FARMACOLOGÍA BÁSICA 2008_7 ppt

Farmacología Básica 2008 524 Schroeder K. 2002. Systematic review of randomised controlled trials of over the counter cough medicines for acute cough in adults. BMJ; 324(7333): 329. Servera E, Sancho J, Zafrac MJ. 2004. Cough and Neuromuscular Diseases. Noninvasive Airway Secretion Management. Arch Bronconeumol 2003; 39: 418 - 27. Ni el amor ni la tos pueden ser ocultados Ovidio This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 525 Volumen 6. Farmacología de Órganos y Sistemas: Farmacología Neurológica This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 526 Hipnóticos y Sedantes Carmine Pascuzzo - Lima El sueño puede definirse como un estado fácilmente reversible de disminución de la conciencia, actividad motora y capacidad de respuesta al medio; el sueño es el único estado fisiológico de depresión del Sistema Nervioso Central, considerándose patológica cualquier condición que implique mayor disminución de la actividad neurológica (obnubilación, estupor, coma). Las necesidades de sueño muestran considerable variación, mostrando relación tanto con la edad (disminuyen con la edad) como con el sexo del individuo (mayores en las mujeres). Existen diversos trastornos que pueden afectar el curso normal del sueño, clasificándose en dos tipos generales, que son las disomnias y las parasomnias (ver apéndice para más información); entre las disomnias se encuentra el insomnio, una condición compleja y heterogénea que se manifiesta clínicamente como la percepción de un sueño insuficiente, difícil de conseguir y/o mantener, insatisfactorio, no recuperador (no reparador) y que afecta el funcionamiento durante el día (hay fatiga, irritabilidad, trastornos de memoria, mayor número de errores, alteraciones del humor, cefaleas tensionales, síntomas gastrointestinales, etc.). Debe destacarse que el insomnio es una de los más comunes motivos de consulta en Atención Primaria, pues su prevalencia como afección transitoria puede ser de 18 a 27 %, mientras que se acerca al 10 % como entidad crónica. En ese tipo de casos, entra en la definición del insomnio agudo una causa igualmente disrruptora, mientras que la misma no siempre se detecta en de tipo crónico, que en general tiene un progreso de 1 a 6 meses antes de que el paciente acuda a consulta; este tipo de insomnio suele ocurrir al menos tres veces a la semana. Si existe una razón suficientemente clara para el insomnio se le califica como secundario (incluyendo casos de iatrogenia); caso contrario, se considera insomnio primario. Generalmente, el diagnóstico de insomnio incluye dos o más de las siguientes manifestaciones: - Requerir más de 30 minutos para dormirse This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 527 - Dificultad para mantener el sueño, con una eficiencia de 85 % o menos (respecto al tiempo de sueño con respecto al tiempo en la cama) - Presentar disturbios del sueño al menos tres veces a la semana - Problemas con las actividades diarias por la falta de sueño (como por ejemplo fatiga o cambios de humor) Es importante destacar que el grado de actividad del Sistema Nervioso Central no se deprime de manera uniforme durante todo el período de sueño, sino que sufre distintas alteraciones que pueden ser detectadas mediante estudios electroencefalográficos; este patrón de cambios se conoce como Arquitectura del Sueño (ver apéndice), que debe ser mantenida para que se cumpla la función reparadora de la fatiga. El registro electroencefalográfico es solo una parte de lo que se conoce como estudio polisomnográfico (ver apéndice). HIPNÓTICOS Y SEDANTES El tratamiento farmacológico del insomnio se realiza gracias a un grupo de agentes que genéricamente son conocidos como hipnóticos y sedantes, que también pueden ser utilizados para el tratamiento de otras patologías. Un sedante reduce la actividad, modera la excitación y calma al paciente, mientras que un hipnótico produce somnolencia y facilita un sueño que de manera óptima debe asemejarse al natural, en otras palabras, se trata de un agente que preserva la arquitectura del sueño; la mayor parte de los fármacos con efecto hipnótico presenta también efecto sedante (y viceversa), pero no puede considerarse una regla absoluta. La siguiente lista incluye diversos fármacos capaces de inducir sueño que podrían considerarse como hipnóticos y/o sedantes: - Benzodiazepinas - Barbitúricos - Otros GABAmiméticos: o Alcohol (Etanol) o Agentes No - Benzodiazepínicos: Zaleplón, Zolpidem, Zopiclona, Eszopiclona. - Opioides - Agentes misceláneos: o Melatonina This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 528 o Valeriana (Valeriana officinalis) o Antidepresivos o Antihistamínicos A continuación se describe la farmacología de estos compuestos; sin embargo, debe considerarse que no todos los listados anteriormente se utilizan para la farmacoterapia de los trastornos del sueño, particularmente porque muchos de ellos no preservan su arquitectura (ver luego). BENZODIAZEPINAS Las benzodiazepinas (la figura muestra al diazepam) son depresores inespecíficos de la función del Sistema Nervioso Central y como tales pueden presentar distintos efectos farmacológicos, incluyendo hipnosis, ansiolisis, miorrelajación y efecto anticonvulsivante. Estos fármacos son los principales hipnóticos - sedantes, al punto que muchas veces se hace referencia al resto como “agentes no - benzodiazepínicos”; en la actualidad, sin embargo, esta denominación puede generar confusión, pues hay agentes que son químicamente diferentes a las benzodiazepinas, pero interactúan de manera similar con el receptor GABA (Zaleplón, Zolpidem, Zopiclona, Eszopiclona). Las benzodiazepinas generan sus efectos farmacológicos básicamente por interacción con receptores de GABA (ver apéndice), particularmente con el subtipo GABA A , que está asociado a un canal de cloruro. Las benzodiazepinas no se unen al sitio primario de estos receptores, sino a un sitio alostérico, facilitando la transmisión y generando un aumento de la frecuencia de apertura del citado canal, lo que genera hiperpolarización ( disminución de la excitabilidad neuronal). Las 2,3 - Benzodiazepinas son antagonistas selectivos de los receptores de AMPA. Clasificación Las benzodiazepinas como grupo comparten muchas propiedades clínicas, tanto desde el punto de vista terapéutico como tóxico, pero las mismas dependen básicamente de sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas; por eso es conveniente presentar una clasificación como la siguiente: Benzodiazepinas de Alta Potencia Benzodiazepinas de Baja Potencia Vida Media Corta Alprazolam, Lorazepam, Triazolam Oxazepam, Temazepam Vida Media Larga Clonazepam Clordiazepóxido, Clorazepato, Diazepam, This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 529 Flurazepam Farmacocinética - Absorción: Cuando se administran por vía oral presentan una absorción importante, aunque la velocidad de absorción varía entre los diferentes compuestos, dependiendo del grado de liposolubilidad (entre 30 y 40 minutos). La absorción por vía intramuscular es irregular, por lo que en el caso de elegir esta vía podría ser de elección la administración deltoidea, pues la zona es altamente vascularizada y contiene relativamente poco tejido adiposo. produce concentraciones plasmáticas insuficientes y puede producir irritación local por precipitación del fármaco. Las Benzodiacepinas pueden administrarse también por vía intravenosa, recordar que esta administración debe ser lenta. y se pueden conseguir concentraciones plasmáticas anticonvulsivantes al administrarse por vía rectal y nasal. El cloracepato no se absorbe por vía oral como tal, pues se descarboxila con rapidez en el jugo gástrico. - Distribución: Son drogas altamente liposolubles, por lo que la distribución es amplia, atraviesan fácilmente las barreras biológicas (hematoencefálica, placentaria, por administración crónica se acumulan en el feto; pueden aparecer en la leche materna), su unión a proteínas plasmáticas es alta (85 - 95%). En el líquido cefalorraquídeo la concentración llega a ser semejante a la plasmática. - Eliminación: Las BDZ se metabolizan en gran medida por efecto de sistemas enzimáticos microsomales hepáticos, formándose metabolitos que suelen ser activos y se biotransforman con mayor lentitud que el compuesto original. El metabolismo hepático explica la depuración o eliminación de todas las benzodiazepinas. Las reacciones metabólicas principales son la oxidación y la glucuronidación: las benzodiazepinas inicialmente sufren oxidación por oxidasas mixtas microsomales hepáticas originándose metabolitos activos, es decir benzodiazepinas activas, algunas con vidas medias más largas que la original. Posteriormente estos metabolitos sufren conjugación con el ácido glucurónico y con sulfato originando derivados fácilmente excretables por el riñón y sin