FARMACOLOGÍA BÁSICA 2008_9 pot

698 Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. 1997. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 157: 2413 - 46. Lugo de Vallín NV, Maradei de Irastorza I, Ramírez - Parrilla H, Gavidia RV, Papale JF, Pascuzzo - Lima C. 2006. Comparación del Efecto Clínico del Tratamiento de la Hipertensión Arterial con Enalapril y Candesartán. Médico de Familia; 14(2): 96 - 101. Malik FS et al. 1997. Renin - angiotensin system: Genes to bedside. Am Heart J; 134 (3): 514 - 26 Mazzolai L, Burnier M. 1999. Comparative safety and tolerability of angiotensin II receptor antagonists. Drug Safety; 21 (1): 23 - 33 Naftilan AJ. 1998. Angiotensin II Receptor Inhibitors. Clin Rev Winter: 28 - 30. Reid IA. 2001. Vasoactive Peptides. En: Katzung B (ed): Basic & Clinical Pharmacology. Lange Medical Books/McGraw - Hill. 8° edición. New York. P: 292 - 310 Rodgers JE, Patterson HJ. 2001. Angiotensin II - Receptor Blockers: Clinical Relevance and Therapeutic Role. Am J Health - Syst Pharm 58(8): 671 - 83. Schlaich MP, Klingbeil A, Hilgers K, Schobel HP, Schmieder RE. 1999. Relation Between the Renin - Angiotensin - Aldosterone System and Left Ventricular Structure and Function in Young Normotensive and Mildly Hypertensive Subjects. Am Heart J 138 (5): 810 - 7 Schmieder RE, Messerli FH, Garavaglia GE, Nunez B, MacPhee AA, Re RN. 1988. Does the Renin - Angiotensin - Aldosterone System modify Cardiac Structure and Function in Essential Hypertension? Am J Med; 84 (Suppl 3 A): 136 - 9. Sica DA. 2001. Clinical Pharmacology of the Angiotensin Receptor Antagonists. J Clin Hypertens (3)1: 45 - 9. El hombre sabio querrá estar siempre con quien sea mejor que él Platón This is trial version www.adultpdf.com 699 Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARA II) Carmine Pascuzzo - Lima Nelly del Valle Lugo de Vallín RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II La Angiotensina II ejerce sus efectos por activación de receptores de membrana, habiéndose caracterizado dos tipos principales: I y II (receptores AT - 1 y AT - 2). Los receptores AT - 1 se encuentran predominantemente en el endotelio vascular y se vinculan a las acciones clásicamente establecidas para la angiotensina II: vasoconstricción, reabsorción tubular de sodio, remodelación del músculo liso, estimulación de la actividad simpática, etc. Los receptores AT - 2 se encuentran en la médula adrenal, el útero y los tejidos fetales; aunque sus funciones no han sido bien establecidas, se cree que puedan mediar efectos cardioprotectores. MECANISMO DE ACCIÓN Es evidente cómo la inhibición de los receptores de angiotensina II, especialmente si se realiza de manera específica sobre los receptores AT - 1, puede ser potencialmente tan útil como la de la ECA en el tratamiento de diversas cardiopatías, especialmente de la hipertensión. Sin embargo, existen dos aspectos fundamentales que diferencian el mecanismo de acción de los IECA del de los ARA II. En primer lugar, los IECA median parte de su acción a través de la activación de las vías de las cininas, mecanismo que no es compartido por los ARA II. En segundo lugar, la participación de la ECA no es la única manera para la generación de angiotensina II, ya que la misma puede sintetizarse por vías alternas, que involucran a la catepsina G, la elastasa, la enzima generadora de angiotensina II sensible a quimostatina y el activador tisular del plasminógeno; así, los IECA sólo causan inhibición parcial del SRAA, a diferencia de los ARA II. La saralasina fue el primer antagonista del receptor de angiotensina disponible; sin embargo, dado su carácter peptídico sólo puede usarse parenteralmente, con muy breve duración de acción. Tiene cierto efecto agonista parcial, por lo que es capaz de activar ligeramente a los receptores. This is trial version www.adultpdf.com 700 La más reciente línea de agentes no peptídicos, ejemplarizados