FARMACOLOGÍA BÁSICA 2008_8 potx

611 Antimaníacos. Litio Carmine Pascuzzo - Lima En el capítulo acerca de antidepresivos, se habló básicamente acerca de lo que se conoce como “Depresión Unipolar”, es decir, de pacientes en los que la clínica, aunque variable en grado, representaba un tipo de humor predominante. Sin embargo, muchos pacientes con depresión pueden presentarse con cierta frecuencia también episodios de “manía”, en los cuales el talante del individuo está elevado, hiperactivo, presenta trastornos del habla, insomnio, trastornos del juicio, inadaptación social, aumento de energía y de la líbido, fuga de ideas y otras manifestaciones, incluyendo posibles ideas delirantes de grandeza, megalomanía o paranoia. No es infrecuente la conducta violenta ni la hostilidad verbal o física hacia objetos o hacia otras personas. Normalmente, debe descartarse cualquier cuadro cardiovascular, aun si la condición parece estable. Igualmente, debe considerarse el estado marital del individuo que puedan afectar al cuadro. Estos episodios de alternancia entre euforia y depresión suelen ser recurrentes y pueden ocurrir muy súbitamente. En estos pacientes “maníaco - depresivos” o con “trastorno bipolar” se afecta la calidad de vida, aumenta hasta 50 veces el riesgo de suicidio y tiene un costo económico prácticamente incalculable. FARMACOLOGÍA DE LA MANÍA En general, el tipo de fármacos que debe usarse para el control de episodios maníacos suele conocerse también como drogas estabilizadoras del humor o del talante, y suelen incluir fármacos como las benzodiazepinas, la clorpromazina, la carbamazepina, el valproato y, sobre todo, el litio, ya que este agente parece no solo ser útil en el episodio de manía, sino que también parece ser un “estabilizante del humor”, retrasando la aparición de episodios adicionales. Puesto que el resto de los agentes mencionados son tratados en otros capítulos, en el presente, se hará énfasis en la farmacología del litio, que es el agente de elección para el tratamiento de los episodios maníacos. This is trial version www.adultpdf.com 612 MECANISMO DE ACCIÓN DEL LITIO Su mecanismo de acción es desconocido, pero considerando su condición de catión monovalente, es razonable suponer que puede pasar a través de canales de sodio ligados a voltaje, si bien no es un sustrato para la bomba sodio - potasio ATPasa. De esta manera, posiblemente el litio probablemente inhibe la síntesis intracelular de segundos mensajeros tales como el AMPc y el trifosfato de inositol. El litio puede inhibir de manera no competitiva a la fosfatasa de inositol, por lo que tal inhibición puede aumentar fácilmente con la dosis. Aparentemente, en el tejido encefálico el litio puede inhibe la secreción de noradrenalina y de dopamina desde las terminaciones nerviosas, pudiendo intensificar la descarga de serotonina y alterando la recaptación y almacenamiento de catecolaminas y quizás de otras aminas. El litio también tiene como blanco en mamíferos a la glucógeno sintasa cinasa 3, pero el significado de esta interacción no está claro. Su eficacia máxima suele alcanzarse en 7 a 10 días y no parece haber ningún tipo de diferencia sexual de importancia en la misma FARMACOCINÉTICA DEL LITIO El litio debe ser administrado como una sal, es decir, en compañía de un anión. Puede administrarse oralmente, como solución (citrato) o cápsula (carbonato). El litio se absorbe totalmente del tracto gastrointestinal superior en unas ocho horas, pero el pico de concentración se alcanza en alrededor de 1 a 2 h después de la administración aunque en algunos casos se puede llegar a 4 horas. La dosis diaria puede o no dividirse en dos fracciones. Las preparaciones de liberación sostenida generan picos en 4 a 5 h y genera niveles hasta por 4 días. Normalmente, se aceptan como terapéuticas dosis de litio suficientes como para lograr concentraciones plasmáticas de 0,6 - 1,5 mEq/l La vida media del litio es sumamente variable en razón de muy diversos factores, incluyendo diversos determinantes