FARMACOLOGÍA BÁSICA 2008_2 potx

Farmacología Básica 2008 89 parciales, que disminuirían la actividad constitutiva de un receptor sin eliminarla por completo; de la misma manera, se ha descrito la posible existencia de antagonistas inversos. Dado que las fuerzas termodinámicas que gobiernan la unión de un ligando y un receptor son siempre las mismas, teóricamente el agonismo inverso, sobre todo de tipo parcial, debería ser mucho más frecuente que el antagonismo clásico o antagonismo neutral. Esta suposición obedece a dos razones principales: - En primer lugar, es muy improbable que un ligando no afecte, aunque sea mínimamente, la conformación del receptor al que se une, - Aún si lo anterior ocurriera, resulta muy improbable que un ligando cualquiera reconozca como idénticas a todas las posibles conformaciones de un mismo receptor, de las cuales probablemente haya más de dos formas, como resultado de las diversas interacciones que pueden ocurrir (dimerización, oligomerización, internalización, interacción con proteínas citosólicas o plasmalémicas, etc.). De esta manera, es muy probable que la gran mayoría de los ligandos conocidos hasta la fecha como antagonistas sean en verdad agonistas inversos parciales o agonistas parciales de muy baja eficacia y que el antagonismo neutral “verdadero” sea muy raro o incluso inexistente, si se restringe la definición solamente a aquellos agentes que tengan una eficacia exactamente igual a 0. En una reciente revisión relacionada con receptores ligados a proteína G, se encontró que de 380 pares antagonista/receptor, solamente en 15 % de las interacciones estudiadas podía considerarse al ligando como un antagonista neutral, mientras que en los demás casos se trataba de ligandos que podían ser considerados realmente como agonistas inversos (n = 322). Existen fármacos capaces de generar diferentes respuestas, desde agonismo directo completo hasta agonismo inverso completo, dependiendo de la actividad constitutiva del sistema: Si es alta, funcionan como agonistas inversos, si es baja, funcionan como agonistas directos. Estos fármacos se conocen como agonistas proteanos. MODELOS FARMACODINÁMICOS La farmacodinámica debe considerarse hoy en día como una disciplina científica, con bases que pueden estudiarse desde el punto de vista matemático. Este estudio facilita el desarrollo de nuevos fármacos y debe basarse en la comprensión de las modificaciones causadas por los fármacos sobre los mecanismos fisiológicos. Uniendo este estudio al de la farmacocinética, se genera no solo la posibilidad de This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 90 determinar con mayor certeza aspectos del mecanismo de acción de las drogas, sino también la de predecir respuestas ante condiciones variables y deducir la existencia de determinantes aún desconocidos de cada efecto farmacológico. La conjunción de los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos lleva a la disciplina conocida como Modelaje FC/FD (PK/PD Modeling), que es vital en prácticamente todas las fases del desarrollo moderno de nuevos fármacos. Un modelo FC/FD debe incluir datos farmacocinéticos, que suelen obtenerse con cierta facilidad a partir de principios sencillos, como por ejemplo los principios de difusión de Fick o la ecuación de Michaelis - Menten; los parámetros farmacodinámicos son mucho más difíciles de obtener, dada la extraordinaria complejidad y variedad de los posibles mecanismos de acción de los fármacos. Los modelos FC/FD abarcan desde la descripción de procesos sencillos, como los “efectos directos” (correlación lineal del efecto con el logaritmo de la dosis) hasta la evaluación de fenómenos mucho más complicados, como la transducción de señales a través de segundos y terceros mensajeros. VENTANA TERAPÉUTICA Considerando los conocimientos adquiridos al estudiar la curva cuantal, debe reconocerse que la misma no es útil solamente graficar efectos medicamentosos, sino también para representar aquellos efectos que pueda considerarse como reacciones adversas y por lo tanto, podrían ser útiles al elegir el patrón de dosificación para un paciente determinado. Desde el punto de vista de la práctica clínica, puede que este concepto no sea de tanto interés o importancia como otros, pero vale la pena hacer mención al mismo: Se trata de la “Ventana Terapéutica”, que no es más que el rango de dosis en el que un paciente dado retiene la eficacia de la droga administrada sin demostrar efectos adversos importantes, como muestra la figura adjunta. Se puede observar que la zona a rayas conforma la “ventana terapéutica”, y que es un concepto análogo al definido como “rango terapéutico”. 