por el losartán, han resultado ser de mayor utilidad, teniendo una mayor biodisponiblilidad oral, aparte de mayor selectividad por los receptores AT - 1. Estos agentes se diferencian en su modo de unión a los receptores: por ejemplo, algunos agentes (losartán, eprosartán) funcionan como antagonista competitivos, mientras que otros (valsartán, candesartán, irbesartán, telmisartán) actúan como antagonistas no competitivos. FARMACOCINÉTICA Aunque no se ha comprobado una relación importante con respecto a la utilidad clínica, existen notables diferencias farmacocinéticas entre los diversos representantes de este grupo farmacológico, las cuales se resumen en la siguiente tabla: Droga BD (%) Efecto de las comidas T½ (h) UPP (%) Eliminación (Renal: Hepática) Losartán 33 ~ 10% 2 (losartán) 6 - 9 (EXP - 3174*) 99 10: 90 (losartán) 50: 50 (EXP - 3174*) Eprosartán 6 - 29 ~ 25% 5 - 9 98 30: 70 Irbesartán 60 - 80 - 11 - 15 90 1: 99 Telmisartán 42 - 58 6 - 24% 24 98 1: 99 Candesartán 15 - 42 - 3 - 11 90 60: 40 Valsartán 25 50% 6 95 30: 70 * metabolito activo EFECTOS ADVERSOS Una ventaja importante y consistentemente reportada de este tipo de fármacos es la de su gran tolerabilidad y excelente perfil de efectos adversos. Los efectos adversos más comunes son la cefalea, la fatiga y los mareos, que ocurren en forma similar con todos los agentes, de una manera independiente de la dosis. Otros efectos han sido también reportados, pero más raramente. Estos efectos incluyen rash, púrpura de Henoch - Schönlein, trastornos del gusto, y migrañas; aunque en el caso de los IECA, se relaciona con mecanismos mediados por bradicinina, se han reportado casos de angioedema con el uso de ARA II. This is trial version www.adultpdf.com 701 Dado que su mecanismo de acción no se relaciona con la vía de las cininas, estos fármacos se asocian a una incidencia de tos que no difiere de la observada con placebo, lo que representa una ventaja con respecto a los IECA. No se han determinado aún si el posible efecto incrementado de la angiotensina II en los receptores AT - 2 receptores es de significación clínica. USOS CLÍNICOS El uso principal de estos agentes es como antihipertensivos, con potencial para ser útiles en el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca Congestiva, como lo indica, entre otros, el estudio CHARM. En ambos casos, presentan efectividad similar a la de los IECA, por lo que, mientras se obtienen más datos de los ensayos clínicos actualmente en desarrollo, estas drogas generalmente se indican solamente cuando los pacientes no toleran el tratamiento con IECA. BIBLIOGRAFÍA Blumenfeld JD, Laragh JH. 1994. Congestive Heart Failure: Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. Professional Communications, Inc. Conlin P. 2000. Angiotensin II Antagonists in the Treatment of Hypertension: More Similarities Than Differences. J Clin Hypertens 2(4): 253 - 7. Danser AHJ et al. 1997. Prorenin, Renin, Angiotensinogen, and Angiotensin Converting Enzime in Normal and Failing Human Hearts. Circulation; 96 (1): 220 - 6 Dina R, Jafari M. 2000. Angiotensin II - Receptor Antagonists: An overview. Am J Health - Syst Pharm 57(13): 1231 - 8 Everett AD et al. 1994. Angiotensin receptor regulates cardiac hypertrophy and transforming growth factor - beta1 expression. Hypertension; 23: 587 - 92. González - Juanatey JR. 2000. ¿Sustituyen los antagonistas de los receptores de la angiotensina II a los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina en el tratamiento de la hipertensión arterial? Rev Esp Cardiol; 53: 4 - 12 Grauer K. 1998. Management of Hypertension: JNC - VI Guidelines and Beyond. The 50th Annual Meeting of the American Academy of Family Physicians Scientific Assembly. September 16 - 20, 1998 Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. 1997. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 157: 2413 - 46. Lugo de Vallín NV, Maradei de Irastorza I, Ramírez - Parrilla H, Gavidia RV, Papale JF, Pascuzzo - Lima C. 2006. Comparación del Efecto Clínico del Tratamiento de la Hipertensión Arterial con Enalapril y Candesartán. Médico de Familia; 14(2): 96 - 101. Malik FS et al. 1997. Renin - angiotensin system: genes to bedside. Am Heart J; 134 (3): 514 - 26 Mazzolai L, Burnier M. 1999. Comparative safety and tolerability of angiotensin II receptor antagonists. Drug Safety; 21 (1): 23 - 33 McKelvie RS. 2009. The CHARM Program: The Effects of Candesartan for the Management of Patients With Chronic Heart Failure. Expert Rev Cardiovasc Ther; 7(1): 9 - 16. Naftilan AJ. 1998. Angiotensin II Receptor Inhibitors. Clin Rev Winter: 28 - 30. This is trial version www.adultpdf.com 702 Reid IA. 2001. Vasoactive Peptides. En: Katzung B (ed): Basic & Clinical Pharmacology. Lange Medical Books/McGraw - Hill. 8° edición. New York. P: 292 - 310 Rodgers JE, Patterson HJ. 2001. Angiotensin II - Receptor Blockers: Clinical Relevance and Therapeutic Role. Am J Health - Syst Pharm 58(8): 671 - 83. Schlaich MP, Klingbeil A, Hilgers K, Schobel HP, Schmieder RE. 1999. Relation Between the Renin - Angiotensin - Aldosterone System and Left Ventricular Structure and Function in Young Normotensive and Mildly Hypertensive Subjects. Am Heart J 138 (5): 810 - 7 Schmieder RE, Messerli FH, Garavaglia GE, Nunez B, MacPhee AA, Re RN. 1988. Does the Renin - Angiotensin - Aldosterone System modify Cardiac Structure and Function in Essential Hypertension? Am J Med; 84 (Suppl 3 A): 136 - 9. Sica DA. 2001. Clinical Pharmacology of the Angiotensin Receptor Antagonists. J Clin Hypertens (3)1: 45 - 9. Tengo una amistad que es muy especial para mí. Dulce y excepcionalmente inteligente, pero bueno - no es realmente - quiero decir, una relación entre nosotros sería imposible. Nunca podría funcionar. Little Miss (“The Bicentennial Man”) Cuando eres el autor de un libro, ¡DEBES LEERLO PRIMERO! Jorge Arena This is trial version www.adultpdf.com 703 Calcioantagonistas Carmine Pascuzzo - Lima Nicola Virgilio Segnini El calcio juega un papel fundamental en los fenómenos de contracción muscular; por esta razón, los agentes capaces de impedir la acción del calcio tienen el potencial de generar relajación del músculo liso ( vasodilatación), aunque su participación varía según que el tipo de tejido sea estriado esquelético, estriado cardíaco o liso (ver apéndice). En el caso particular del músculo liso, los niveles intracelulares de calcio son relativamente bajos, por lo que la entrada de calcio desde el espacio extracelular a través de canales específicos es crucial para determinar la contracción una vez que se ha recibido el estímulo. Según la OMS, se cuenta con dos tipos básicos de agente según su interacción con los canales de tipo L: Selectivos y no - selectivos. Los agentes selectivos, conocidos genéricamente como calcioantagonistas, pertenecen a grupos farmacológicos diferentes, incluyendo a las dihidropiridinas, las fenilalquilaminas y las benzotiazepinas, que tienen como respectivos agentes prototipos a la nifedipina, el verapamil y el diltiazem. Dada la importancia farmacológica de las dihidropiridinas, se suele hacer referencia a las fenilalquilaminas y a las benzotiazepinas como agentes no - dihidropiridínicos. A pesar de formar parte del mismo grupo farmacológico, los calcioantagonistas de cada uno de los grupos químicos citados se unen a los canales de calcio en puntos distintos (aunque los mismos tienen una mutua regulación alostérica). This is trial version www.adultpdf.com 704 El más superficial de estos puntos es el receptor de dihidropiridinas y de allí que sea el más estudiado y para el cual se han diseñado más ligandos (nitrendipina, nimodipina, nisoldipina, amlodipina, isradipina, felodipina, lacidipina, lercanidipina, benidipina). En algunos casos, se divide a las dihidropiridinas en “generaciones”, de las cuales habría tres: La