genéticos (usualmente, la vida media es de 12 a 27 horas), por lo que sus concentraciones deben monitorizarse si hay signos de toxicidad y la función renal debe evaluarse regularmente. Puesto que debe ser transportado intracelularmente, el litio primero se distribuye por un período transitorio solamente en el espacio extracelular, acumulándose luego en los tejidos, pues no se une a proteínas plasmáticas. Se excreta totalmente por filtración glomerular, reflejando de una manera muy similar la excreción que fisiológicamente ocurre para el ión sodio. This is trial version www.adultpdf.com 613 Alrededor de un 80% del litio filtrado se reabsorbe entre el asa de Henle y los túbulos colectores, una reabsorción que puede ser afectada por los diuréticos de asa y por la amilorida. Algunos antiinflamatorios e inhibidores de la enzima convertidora pueden aumentar la reabsorción tubular. REACCIONES ADVERSAS DEL LITIO El problema más importante del litio es su estrecho margen terapéutico, probablemente porque el mismo puede remplazar al sodio y al potasio en diversos sistemas. Usualmente induce polidipsia y poliuria (posible proteinuria) gracias a su efecto renal de retención de sodio y a su capacidad de causar inhibición de la hormona antidiurética. Además, puede causar molestias gastrointestinales y cierta debilidad muscular. La manifestación más relevante (y bastante frecuente) de la toxicidad del litio (especialmente en sobredosis) es la alteración del estado mental, con confusión, tremor, convulsiones e incluso la muerte. En ocasiones, puede haber neuropatía y/o miopatía periférica. El litio se concentra en la tiroides, inhibiendo la síntesis hormonal, por lo que puede haber hipotiroidismo e hipotermia, aunque en algunos casos puede haber tirotoxicosis o hipertermia. Además, puede haber hiperparatiroidismo e hipercalcemia. Esta hipercalcemia puede causar y/o exacerbar diabetes insípida nefrogénica. Entre las modificaciones e1ectrocardiográficas que puede causar el litio se encuentran la depresión (usualmente transitoria) del segmento ST y la inversión de las ondas T en algunas derivaciones. Ocasionalmente, hay disfunción nodal y síncope. Entre otras alteraciones, puede haber erupciones maculopapulares, aumento de peso, edema, y leucocitosis (aunque esta última rara vez tiene verdadera repercusión clínica). La intensidad de la intoxicación por litio es directamente dependiente de la dosis: - Leve: 1,5 - 2,0 mEq/l. Generalmente, hay dolor abdominal, vómitos, diarrea, mareos, ataxia, letargia, nistagmo, xerostomía, disartria. - Moderada: 2,0 - 2,5 mEq/l. Usualmente, se presenta anorexia, temblor severo, vómitos persistentes, hiperreflexia, arritmias, visión borrosa, síncope, delirio. - Severa: > 2,5 mEq/l. Pueden presentarse convulsiones generalizadas, oliguria, coma y muerte Cuando la sobredosis es severa, puede requerirse de diálisis peritoneal o hemodiálisis, aunque esta última normalmente no se requiere si no se alcanzan niveles de unos 4 mEq/l. Si la administración oral, accidental o intencional, se ha realizado relativamente poco tiempo antes, el lavado gástrico puede ser This is trial version www.adultpdf.com 614 útil (aunque sin carbón activado, porque el litio no lo une); si el consumo fue de una preparación sostenida, la administración de polietilenglicol puede prevenir la subsecuente absorción. Como la intoxicación por litio causa depleción de volumen, el mismo debe ser corregido adecuadamente. USOS CLÍNICOS Naturalmente, el litio es utilizado como agente de elección en combinación para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos depresivos bipolares, y hay evidencia de que puede mostrar un efecto sinérgico con otros agentes como los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en esos pacientes. También ha demostrado utilidad en los trastornos unipolares. Cuando el paciente es hospitalizado, el litio se utiliza en más del 70 % de los casos. Aún ante esta utilización tan generalizada y de su eficacia tan marcada, la