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 512 1024 2048 4096 0 25 50 75 100 Eficacia Apreciable Toxicidad Inaceptable Dosis (Unidades Arbitrarias) Efecto (Porcentaje Poblacional) This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 91 Es importante destacar que no siempre las drogas se usan dentro de ese límite de dosis, porque el efecto tóxico bien podría ser banal en comparación con el efecto terapéutico que se busca. E L TÉRMINO FARMACODINÁMICA EN CONTEXTOS ESPECIALES En contextos específicos de la farmacología puede darse el término Farmacodinámica un significado más restringido o más amplio, propio de cada campo especial; dos ejemplos respectivos de cada caso son los siguientes: - Farmacodinámica del Desarrollo: Es el estudio las capacidades funcionales, de cómo se desarrollan a lo largo del curso de la vida y cómo este proceso afecta las respuestas a los agentes psicotrópicos. - Farmacodinámica Antimicrobiana : Evaluación de la eficacia terapéutica de los antimicrobianos con base en la relación entre su concentración plasmática del antibiótico y la Concentración Mínima Inhibitoria para el microoganismo específico; esta eficacia puede ser dependiente del tiempo o de la concentración de cada agente, que son parámetros de determinación farmacocinética (cuando la acción depende de ambos factores, se dice que la misma está determinada por la exposición total al fármaco, que se mide por otro parámetro farmacocinético que se conoce como Área bajo la Curva). APÉNDICE: REPRESENTACIONES GRÁFICAS Algunos de los diagramas más importantes para la estadística son el diagrama en árbol, el de dispersión, el de áreas o superficies, el de bandas, el de barras, el de bloques, el circular (polar o no), el de puntos, el de tallo y, muy especialmente, los histogramas. Básicamente, un histograma se emplea para ilustrar muestras continuas agrupadas en intervalos; en otras palabras, es la distribución de frecuencias de una variable continua (en teoría este tipo de variable puede tener cualquier valor, pero en la práctica eso es muy raro). Lo importante del histograma es que el área ubicada en cada columna es proporcional al número de casos en dicha columna. Así se tiene, por ejemplo, el gráfico adjunto, que muestra la inflación de 1996: Aún si no se conoce el valor exacto, puede apreciarse claramente el pico inflacionario en el mes de Mayo. Un histograma bien hecho no lleva espacio entre las columnas, ya que se presupone que el paso de una categoría a otra es instantáneo (el límite del intervalo es la marca de clase). Si se unen los puntos medios de los rectángulos obtenidos Ene Feb Mar Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Mes Inflación (%) This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 92 de un histograma, puede obtener un gráfico equivalente, conocido como polígono de frecuencias, tal y como lo muestra la segunda figura. En general, el tipo de datos que se representa es aditivo, en otras palabras, un individuo en una categoría en cierta forma pertenecería a cualquiera de las anteriores. Esta característica poblacionalmente se aprovecha a través de los gráficos de frecuencias acumuladas (tercera figura), que permiten una mejor visualización de los datos. Puede observarse que entre estos gráficos se observa con facilidad total la inflación acumulada para cualquier mes, lo que no es fácil en los dos Anteriores. Este tipo de curvas de frecuencias acumuladas son lo que en Farmacología se conocen como curvas cuantales (nótese el parecido que presenta la curva, pese a que no se trata de datos farmacológicos). BIBLIOGRAFÍA Adan RAH, Kas MJH. 2003. Inverse agonism gains weight. TiPS; 24(6): 315 - 21. Azanza JR. 2001. Utilidad de la farmacocinética en los tratamientos antimicrobianos. Enferm Infecc Microbiol Clin; 19: 359 - 61. Bindslev N. 2004. A homotropic two - state model and auto - antagonism. BMC Pharmacol; 4: 11. Bourne HR, von Zastrow M. 2004. Drug Receptors and Pharmacodynamics. En: Katzung BG, ed. Farmacología Básica y Clínica. 9 na edición. Manual Moderno. México. pp: 13 - 44 Buxton ILO. 2007. Farmacocinética y Farmacodinámica. En: Brunton LL; Lazo JS, Parker KL, ed. 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[http://www.monografias.com/trabajos11/estadi/estadi.shtm] Ene Feb Mar Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Mes Freuencia (%) Ene Feb Mar Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Mes Freuencia (%) This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 93 Holford NHG. 2004. Farmacocinética y Farmacodinámica: Selección Racional de Dosis y Secuencia de Acción del Fármaco. En: Katzung BG, ed. Farmacología Básica y Clinica. 