primera, con la nifedipina como prototipo; la segunda, con agentes como la nimodipina, que tenían mejores propiedades físico - químicas y farmacodinámicas; y la tercera generación, con representantes como la amlodipina, que además de una mejor farmacocinética uniría a su perfil farmacológico una serie de acciones pleiotrópicas potencialmente beneficiosas. Aparte de los tipos químicos citados, existen otros agentes de grupos más recientes, como el bepridil, que a su acción bloqueante de los canales de calcio de tipo L une la capacidad de bloquear canales de sodio y potasio; y el mibefradil, una droga que puede bloquear los canales de Calcio de tipo T (esta última fue descontinuada por el laboratorio productor en razón de su toxicidad hepática). El galopamil es un derivado relativamente reciente que está químicamente relacionado con el verapamil, mientras que el fosfedil tiene relación con el diltiazem. ACCIONES FARMACOLÓGICAS Los sitios de unión de los calcioantagonistas se han reportado en múltiples tejidos, aunque esto no quiere decir que en los mismos se generen efectos al mismo punto que en el aparato cardiovascular. Acciones Cardiovasculares Los calcioantagonistas presentan diferencias en cuanto a su acción respectiva en células musculares de los vasos sanguíneos o del corazón: Hay un predominio del efecto vascular para las dihidropiridinas, un predominio de efecto cardíaco para las fenilalquilaminas y efecto balanceado para las dos poblaciones celulares en el caso de las benzotiazepinas. A pesar de lo señalado, puede considerarse que el efecto cardiovascular primario de los calcioantagonistas es la vasodilatación, notablemente específica para los lechos arteriales y en un grado que no varía mucho entre los distintos representantes disponibles, aunque las dihidropiridinas causan vasodilatación particularmente notable, sobre todo si son las de acción más corta como la nifedipina. La vasodilatación genera una reducción importante de la presión arterial, a expensas de la producción de reflejos simpáticos que pueden aumentar la actividad cardíaca (efectos cronotrópico e inotrópico positivos) cuando se trata de la administración aguda de dihidropiridinas (compensación en tratamientos crónicos); estos efectos cardiovasculares reflejos son This is trial version www.adultpdf.com 705 subsanados en gran medida por el efecto directo de agentes con acción cardíaca relevante, como las fenilalquilaminas y las benzotiazepinas. Algunas dihidropiridinas presentan acciones particularmente importantes en lechos vasculares especiales: La nimodipina tiene una acción notable en los vasos cerebrales (no se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial), mientras que la nicardipina tienen preferencia por los vasos coronarios. Como parte de su efecto cardíaco directo, las fenilalquilaminas y las benzotiazepinas deprimen tanto la función contráctil como la eléctrica (automatismo, cronotropismo y conducción). Los efectos cardíacos directos de las dihidropiridinas son muy modestos, por lo que tienen poca relevancia clínica. Para algunos agentes, ha habido reportes de posibles acciones adicionales, entre las cuales se encuentran la inhibición de la agregación de moléculas de LDL modificadas (efecto atero - protectivo), acciones antioxidantes, reversión de cambios de membrana inducidos por enriquecimiento de colesterol, aumento de la síntesis de óxido nítrico e inhibición de la agregación plaquetaria. Estos efectos en general han sido reportados con relación a la amlodipina, la lacidipina, la lercanidipina y la benidipina. La benidipina, además, es capaz de bloquear los canales de calcio N, P/Q, R, y T. Acciones No - Cardiovasculares Los calcioantagonistas tienen acción en todos los tipos de músculo liso no - vascular, aunque la misma es de una magnitud mucho menor que la que presentan con respecto al músculo liso vascular; la acción farmacológica, sin embargo, puede ser