/3 số trư ng hợp liên quan đến thiếu hụt vitamin B12, B6 axít folic [8, 9] Tại Việt Nam, có nghiên cứu v nồng độ Hcy mối liên quan với vitamin nhóm B Chúng tơi tiến hành nghiên cứu đ tài nhằm: Đánh giá nguy đột quỵ NMN tăng nồng độ Hcy máu Nghiên cứu mối liên quan nồng độ Hcy với vitamin 12 axít folic huyết tương N đột quỵ NMN Sơ đồ chuyển hóa Hcy gan [5] ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu * Nhóm bệnh: 136 BN lần bị đột quỵ NMN, mắc bệnh tuần đầu 114 bệnh Đi u trị nội trú Khoa Đột quỵ, Bệnh viện Quân y 103 từ - 2014 đến 10 - 2015 - Tiêu chuẩn lựa chọn: theo tiêu chu n lâm sàng Tổ chức Y tế Thế giới TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 (1989) Cận lâm sàng dựa vào hình ảnh cắt lớp vi tính có hình ảnh NMN - Tiêu chuẩn loại trừ: + Bệnh lý gây tăng nồng độ Hcy máu ung thư, bệnh vảy nến nặng, suy giáp, suy gan, ghép tạng, suy thận mạn Bệnh tim mạch: nhồi máu tim, thi u động mạch vành, tắc động mạch ngoại vi, phình bóc tách động mạch + BN sử dụng số thuốc chống động kinh, vitamin nhóm B chống ung thư * Nhóm chứng: 136 ngư i > 30 tuổi không bị đột quỵ não, bệnh mạch vành, động mạch ngoại vi suy thận Chọn ngư i tăng huyết áp, đái tháo đư ng, rối loạn lipid máu ngư i khơng có bệnh tim mạch tương ứng với nhóm bệnh BN u trị Khoa Tim mạch, Khoa Nội tiết khám sức kh e Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Quân y 103 Phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu phân tích bệnh-chứng mơ tả cắt ngang Thống kê phân tích số liệu phần m m thống kê SPSS 18.0; Epi.info 3.2.4 Định lượng nồng độ Hcy huyết tương l c đói theo k thuật mi n dịch đo độ đục Chạy máy AU 400 - Beckman Coulter (Olympus, Nhật Bản, 2007) Khoa Sinh hoá, Bệnh viện Quân y 103 Tăng Hcy máu nồng độ > 15 µmol/l Định lượng vitamin B12 axít folic huyết tương phương pháp mi n dịch, chạy máy tự động Beckman Coulter, Olympus (model Access 2, Nhật Bản) Khoa Sinh hóa, Bệnh viện Quân y 103 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điể phân ố tuổi giới tính ảng 1: So sánh tuổi nhóm nghiên cứu Tuổi Nh nh (n = 136) Nh chứng (n = 136) p n % n % < 50 5,1 6,6 > 0,05 50 - 59 31 22,8 34 25,0 > 0,05 60 - 69 51 37,5 50 36,8 > 0,05 70 - 79 33 24,3 31 22,8 > 0,05 ≥ 80 14 10,3 12 8,8 > 0,05 Trung bình 65,66 ± 10,30 64,26 ± 10,53 > 0,05 Tuổi trung bình nhóm bệnh 65,66 10,30; khơng có khác biệt nhóm nghiên cứu nhóm chứng v tuổi Nhóm tuổi 60 - 69 chiếm tỷ lệ cao (37,5%); nhóm 50 - 79 tuổi chiếm đa số (84,6%) Tỷ lệ đột quỵ não nam cao nữ (nam/nữ = 1,89); khơng có khác biệt v giới nhóm bệnh nhóm nghiên cứu 115 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 Nồng độ Hc , axít fo ic vita in B12 hu ết tƣơng ảng 2: Nồng độ Hcy (μmol/l) huyết tương nhóm nghiên cứu Nh nh (n = 136) Nh chứng (n = 136) p Chung hai giới 14,95 ± 4,73 12,25 ± 4,34 0,000 Nam (1) (n = 89) 15,45 ± 4,65 (n = 82) 12,84 ± 3,80 0,000 Nữ (2) (n = 47) 14,05 ± 4,79 (n = 54) 11,35 ± 4,95 0,0065 0,09 0,0034 Giới tính p1.2 Nồng độ Hcy trung bình nhóm nghiên cứu 14,95 ± 4,73 µmol/l, cao nhi u so