9 na edición. Manual Moderno. México. pp: 45 - 50 Kenakin T. 2004. Efficacy as a Vector: The Relative Prevalence and Paucity of Inverse Agonism. Mol Pharmacol; 65: 2 - 11. Mager DE, Wyska E, Jusko WJ. 2003. Diversity of Mechanism - Based Pharmacodynamic Models. Drug Metab Dispos; 31(5): 510 - 8. Milligan G. Constitutive Activity and Inverse Agonists of G Protein - Coupled Receptors: a Current Perspective. Mol Pharmacol 64: 1271 - 6. Milligan G. 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La ausencia total de humor hace la vida imposible Colette Hasta algo tan aparentemente sencillo como lo sería el estudio de la interacción de la madre y el niño justo después del parto se encontrará bajo el maleficio de la variabilidad biológica Harry Coulter En cuestiones de Ciencia, la autoridad de miles no vale lo que el humilde razonamiento de un solo individuo Galileo Galilei Seamos claros: El planeta no está en peligro. Nosotros estamos en peligro. No tenemos el poder de destruir el planeta ni de salvarlo. Pero podríamos tener el poder de salvarnos a nosotros mismos Michael Crichton (Jurassic Park) En 1913, esta teoría fue empleada por el químico alemán Michaelis y su colaboradora, Maud Lenora Menten… Isaac Asimov (Nueva Guía de la Ciencia, 1985) This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 94 Mecanismos Moleculares de Acción de los Fármacos Carmine Pascuzzo - Lima Los efectos de los fármacos son el resultado de sus relaciones con las moléculas corporales, generalmente de una manera muy específica, por su interacción con un determinado tipo de molécula (o grupo de ellas), que se considerarían entonces como receptores farmacológicos. La importancia práctica del concepto de Receptor puede sintetizarse en los siguientes aspectos: a) Determina las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentración de un fármaco y sus efectos. b) Explica la selectividad tanto de la acción farmacológica que depende de ellos como de la interacción con los fármacos a los que se ligan. c) Modulan las acciones de los antagonistas y de los agonistas farmacológicos, definiéndose los primeros como las moléculas capaces de unirse al receptor sin alterar directamente su función, que sería alterada solo en el sentido de que no ocurriría. En contraposición, los agonistas son fármacos que determinan un cambio, mediado por su previa unión, de las funciones ligadas al receptor, incluyendo aquellas sustancias que en el organismo se unan normalmente al receptor. Como se indicó en el capítulo anterior, no todos los agonistas generan estimulación de receptores, habiendo un grupo especial que es capaz de disminuir la actividad ligada a los mismos (agonistas inversos). RECEPTORES. Naturaleza Según la IUPHAR, la definición es operativa, sobre la base de una macromolécula celular (o un ensamblaje de las mismas), que se relacionan directa o indirectamente, de manera específica, con la señalización química entre y dentro de las células. Se asume que la combinación de la hormona, neurotransmisor, droga, o mensajero celular con sus respectivos receptores llevaría a un cambio de la función celular. De esta manera no se clasifican sitios aislados sin función. Además, un receptor puede formarse de diversas partes, que se conocen como subunidades; estas subunidades pueden unirse de maneras muy diversas in vitro, pero la IUPHAR se dirige más al estudio de las combinaciones más This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 95 probables, in vivo. La región macromolecular que une al ligando se conoce como sitio de reconocimiento, o sitio ortostérico del receptor; mientras que las sustancias diferentes podrían unirse a esos sitios pimarios o hacerlo en otras localicaciones, que serían sitios secundarios o Alostéricos, La mayor parte de los receptores son proteínas. Esto se debe, probablemente a que las cualidades de los aminoácidos le dan a estas macromoléculas una gran diversidad, con múltiples posibilidades de interacción. Este grupo incluiría, aparte de moléculas que son propiamente receptoras de sustancias endógenas (mediadores de señalización celular), enzimas importantes de vías metabólicas, proteínas transportadoras, proteínas estructurales, etc. Cabe destacar, sin embargo, la potencial existencia de receptores farmacológicos químicamente diferentes a las proteínas, como lo son los ácidos nucleicos. Sitios celulares de acción Están determinados por la localización y la capacidad funcional de los receptores con los que la droga interactúa y la concentración de la droga a la cual el receptor debe ser expuesto. El sitio más común es la localización en la membrana citoplasmática, aunque también hay receptores en otras localizaciones, como por ejemplo en el núcleo celular (receptores a esteroides). Fuerzas de unión en el Complejo Fármaco - Receptor Existen tres formas fundamentales de unión entre especies químicas (receptor y fármaco), de las cuales solamente las dos primeras tienen interés farmacológico: I. Unión no Covalente: Son