relevante en algunos órganos, como el útero. F ARMACOCINÉTICA Los calcioantagonistas tienen una muy buena absorción gastrointestinal, pero la biodisponibilidad por vía oral, puede reducirse sustancialmente por causa del efecto de primer paso hepático. Entre los agentes que son afectados de manera más importante por el primer paso hepático se encuentran el verapamil y la isradipina, mientras que el diltiazem, al nifedipina y la nicardipina están relativamente libres de este efecto. También hay ciertas preparaciones intravenosas, como la del verapamil, básicamente para el tratamiento de arritmias. Aunque el uso de la nifedipina por vía sublingual ha estado muy extendido para el tratamiento de las crisis hipertensivas, el mismo no resulta correcto, toda vez que este fármaco tiene una absorción muy This is trial version www.adultpdf.com 706 errática por esa vía (la “eficacia” del uso de la nifedipina sublingual se atribuye hoy en día a la deglución de parte de la dosis por el paciente). Todos los calcioantagonistas tienen alta unión a proteínas plasmáticas, pero el volumen de distribución tiende a ser relativamente alto. Aunque hay cierta excreción renal, el metabolismo es la vía más importante de eliminación de estos fármacos. La vida media de los calcioantagonistas más antiguos es relativamente corta y por eso para la nifedipina, el diltiazem y el verapamil se dispone de preparados de liberación prolongada. La vida media de las nuevas dihidropiridinas, así como la del bepridil, es bastante prolongada, en algunos casos de hasta 40 horas; esto ha permitido el uso de dosis únicas de estos agentes al día (esto es particularmente cierto en el caso de la amlodipina). El siguiente cuadro resume los aspectos farmacocinéticos más relevantes de las drogas prototipo: Verapamil Diltiazem Nifedipina Biodisponibilidad Oral 10 - 22 % 25 - 70 % 30 - 70 % Unión a Proteínas Plasmáticas 90 % ~80 % > 90 % Volumen de Distribución 3 - 7 l/Kg 2 - 4,5 l/Kg 0,5 - 1,0 l/Kg Vida media de eliminación 3 - 5 h 3 - 6 h 2 - 5 h Excreción renal < 3 % < 4 % - REACCIONES ADVERSAS Los calcioantagonistas en general son muy bien tolerados y la terapia con los mismos no necesita ser descontinuada por reacciones adversas sino en 7 % de los pacientes tratados con dihidropiridinas y menos aún con los calcioantagonistas no - dihidropiridínicos, aunque hay que tomar en cuenta que estos últimos son menos utilizados y generalmente para indicaciones clínicas diferentes. Al igual que ocurre para las acciones farmacológicas, también hay cierta discrepancia de reacciones adversas entre los agentes de diferentes grupos. Las dihidropiridinas se asocian frecuentemente a manifestaciones secundarias a su gran acción vasodilatadora, como taquicardia refleja, edemas periféricos, rubor y cefalea. Aunque las manifestaciones citadas pueden aparecer también con los agentes no - dihidropiridínicos, suelen ser mucho menos marcadas y no suele aparecer taquicardia; estos agentes se han relacionado más con efectos cardíacos como bradicardia, bloqueo aurículo - This is trial version www.adultpdf.com [...]... actúan básicamente por interferencia con la conductancia de potasio, sobre todo en los de tipo rectificador; sin embargo, podrían modificar también otras corrientes de potasio, ya que se ha comprobado la existencia de alrededor de seis a nueve diferentes canales de potasio nivel cardíaco (de cualquier manera, cualquier antiarrítmico que prolongara el potencial de acción sin afectar la conductancia del potasio... - bloqueante, sus acciones en el potencial de acción hacen que sea clasificado en la Clase III; aparentemente la razón de esto estriba en la quiralidad del sotalol, que implica la presencia de un isómero que se comporta como un beta - bloqueante convencional y otro que se comporta como bloqueante de canales de potasio Clase III Se trata de fármacos que prolongan el potencial de acción Aunque aún hay... inducción