với nhóm chứng (12,25 ± 4,34 µmol/l), khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,0001) Nồng độ axít folic nhóm nghiên cứu (8,74 ± 4,95 ng/ml) thấp nhóm chứng (13,02 ± 6,18 ng/ml) có ý nghĩa thống kê p < 0,0001 Theo Nguy n Đức Hoàng (2005), nồng độ Hcy máu trung bình nhóm BN ĐQN (17,27 ± 7,48 mol/l) cao nhóm chứng (10,79 ± 2,73 mol/l) (p < 0,001) [1] Theo Cao Phi Phong (2005), mức Hcy nhóm bệnh cao nhóm chứng (13,28 ± 5,59 so với 9,67 ± 3,07 µmol/l với p < 0,01) [2] Moghaddasi CS (2010) nghiên cứu 80 BN đột quỵ NMN 60 BN nhóm chứng Iran, kết quả: nồng độ Hcy nhóm ĐQN 21,1 9,8 μmol/l, nhóm chứng 13,5 3,2 μmol/l [4] Như vậy, nghiên cứu ch ng phù hợp với kết tác giả trên; nhóm BN đột quỵ não có nồng độ Hcy cao nhóm chứng có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên nghiên cứu khác nhau, nồng độ Hcy c ng khác Sự khác biệt có th đặc m dịch t vùng nước khác nhau, độ tuổi nghiên cứu khác tiêu chu n ph ng thí nghiệm khác ảng 3: Nồng độ axít folic (ng/l) huyết tương nhóm nghiên cứu Nh nh (n = 136) Nh chứng (n = 136) p Chung hai giới 8,74 ± 4,95 13,0 ± 6,18 0,000 Nam (1) (n = 89) 7,96 ± 4,65 (n = 82) 12,98 ± 6,14 0,000 Nữ (2) (n = 47) 10,21 ± 5,2 (n = 54) 13,09 ± 6,29 0,014 0,0053 0,85 Giới tính p1.2 Nồng độ axít folic nhóm bệnh 8,74 ± 4,95 ng/l, thấp nhi u so với nhóm chứng (13,0 ± 6,18 ng/l), p < 0,0001 116 Trong nhóm bệnh, nồng độ axít folic nam (7,96 ± 4,65 ng/l) thấp nữ (10,21 ± 5,2 ng/l), p < 0,01 Lim HS Heo TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 YR (2002) nghiên cứu nồng độ Hcy, axít folic vitamin B12 huyết tương ngư i lớn Hàn Quốc Nồng độ axít folic nam (6,47 ± 3,06 ng/ml) thấp nữ (7,96 ± 3,55 ng/ml) có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Nồng độ vitamin B12 nam (537,0 ± 222,0 g/ml) thấp nữ giới (664,1 ± 309,8 pg/ml) có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 [6] ảng 4: Nồng độ vitamin B12 (pg/ml) huyết tương nhóm nghiên cứu Nh Giới tính Chung hai giới Nam (1) Nữ (2) nh Nh chứng Chỉ số p (n = 136) (n = 136) 542,72 ± 357,75 587,98 ± 297,39 (n = 89) (n = 82) 553,02 ± 375,58 579,79 ± 300,72 (n = 47) (n = 54) 523,21 ± 324,29 600,42 ± 294,61 0,93 0,517 p1.2 0,257 0,609 0,212 Nồng độ vitamin B12 trung bình phân nhóm tuổi nhóm bệnh nhóm chứng khác khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Nồng độ vitamin B12 theo giới nhóm bệnh chứng tương đương Ngu NMN tăng nồng độ Hc hu ết tƣơng ảng 5: Nguy NMN với mức tăng Hcy huyết tương Nhóm b nh Nhóm chứng (n = 136) (n = 136) > 15 µmol/l 58 (42,6%) 27 (19,9%) ≤ 15 mol/l 78 109 > 14 µmol/l 67 (49,1%) 37 (27,2%) ≤ 14 mol/l 69 99 Điểm cắt Hcy Nhóm nghiên cứu có 42,6% BN phơi nhi m nồng độ Hcy huyết tương > 15 mol/l cao nhóm chứng (19,9%), khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,0001 tỷ suất chênh OR = 3,0 với khoảng tin cậy 95%CI: 1,75 - 5,16 Với m cắt Hcy tăng > 14 mol/l, có 49,2% tăng Hcy nhóm bệnh 27,2% tăng nhóm chứng, với OR = 2,6 p < 0,001 p OR 95%CI Chi-square 0,0000 3,0 1,75 - 5,16 16,44 0,0003 2,60 1,57 - 4,31 14,01 Theo