actividad farmacológica. De manera que la vía oxidativa origina metabolitos activos mientras que la conjugación origina solo metabolitos inactivos. Según la vida media respectiva, la duración de la acción de estos agentes puede ser sumamente variable (vidas medias en un rango de 5 hasta más de 560 horas), como ya se ha mostrado en la clasificación. Cuando el objetivo es el efecto ansiolítico, se recomiendan los agentes de vida This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 530 media prolongada, pero los de vida media corta son idóneos cuando se busca un efecto hipnótico. Acciones Farmacológicas de las Benzodiazepinas Prácticamente todos los efectos de las benzodiazepinas se generan a partir de sus acciones en el Sistema Nervioso Central, como se muestra a continuación: - Acción hipnótica y sedante: Las benzodiazepinas acortan la latencia del sueño, aumentando el tiempo total del mismo; además, disminuyen el despertar durante la noche. Aunque en general preservan la arquitectura del sueño, las benzodiazepinas tienen moderados efectos depresores de la fase de movimiento ocular rápido (sueño REM). - Acción ansiolítica, que puede lograrse con dosis menores a las que usualmente son requeridas para alcanzar efectos hipnóticos significativos. Esto hace que las benzodiazepinas, a diferencia de los barbitúricos, sean consideradas como agentes “ansio - selectivos”. - Acción anticonvulsivante. - Amnesia anterógrada: Causan disrupción de la consolidación de la memoria (hechos recientes). - Acción miorrelajante - Además disminuyen el flujo sanguíneo cerebral y el índice metabólico de oxígeno. Entre otras acciones farmacológicas adicionales que pueden presentarse con el uso de benzodiazepinas se encuentran las siguientes: - Acciones Cardiovasculares: Suelen ser de poca importancia. Pueden producir discreto aumento del flujo coronario y disminución leve del gasto cardiaco por vasodilatación sistémica menor (estos aspectos deben tomarse en consideración si el paciente es cardiópata). - Acciones Respiratorias: Disminución de la frecuencia respiratoria y del volumen respiratorio, estos pueden ser variables dependiendo de la dosis, la vía de administración o el uso concomitante de otras drogas (narcóticos, vapores anestésicos, barbitúricos, etc). Reacciones Adversas Las benzodiazepinas son fármacos bastante seguros y sus manifestaciones de toxicidad dependen básicamente de sus efectos depresores; a dosis hipnóticas, las benzodiazepinas causan grados variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo de reacción, efectos psicomotores (incoordinación This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 531 motora), caídas accidentales en acianos, etc. Debe considerarse que lo que se considera como una reacción adversa puede ser el efecto terapéutico dependiendo del uso clínico: - La disminución de la excitabilidad puede ser deseable en la terapia ansiolítica, pero pueden generarse cuadros depresivos (“anestesia emocional”) en pacientes que reciben benzodiazepinas con otros fines. - La somnolencia es una reacción adversa en el contexto de la terapia antiepiléptica o la terapia ansiolítica, pero la misma es el fin terapéutico que se busca al tratar el insomnio. Es importante destacar que los efectos depresores de las benzodiazepinas pueden ser aditivos si se administra conjuntamente con otros fármacos inhibidores de la función neurológica (alcohol, barbitúricos, narcóticos, anestésicos inhalatorios e intravenosos, antihistamínicos y otros sedantes). En el marco de la terapia del insomnio, las benzodiazepinas pueden causar resaca (somnolencia residual al día siguiente); además, puede haber rebote del insomnio si se suspenden bruscamente. La depresión respiratoria que puede ocurrir con depende de la abolición de los reflejos ante la hipoxemia. Cuando el tratamiento con benzodiazepinas es por un tiempo relativamente largo, pueden desarrollarse fenómenos de retroalimentación que llevan a la tolerancia, un efecto que se observa sobre todo con respecto a las acciones hipnóticas, anticonvulsivantes y miorrelajantes, pero aparentemente no para las acciones ansiolíticas ( localización neurológica diferente de los efectos farmacológicos). Con los tratamientos largos, es también común que se desarrolle dependencia, aunque la misma es fundamentalmente psíquica y raramente física (aún así, se describe un síndrome de abstinencia ante benzodiazepinas). Se ha observado