toxicidad del litio es tan alta que su lugar como agente de primera elección está cambiando lentamente hacia drogas como diversos anticonvulsivantes y agentes antipsicóticos, incluyendo aquellos que son “atípicos”. Al igual que sucede para otros agentes psicotrópicos en la actualidad, se está experimentando con agentes que podrían ser realmente revolucionarios, incluyendo distintos tipos de drogas neuroprotectoras y neurotróficas. También puede ser usado en el tratamiento del alcoholismo, trastornos esquizoafectivos, la agresividad y ciertos tipos de cefalea recurrente. BIBLIOGRAFÍA Alda M. 1999. Pharmacogenetics of lithium response in bipolar disorder. J Psychiatry Neurosci; 24(2): 154 - 8. Gard PR. 2002. Human Pharmacology. New York, NY, USA: Taylor & Francis e - Library. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. 2004. Long - Term Lithium Therapy for Bipolar Disorder: Systematic Review and Meta - Analysis of Randomized Controlled Trials. Am J Psychiatry; 161: 217 - 22. Glick ID, Suppes T, DeBattista C, Hu RJ, Marder S. 2001. Psychopharmacologic Treatment Strategies for Depression, Bipolar Disorder, and Schizophrenia. Ann Intern Med; 134: 47 - 60. Kandel ER. 2000. Disorders of Mood: Depression, Mania, and Anxiety Disorders. En: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM eds. Principles of Neural Science. p. 1209 - 26. McGraw - Hill. New York. USA. Keck P, Husseini M. 2002. Current and Emerging Treatments for Acute Mania and Long - Term Prophylaxis For Bipolar Disorder. En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, eds. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. p.: 1110 - 8. American College of Neuropsychopharmacology. This is trial version www.adultpdf.com 615 Luna M, Hamana L, Colmenares YC, Maestre CA. 2001. Ansiedad y Depresión. AVFT; 20(2): 111 - 22. Madalena Volpe F, Tavares A, Correa H. 2003. Naturalistic evaluation of inpatient treatment of mania in a private Brazilian psychiatric hospital. Rev Bras Psiquiatr; 25(2): 72 - 7 Majeroni BA, Hess A. 1998. The Pharmacologic Treatment of Depression. J Am Board Fam Pract; 11(2): 127 - 39 Shelton RC. 1996. Treatment - Resistant Depression: Therapeutic Approaches. Medscape Mental Health; 1(2) http://www.medscape.com/Medscape/psychiatry/journal/1996/v01.n02/mh65.shelton/mh65.shelton .html Timmer RT, Sands JM. 1999. Lithium Intoxication. J Am Soc Nephrol; 10: 666 - 74. Viguera AC, Tondo L, Baldessarini RJ. 2000. Sex Differences in Response to Lithium Treatment. Am J Psychiatry; 157: 1509 - 11 Williams RSB. 2005. Pharmacogenetics in model systems: Defining a common mechanism of action for mood stabilizers. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry; 29(6): 1029 - 37. Yatham LN, Grossman F, Augustyns I, Vieta E, Ravindran A. 2003. Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania: International, double - blind, randomised controlled trial. The British Journal of Psychiatry; 182: 141 - 7 Haz que las cosas sean tan simples como deben serlo, nunca más simples Albert Einstein La psicofarmacología requiere de sentido del humor. A veces, el mejor uso de la medicina basada en la evidencia es recordar qué poca evidencia es la que tenemos. Thomas Kramer Si tratas de disfrazar algo para que parezca loco - y tu sabes que luce loco el hacerlo - , entonces no puedes estar loco, ¿o sí? Peter Atkins (Morningstar) This is trial version www.adultpdf.com 616 Farmacoterapia de la Enfermedad de Alzheimer Carmine Pascuzzo - Lima La Enfermedad de Alzheimer es la enfermedad degenerativa más frecuente, alcanzando una tasa de hasta 5 % entre los mayores de 65 años, que va creciendo hasta que en los mayores de 80 años se hace de alrededor de 30 %. Esta enfermedad es una forma de demencia y se caracteriza por dos puntos cardinales: Deterioro del nivel previo de funcionamiento e interferencia significativa con el trabajo y/o las actividades sociales habituales; naturalmente, este mal se asocia a grandes costos de salud (más de 100 billones de dólares anuales en Estados