uniones mediadas por fuerzas de interacción relativamente débiles, que sin embargo, deben ser suficientemente estables en su conjunto como para permitir que el efecto ocurra. Es conveniente porque facilita el cese del efecto farmacológico y puede producirse por: ◊ Uniones Iónicas. ◊ Uniones de van der Waals. ◊ Puentes de Hidrógeno. ◊ Efecto hidrofóbico. II. Unión Covalente : Se refiere a las uniones que son mediadas por la compartición de electrones entre átomos adyacentes. Es una unión fuerte, poco reversible en condiciones biológicas. Aunque no es muy frecuente en Farmacología, puede ser deseable en ciertas condiciones especiales en las que se requiera de una larga duración del efecto. El Enlace covalente puede ser polar o no polar; coordinado o dativo. III. Unión Metálica This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 96 RELACIÓN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD. ESTEREOSELECTIVIDAD De las formas de unión que se han mencionado, puede inferirse que para que la asociación entre un receptor y su ligando pueda darse, deben existir en ellos ciertos grupos químicos dispuestos de tal forma que puedan llegar a interactuar, es decir, se requiere que la estructura química de ambas moléculas en el sitio de unión sea complementaria (ver Farmacodinámica; primera figura). Esto es lo que el alemán Emil Fischer llamó el Modelo de la Llave y la Cerradura, por considerar que la complementaridad existente era análoga a la que debía haber entre un receptor y la droga que se le une. Es de destacar con respecto a los aspectos citados que hasta hace relativamente poco había una tendencia a comercializar los fármacos quirales bajo la forma de mezclas racémicas, pero en la actualidad esto solo se hace cuando se comprueba que ambas formas son totalmente equivalentes desde el punto de vista farmacológico, lo que rara vez es cierto. De hecho, la toxicidad y hasta las farmacocinética de un enantiómero determinado pueden ser muy diferentes de las de otro. MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR Se hará referencia a los mecanismos por medio de los cuales actúan aquellas moléculas que funcionan normalmente como receptores en el organismo, generando la transmisión de señales o mensajes. Proteína Receptora transmembrana, con actividad enzimática intracelular regulada por unión extracelular del ligando (ver figura): La unión del fármaco induce cambios en la actividad de la enzima, cuyo producto es capaz de regular funciones intracelulares. La insulina, por ejemplo, causa la fosforilación de enzimas que controlan la captación de glucosa y aminoácidos, además de regular el metabolismo del glucógeno y los triglicéridos. Proteína Receptora transmembrana, con activación de proteína transductora de la señal: La unión del agonista modula la acción de una proteína transductora, la cual, a su vez, es la encargada de llevar la señal. Es de interés notar que este tipo de vías puede comunicarse entre sí (cross - talk), por lo que se ha comenzado el estudio de fármacos que pudieran ser inhibidores potentes y específicos de las señales de transducción. A pesar de su mención en este apartado, no quiere decir que la transducción de la señal mediada por otros tipos de receptores no presente el fenómeno de cross - talk o que no pueda ser el blanco de los inhibidores de transducción. This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 97 La transmisión básica con este tipo de mecanismo se debe a la interacción de un receptor de membrana con una proteína regulatoria, que es la proteína G (ver figura). Una vez que está activada, la proteína G cambia la actividad de un canal iónico o de una enzima, como la adenilciclasa; el producto de este cambio es la producción de un segundo mensajero (se asume que el agonista es el primer mensajero). Las condiciones necesarias para que una molécula pueda considerarse como un segundo mensajero son las siguientes: ◊ Su concentración citosólica debe aumentar en respuesta a la unión del primer mensajero. ◊ Debe afectar el metabolismo consistentemente con la acción conocida del primer mensajero. ◊ Mecanismos para su remoción (“off switch”) ◊ Relación causal entre la unión del primer mensajero, los cambios en la concentración de segundo mensajero y la respuesta fisiológica Los segundos mensajeros más conocidos son el AMP cíclico y el GMP cíclico Uso de un conductor iónico transmembrana cuya apertura sea dependiente de la unión de un ligando (ver figura): El paso de iones a través de la membrana es esencial para la vida de la célula. Los canales iónicos activados por receptores usualmente permiten el paso de iones a favor del gradiente electroquímico, mientras que el transporte en contra del gradiente suele ser mediado por mecanismos enzimáticos de transporte. Un ejemplo de este tipo de interacción es la de la transmisión GABAérgica, que permite la apertura mediada por receptores de canales de cloruro. La siguiente es una breve lista de tipos de canales: This is trial version www.adultpdf.com [...]