de hipotermia, la cual óptimamente debe ser revertida de manera uniforme; asociado o no con agentes como isoflurano, el nitroprusiato suele utilizarse para conseguir este objetivo clínico Otro uso del nitroprusiato relacionado con la cirugía es en el logro de Hipotensión Controlada, una técnica que se puede utilizar para reducir la necesidad de recibir productos sanguíneos alogénicos; la hipotensión... mismo es un importante factor de riesgo cardiovascular que se potencia en los pacientes con Hipertensión Arterial Tratamiento Farmacológico de la Hipertensión Arterial La terapia farmacológica antihipertensiva se basa en principios muy sencillos, modificando los mismos factores que regulan la presión arterial en el paciente normotenso, básicamente actuando sobre la Resistencia Vascular Periférica y... sistólico y de la frecuencia cardíaca) De este modo, se actúa básica, pero no exclusivamente, en la modificación de la función de la división simpática del Sistema Nervioso Autónomo, del músculo liso vascular, del Sistema Renina - Angiotensina - Aldosterona y en la modificación del volumen circulante Las drogas con utilidad clínica real o potencial generalmente tienden a actuar primariamente en algún... plazo Estas drogas se listan a continuación: - Diuréticos: Básicamente, reducen el volumen circulante gracias a la pérdida de agua y sodio, con la consiguiente disminución del trabajo cardíaco por mecanismos derivados de la ley de Frank Starling Se utilizan como agentes antihipertensivos los diuréticos tiazídicos, los de asa y los ahorradores de potasio; los agentes osmóticos y los inhibidores de la anhidrasa... puede comenzar con la combinación desde el principio Las combinaciones más comunes son las de diuréticos tiazídicos con diuréticos ahorradores de potasio o las de agentes vasodilatadores con diuréticos; en el primer caso, se busca reducir el riesgo de hipopotasemia, en el segundo caso, se intenta reducir el riesgo de presentación de edemas La mayoría de los hipertensos requiere de dos o más medicaciones... general, estas drogas disminuyen la velocidad de ascenso de la fase 0 del potencial de acción, por lo que prolongan la duración del mismo Dentro de esta clase, pueden encontrarse tres subgrupos, IA, IB, y IC (propuestos por Harrison en 1985), que difieren en sus efectos sobre la fase 0 de despolarización y la repolarización El orden de potencia en bloqueo de los canales de sodio (y en retraso de la despolarización)... Mecanismo de Acción El diazóxido favorece la apertura de canales de potasio dependientes de ATP, por lo que sus efectos farmacológicos básicos son cualitativamente similares a los del minoxidil, con efectos marcados a nivel arteriolar y mínimos en los lechos venosos Farmacocinética Dado que desde el punto de vista cardiovascular se utiliza básicamente en situaciones de emergencia, el diazóxido suele administrarse... esencial un potencial de acción para la contracción - Incremento Más células, mayor acortamiento - Control Regulación autonómica y endocrina Relajación Remoción de Ca++ y acción de Fosfatasa para inactivar las cadenas ligeras de miosina fosforiladas Puede mediarse por AMPc o GMPc Relación celular Uniones estrechas Retículo Sarcoplásmico Poco desarrollado, caveolar, rudimentario Calcio - Origen Básicamente . 6 - 9 (EXP - 3174*) 99 10: 90 (losartán) 50: 50 (EXP - 3174*) Eprosartán 6 - 29 ~ 25% 5 - 9 98 30: 70 Irbesartán 60 - 80 - 11 - 15 90 1: 99 Telmisartán 42 - 58 6 - 24% 24 98 1: 99 Candesartán. Candesartán. Médico de Familia; 14(2): 96 - 101. Malik FS et al. 199 7. Renin - angiotensin system: Genes to bedside. Am Heart J; 134 (3): 514 - 26 Mazzolai L, Burnier M. 199 9. Comparative safety and tolerability. Candesartán. Médico de Familia; 14(2): 96 - 101. Malik FS et al. 199 7. Renin - angiotensin system: genes to bedside. Am Heart J; 134 (3): 514 - 26 Mazzolai L, Burnier M. 199 9. Comparative safety and tolerability