Unidos solamente). La Enfermedad de Alzheimer es una demencia neurodegenerativa de progreso lento y de tipo “primario”, en el sentido de que la pérdida de estructura y/o función neuronal es de causa aún desconocida. Esta enfermedad responde ante intervenciones grupales psico - educativas o técnicas de neuro - rehabilitación y por mucho tiempo se consideró que era farmacológicamente intratable; sin embargo, en las últimas décadas se han encontrado diversos agentes que, aunque no pueden detenerla, pueden retrasar (y revertir hasta cierto punto) el curso de la enfermedad. La degeneración en la Enfermedad de Alzheimer comienza de manera selectiva en el hipocampo, lo que explica el trastorno básico desde el punto de vista de la memoria. Según la mayoría de los estudios, el déficit de acetilcolina juega un papel central en la patogenia de esta enfermedad (pérdida de hasta 50 % de esta actividad). El campo de la farmacoterapia de la Enfermedad de Alzheimer es muy dinámico y se esperan grandes cambios en los próximos años. FARMACOTERAPIA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER El tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer se fundamenta en la actualidad en el intento de corregir el imbalance de la neurotransmisión, principalmente por intervención a nivel de las sinapsis colinérgicas y glutamaérgicas, que son las que están principalmente asociadas con la memoria y el aprendizaje. This is trial version www.adultpdf.com 617 Drogas Colinomiméticas Teóricamente, podría haber utilidad clínica con el uso de cualquier tipo de colinomimético de acción central, pero se ha determinado que los agonistas (arecolina, pilocarpina, betanecol, oxotremorina, milamelina, xanomelina) y los agentes de acción presináptica (lecitina, deanol, sales de colina) no son muy eficaces y además se asocian más a Reacciones Adversas Medicamentosas. Así, la farmacoterapia desde el punto de vista colinérgico se basa fundamentalmente en el uso de fármacos inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa, que generan un aumento de la acetilcolina endógena a nivel de las sinapsis y proporcionan alivio en pacientes con clínica leve a moderada. Entre otras posibilidades, se han ensayado el metrifonato, la fisostigmina, la eptastigmina, la huperzina A, la velnacrina, la suronacrina y la velnacrina. El siguiente cuadro muestra los principales inhibidores de la colinesterasa usados en el tratamiento paliativo de la Enfermedad de Alzheimer: Fármaco BD * Dosis diarias Reacciones Adversas Galantamina ** 85 % 3 Náusea, vómitos, diarrea, pérdida de peso. Interacciones: Antidepresivos (amitriptilina, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina) y otros anticolinérgicos. AiNEs Rivastigmina 40 % Náusea, vómitos, pérdida de peso, malestar estomacal, debilidad muscular. Interacciones: AiNEs Eptastigmina 2 - 3 Náusea, diarrea, neutropenia. Interacciones: AiNEs Fisostigmina 3 - 8 % 12 Interacciones: AiNEs Donepezil 100 % 1 Náusea, diarrea, vómitos (dosis - dependientes). Interacciones: AiNEs Tacrina *** 17 - 33 % 4 Náusea, diarrea, posible daño hepático. Interacciones: AiNEs Velnacrina *** 4 Náusea, diarrea, posible daño hepático. Interacciones: AiNEs Metrifonato 1 Náusea, diarrea, neutropenia. Interacciones: AiNEs *Biodisponibilidad oral ** La galantamina también actúa como agente alostérico en el receptor colinérgico nicotínico. *** También inhiben a la butirilcolinesterasa This is trial version www.adultpdf.com 618 Como estas drogas en general favorecen la posible aparición de diversas manifestaciones de enfermedad ácido - péptica, los antiinflamatorios no esteroideos (AiNEs) deben usarse con mucha precaución en estos pacientes. Todos estos agentes han mostrado hasta la fecha una efectividad clínica muy similar, pero lamentablemente no son de mucha utilidad en pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad de Alzheimer. Drogas de acción no - colinérgica Se ha comprobado que los agentes con acción anti - glutamaérgica (específicamente contra el