tolerancia cruzada con otros depresores del Sistema Nervioso Central, particularmente con el etanol ( requerimiento de mayores dosis en alcohólicos). La administración de benzodiazepinas causa disminución de la atención y de la concentración, así como trastornos de la memoria (amnesia anterógrada), aunque estos últimos usualmente solo son importantes cuando la administración es parenteral a dosis relativamente altas. Estas manifestaciones son particularmente frecuentes en los pacientes ancianos. En algunos pacientes, las benzodiazepinas pueden causar excitación paradójica, incluso con aumento de la irritabilidad y tendencia a la hostilidad. Estas reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibición de tendencias conductuales usualmente limitadas por restricciones sociales, como suele ocurrir también con el uso del alcohol. Este tipo de reacción es más frecuente en niños, pero también ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo. This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 532 Son comparativamente raros los efectos adversos cardiovasculares y respiratorios (hipotensión, taquicardia, depresión respiratoria, etc.), pero los mismos pueden ser importantes en pacientes particularmente sensibles, como por ejemplo aquellos con diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o apnea obstructiva del sueño. Por su efecto miorrelajante, la administración de benzodiazepinas se contraindica en pacientes con miastenia grave. Las benzodiazepinas se consideran como teratógenos de clase D, habiéndose asociado con aumento del riesgo de deformidades en la hendidura media del labio o paladar hendido (riesgo de cuatro a seis veces mayor que en los recién nacidos de madres que no consumieron benzodiazepinas). Hay estudios de casos en los que se han reportado otras malformaciones, como por ejemplo la ausencia de pulgares, dislocación de la cabeza del radio, espina bífida oculta, asimetría craneo - facial. Pese a esta evidencia, ciertos estudios epidemiológicos indican que el riesgo de teratogénesis puede ser menor al que se ha supuesto previamente. En el neonato especialmente en el prematuro las benzodiazepinas deprimen la función del Sistema Nervioso Central, causando hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria; estas manifestaciones no solo se observan si las benzodiazepinas se usan durante el parto, sino también con las cantidades que pueden administrarse a través de la lactancia materna (aunque en este caso el cuadro es menos severo). En recién nacidos de madres que consumieron benzodiazepinas durante el embarazo se han detectado manifestaciones inequívocas de síndrome de abstinencia. Desde el punto de vista farmacocinético, las benzodiazepinas pueden ver inhibido su metabolismo por fármacos como la cimetidina, la isoniacida, el disulfiram, la eritromicina y los anticonceptivos orales (posible toxicidad), mientras que el mismo puede ser aumentado por drogas como el fenobarbital, la fenitoína y la rifampicina, así como por el hábito tabáquico (posible ineficacia terapéutica). El diazepam puede desplazar de su unión a proteínas plasmáticas a la digoxina, cuya toxicidad aumenta. Aparte de su efecto aditivo con otros depresores del Sistema Nervioso Central, las benzodiazepinas pueden exacerbar las manifestaciones de parkinsonismo en pacientes que reciben levodopa. Las benzodiazepinas implican un riesgo bastante bajo de toxicidad cuando se usan aisladamente, pero con frecuencia se utilizan junto con otras sustancias con potencial de abuso que pueden facilitar sus manifestaciones de toxicidad de manera sinérgica, generando depresión del Sistema Nervioso Central que puede llegar incluso al coma. Entre las combinaciones más frecuentemente reportadas se encuentran aquellas en las que participan el alcohol o fármacos opioides. Aunque las This is trial version www.adultpdf.com . 39: 418 - 27. Ni el amor ni la tos pueden ser ocultados Ovidio This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 525 Volumen 6. Farmacología de Órganos y Sistemas: Farmacología. Farmacología Básica 2008 524 Schroeder K. 2002. Systematic review of randomised controlled trials of over the counter cough medicines for acute cough in adults. BMJ; 324 (73 33): 329 Requerir más de 30 minutos para dormirse This is trial version www.adultpdf.com Farmacología Básica 2008 5 27 - Dificultad para mantener el sueño, con una eficiencia de 85 % o menos (respecto