... www.adultpdf.com 102 Farmacología Básica 2008 Vandana R, Tushar R 2001 Placebos: Current Status Indian J Pharmacol; 33: 396 - 409 Winters J 1993 Introducción a la Farmacología: Receptores En: Smith C, Reynard A, eds Farmacología Editorial Médica - Panamericana Buenos Aires pp: 21 - 6 Winters JC 1993 Relaciones Dosis - Efecto, Interacciones e Índice Terapéutico En: Smith C, Reynard A, eds Farmacología Editorial... This is trial version www.adultpdf.com 116 Farmacología Básica 2008 Volumen 2 Principios de Toxicología This is trial version www.adultpdf.com 117 Farmacología Básica 2008 Reacciones Adversas Medicamentosas Carmine Pascuzzo - Lima Anteriormente conocida de manera simplista como “la ciencia de los venenos”, hoy en día se define a la Toxicología como la rama de la farmacología que se ocupa de los efectos... Farmacodinámica: Selección Racional de Dosis y Secuencia de Acción del Fármaco En: Katzung BG, ed Farmacología Básica y Clinica 9na edición Manual Moderno México pp: 45 - 50 Malgor LA, Valsecia ME 1999 Farmacocinética y Farmacodinamia en Pediatría En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología Médica, p 77 - 87 Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Nacional del Nordeste McElhatton P 2003 Teratógenos... personas ante la warfarina, que parece estar mediada por una afinidad reducida a su sitio de unión This is trial version www.adultpdf.com 104 Farmacología Básica 2008 VARIACIONES FISIOLÓGICAS DE LA FARMACOLOGÍA Como se indicó antes, aparte de los factores propios de la farmacología individual, existen poblaciones que normalmente presentan diferencias farmacológicas importantes; entre estas poblaciones se... Crenna A, Malgor L, Valsecia M 2005 Estudio piloto de la prescripción de fármacos en 6 Centros de Atención Primaria de la This is trial version www.adultpdf.com 115 Farmacología Básica 2008 Salud (CAPS) de la ciudad de Corrientes Cátedra de Farmacología - Facultad de Medicina UNNE Moulds RFW 2003 Good prescribing: where to next? MJA; 178 (5): 196 - 7 Warden J 1999 Doctors may lose sole authority to prescribe... Newton con su rostro prismático y silente, el índice de mármol de una mente viajando eternamente por extraños mares de Ideas, sola William Wordsworth This is trial version www.adultpdf.com 103 Farmacología Básica 2008 Farmacología en Grupos Especiales de Población Carmine Pascuzzo - Lima Las descripciones farmacológicas están usualmente basadas en el mítico “Humano Estándar”, que es un hombre joven, sano,... (digoxina, aminofilina) 5) Tengan alta toxicidad basal (antineoplásicos, antihipertensivos, anticoagulantes) This is trial version www.adultpdf.com 121 Farmacología Básica 2008 Reacciones Tipo B (Bizarres): Se consideran “bizarras” por no asociarse con la farmacología habitual de la droga, apareciendo solo en ciertos individuos Hay múltiples causas para tal susceptibilidad, lo que estas RAM sean poco predecibles,.. .Farmacología Básica 2008 ◊ Canales Voltaje - dependientes ◊ Canales de Calcio ◊ Canales de Potasio ◊ Canales Iónicos asociados a Receptores ◊ Canales iónicos en los que el receptor y el canal forman parte de... circulante; en estos casos, suele administrarse fenobarbital para “acelerar” artificialmente la maduración hepática y favorecer la detoxificación de bilirrubina This is trial version www.adultpdf.com 98 Farmacología Básica 2008 Acción mediada por propiedades coligativas: Implicando la unión del fármaco a ciertos elementos presentes en el organismo, favoreciendo o no la permanencia de los mismos en compartimentos... variaciones generales de la farmacología individual, para hacer referencia ulterior a tres poblaciones normales pero con diferencias importantes: Los ancianos, los niños y las embarazadas; el orden de las descripciones de estas tres últimas poblaciones se relaciona con la necesidad relativa de cada una con respecto a la prescripción de fármacos VARIACIONES INDIVIDUALES DE LA FARMACOLOGÍA El origen de . que es un concepto análogo al definido como “rango terapéutico”. 0. 125 0 .25 0.5 1 2 4 8 16 32 64 128 25 6 5 12 1 024 20 48 4096 0 25 50 75 100 Eficacia Apreciable Toxicidad Inaceptable Dosis (Unidades. Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Mes Inflación (%) This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 20 08 92 de un histograma, puede obtener un gráfico. RA. 20 01. Is paradoxical pharmacology a strategy worth pursuing? TiPS; 22 (6): 27 3 - 80. Bourne HR, von Zastrow M. 20 04. Drug Receptors and Pharmacodynamics. En: Katzung BG, ed. Farmacología Básica