Nguy n Đức Hoàng (2005), nồng độ Hcy máu tăng, tỷ suất chênh nguy ĐQN cao (p < 0,001) Chọn m cắt tăng Hcy > 15 μmol/l OR = 11,8 với p < 0,001 [1] Theo Cao Phi Phong (2005), tỷ suất chênh Hcy > 15 μmol/l 5,29 Tác giả kết luận tăng Hcy mức độ vừa YTNC độc lập đột quy NMN [2] Theo Jyrki K Virtanena 117 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 5-2016 CS (2005), nguy đột quỵ não với số HR (hazard rate ratio) 2,77 (khoảng tin cậy 95%CI; 1,23 - 6,24); nguy đột quỵ NMN với HR = 2,61 (95%CI; 1,02 - 6,71) [8] Như vậy, kết gần tương đương với nghiên cứu phù hợp với y văn cho tăng Hcy YTNC độc lập đột quỵ NMN Mối tƣơng quan nồng độ Hcy với vitamin B12 axít folic huyết tƣơng Bảng 6: Mối tương quan nồng độ Hcy với vitamin B12 axít folic huyết tương 2i nhóm nghiên cứu Nhóm b nh Nhóm chứng r p r p Axít folic 0,282 0,001 0,435 0,000 Vitamin B12 0,552 0,245 0,0035 Nhóm bệnh có tương quan nghịch mức độ yếu ( r = -0,282) tăng nồng độ Hcy với giảm axít folic huyết tương; phương trình tương quan tuyến tính y = 17,293 - 0,266.x với r = -0,282 p < 0,01 Không có tương quan nồng độ Hcy với vitamin B12 nhóm bệnh Nhóm chứng có tương quan nghịch mức độ vừa (r = -0,435) nồng độ axít folic với Hcy huyết tương; phương trình tương quan: y = 16,255 - 0,31.x với r = -0,435 p < 0,0001 Có tương quan nghịch mức độ yếu Hcy vitamin B12 với r = -0,245 p < 0,01 Lu-chen Weng CS (2008) nghiên cứu tập Đài Loan v nguy đột 118 quỵ NMN thấy: mối liên quan nồng độ axít folic Hcy có ý nghĩa thống kê với r = -0,2 p < 0,0001 [9] Theo Bethany Van Guelpen CS (2005), nồng độ axít folic có mối tương quan nghịch mức độ vừa với Hcy (r = -0,42 p < 0,001); nồng độ vitamin B12 có mối tương quan nghịch mức độ yếu với Hcy (r = -0,217 p < 0,001) Lim HS Heo YR (2002) thấy mối liên hệ Hcy axít folic với r = 0,37249, p < 0,001; Hcy với vitamin B12 r = -0,2256, p < 0,01 [6] Như vậy, nghiên cứu c ng phù hợp với kết nghiên cứu tác giả khác khu vực tương quan nghịch mức độ vừa giảm axít folic với tăng nồng độ Hcy máu nhóm bệnh nhóm chứng Mối tương quan vitamin B12 với Hcy nghiên cứu có khác nhau, có th khơng có tương quan, tương quan yếu nhi u so với axít folic Sở dĩ có tương quan yếu nồng độ Hcy tăng phụ thuộc vào nhóm nguyên nhân [1] Mặt khác chuy n hóa, Hcy có tham gia vitamin B12, vitamin B6 axít folic, nên thiếu axít folic mà vitamin B12, vitamin B6 v n đảm bảo nồng độ Hcy thay đổi Axít folic có vai trò riêng nhi u nghiên cứu đ cập, tác dụng chống oxy hóa, axít folic YTNC độc lập đột quỵ não [3] Ngồi ra, tích l y vitamin B12 gan có th đủ cung cấp cho th hàng năm, lượng dự trữ axít folic th đảm bảo vài tháng, không bổ sung kịp th i bị thiếu hụt Trong đó, việc bổ sung vitamin B12 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QN SỰ SỐ 5-2016 thói quen thư ng ngày ngư i Việt Nam, bổ sung thêm axít folic hạn chế, chưa có nhận thức đầy đủ v tác dụng hệ tim mạch loại vitamin KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 136 BN bị đột quỵ NMN 136 đối tượng làm nhóm chứng, chúng tơi rút số kết