receptor NMDA) pueden ser beneficiosos en el tratamiento paliativo de la Enfermedad de Alzheimer). Este tipo de agentes bloquea los efectos tóxicos asociados con el glutamato excesivo, regulando su activación; en general, se reservan a pacientes con mayor afectación clínica. El único agente en uso clínico es la memantina, que se considera una droga nootrópica y que actúa bloqueando competitivamente los receptores NMDA. Normalmente, se administra una o dos veces al día, en combinación o no con anticolinesterásicos (especialmente donepezil). Entre sus reacciones adversas se encuentran las siguientes: Mareo, cefaleas, estreñimiento, inquietud, confusión, acatisia; entre sus posibles interacciones se encuentran las que puede presentar con otros antagonistas NMDA, como amantadina (antiviral), con el dextrometorfano (antitusígeno), y con la ketamina (anestésico). Otra droga que aguarda por su aprobación por la FDA es la propentofilina, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la recaptación de adenosina, que se usa tres veces al día. Entre las reacciones adversas que se le asocian se encuentran los trastornos gastrointestinales, mareos, cefaleas y pirosis. Otras Drogas de posible utilidad: El estrés oxidativo es otro de los mecanismos fisiopatológicos que intervendrían en la neurodegeneración propia de la enfermedad de Alzheimer, motivo que ha conducido a la realización de ensayos terapéuticos con vitamina E, selegilina, Gingko biloba y estrógenos. En cuanto a la vitamina E, se señala un retraso de la progresión funcional y en la necesidad de institucionalización, pero sin cambios en la esfera cognitiva. Las supuestas propiedades neuroprotectoras de Gingko biloba no han sido probadas en buenos estudios. Evidencia in vivo e in vitro señala que ciertos AiNEs podrían ser de utilidad, al igual que algunos corticoesteroides; en ambos casos, el efecto vendría dado por reducción de la inflamación asociada a la placa amiloide. El uso de estrógenos como terapia de sustitución en la mujer también parece asociarse a un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer. This is trial version www.adultpdf.com 619 Aunque los niveles elevados de colesterol influirían en el metabolismo anormal del amiloide, el uso de agentes como las estatinas no se ha mostrado del todo útil. La inmunoterapia no está muy avanzada aún, pero se propone detener la progresión por medio del aclaración de las placas ya existentes. Igualmente, se prueban actualmente diversos posibles inhibidores de las secretasas β y γ, lo que disminuiría la síntesis beta - amiloidea. Finalmente, ha surgido una asociación todavía controvertida entre cobre, hierro y zinc y la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, por lo que el clioquinol, un agente quelante que inhibe la unión del zinc y del cobre al betaamiloide, podría disminuir los niveles de esta molécula; igual efecto podría observarse con el uso de desferrioxamina. En un tiempo, se usaron los calcioantagonistas como la nitrendipina para la prevención de la muerte celular (disminuyen el influjo de calcio durante los inicios de la apoptosis). Tratamiento de manifestaciones neuropsiquiátricas asociadas: En la enfermedad de Alzheimer no es infrecuente la presentación de manifestaciones que no están directamente relacionadas con la cognición. Estas manifestaciones deben ser tratadas, con el objeto de mejorar la calidad de vida del paciente. Entre otros tipos de manifestaciones, se tienen las siguientes: - Percepción sensorial anormal: El paciente puede presentar distintos tipos de alteración de la percepción, incluyendo la aparición de alucinaciones, delirios y, a veces, psicosis franca. Estas manifestaciones suelen responder bien a los antipsicóticos típicos o atípicos, como por ejemplo la risperidona, la olanzapina y la quetiapina. - Trastornos psicomotores : Pueden variar desde la simple agitación nerviosa hasta la franca agresión. El tratamiento de elección es con benzodiazepinas, pero dado que su uso prolongado conduce