luận: - Tuổi trung bình nhóm đột quỵ não 65,6 10,33; tỷ lệ nam/nữ = 1,89 - Nồng độ Hcy nhóm nghiên cứu (14,95 ± 4,73 µmol/l) cao nhóm chứng (12,25 4,34 µmol/l), p < 0,0001 Nồng độ axít folic nhóm nghiên cứu (8,74 4,95 ng/ml) thấp nhóm chứng (13,02 6,18 ng/ml) với p < 0,0001 Nồng độ vitamin B12 nhóm bệnh (542,72 357,75 pg/ml) thấp nhóm chứng (587,98 297,39 pg/ml) khơng có ý nghĩa với p > 0,05 - Nguy NMN với nồng độ Hcy huyết tương (> 15 µmol/l) OR = 3,0 (95%CI: 1,75 - 5,16) p < 0,0001; Hcy > 14 µmol/l, OR = 2,6 (95%CI: 1,57 - 4,31) với p < 0,001 - Nhóm đột quỵ não có tương quan nghịch mức độ yếu nồng độ Hcy axít folic máu với phương trình tuyến tính: y = 17,293 - 0,266.x; r = -0,282 p < 0,01; khơng có tương quan nồng độ Hcy với vitamin B12 đột quỵ NMN TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Đức Hoàng Nghiên cứu nồng độ Hcy máu YTNC tai biến mạch máu não tỉnh Thừa Thiên Huế Luận án Tiến s Y học 2007 Cao Phi Phong Mối quan hệ tăng Hcy huyết tương NMN Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh 2005, tập 9, phụ số 1, tr.127-132 Bashir Mahmoud Rezk Atteia1, Abd ElAziz Atteia El-Kak2, Pamela A Lucchesi3 and Patrice Delafontane4 Antioxidant activity of folic acid: From mechanism of action to clinical application The FASEB Journal 2009 Moghaddasi, Mamarabadi M, Mirzadeh S, Freydoonnejad AA, Razjouyan H Hcy, vitamin B12 and folate levels in Iranian patients with ischemic stroke Neurol Res 2010 Nov, 32 (9), pp.953-956 doi: 10.1179/016164110X12644252260475 Epub 2010, Apr 30 Hoseinali Qeilichnia Omrani et al Hyperhomocysteinemia, folate and B12 vitamin in Iranian patients with acute ischemic stroke ARYA Atheroscler 2011, Fall; (3), pp.97-101 Lim HS, Heo YR Plasma total hcy, folate and vitamin B12 status in Korean adults J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo) 2002, Aug, 48 (4), pp.290-297 Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SH, Ueland PM, Shaper AG Prospective study of serum total Hcye concentration and risk of stroke in middle-aged British men Lancet 1995, 346, pp.1395-1398 PubMed Jyrki K Virtanena et al Serum Hcy, folate and risk of stroke: Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor (KIHD) Study 2005 Weng LC et al (2008) Is ischemic stroke risk related to folate status or other nutrients correlated with folate intake? Stroke 2008, Dec, 39 (12), pp.3152-3158 doi: 10.1161/STROKEAHA.108.524934 Epub 2008 Nov 119 ... Hcy máu Nghiên cứu mối liên quan nồng độ Hcy với vitamin 12 axít folic huyết tương N đột quỵ NMN Sơ đồ chuyển hóa Hcy gan [5] ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu * Nhóm bệnh: ... B12 axít folic huyết tƣơng Bảng 6: Mối tương quan nồng độ Hcy với vitamin B12 axít folic huyết tương 2i nhóm nghiên cứu Nhóm b nh Nhóm chứng r p r p Axít folic 0,282 0,001 0,435 0,000 Vitamin B12. .. ng phù hợp với kết nghiên cứu tác giả khác khu vực tương quan nghịch mức độ vừa giảm axít folic với tăng nồng độ Hcy máu nhóm bệnh nhóm chứng Mối tương quan vitamin B12 với Hcy nghiên cứu có khác