casi indefectiblemente a resistencia, se han probado otros agentes, como la trazodona, el citalopram y ciertos anticonvulsivantes, como carbamazepina y ácido valproico. - Estado de ánimo y trastornos emocionales: La depresión es el trastorno emocional más frecuente y son de elección para su tratamiento los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la paroxetina y la sertralina. - Alteraciones de la personalidad : La apatía y la pasividad están entre las manifestaciones más frecuentemente asociadas a la Enfermedad de Alzheimer. Dada la interrelación fenomenológica entre la apatía y la depresión, los antidepresivos deberían ser útiles para el tratamiento paliativo de estos trastornos, pero los datos hasta ahora no apoyan esa posibilidad. Parece ser que los fármacos de uso This is trial version www.adultpdf.com [...]... 73: 607 - 10 Lim E 2005 A walk through the management of Parkinson ‘s disease Ann Acad Med Singapore; 34: 188 - 95 Malgor LA, Valsecia ME 1999 Farmacología de las drogas antiparkinsonianas En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología Médica, p 59 - 73 Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Nacional del Nordeste Mínguez - Castellanos A, Escamilla - Sevilla F 2005 Terapia celular y otras... diagnosis of Alzheimer’s disease Neurology; 40(10): 1517 - 22 Malgor LA, Valsecia ME 1999 Bases Fisiopatológicas y Terapéuticas de la Enfermedad deAlzheimer En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología Médica Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina Universidad Nacional del Nordeste Medrano V, Ferrándiz - López A, Girbes - Borrás J, Mallada - Frachín J, Fernández - Izquierdo S, Piqueras - Rodríguez... Polymeropoulos MH 1997 Genetics of Parkinson’s disease Human Molecular Genetics; 6(10): 1687 - 92 This is trial version www.adultpdf.com 638 Pazos A, Pascual J 2003 Farmacología de los movimientos anormales En: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, ed Farmacología Humana, 4ta edición Masson Barcelona pp: 543 - 62 Saper CB 1999 ‘Like a thief in the night’: The selectivity of degeneration in Parkinson’s disease... permitirían mantener niveles más estables por períodos más largos Agonistas Dopaminérgicos Ergóticos Los representantes básicos son la bromocriptina, la pergolida, la lisurida y la cabergolina Todos actúan básicamente en los receptores D2, D3 y D4, aunque la pergolida tiene cierta actividad agonista D1 y la bromocriptina tiene actividad antagonista D1 Aunque todos estos agentes tienen una eficacia parecida,... concomitante de antagonistas de los receptores de adenosina Amantadina Se sabe del efecto antiparkinsoniano de la amantadina desde la década de los sesenta, cuando se usaba para la profilaxis de la influenza La farmacología de la amantadina es compleja, ya que puede: a) Aumentar la liberación de dopamina b) Inhibir la recaptación de dopamina c) Bloquear los receptores muscarínicos d) Bloquear los receptores NMDA... Alzheimer, existen cuadros, como la encefalopatía de los boxeadores, en los cuales se describen lesiones semejantes desde el punto de vista cerebral Diagnóstico El diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es básicamente clínico, el cual no puede ser de certeza sino hasta la autopsia En el paciente, pueden realizarse ciertas determinaciones bioquímicas, como las de los niveles de proteínas tau o β - amiloideas... Fam Pract; 16: 423 - 34 Serrano JS, Velasco A 2003 Fármacos estimulantes del Sistema Nervioso Central Fármacos cerebroactivos En: Velasco A, San Román L; Serrano J, Martínez Sierra R, Cadavid I, eds; Farmacología Fundamental McGraw - Hill Interamericana Madrid, España U.S Department of Health and Human Services 2007 Alzheimer’s Disease Medications Fact Sheet Public Health Service National Institutes... temporal (el acto sexual, por ejemplo), o Apetitiva, cuando el acto propiamente dicho no lleva al placer, pero el mismo se deriva de la sensación de logro (este tipo de recompensa depende de aspectos básicamente humanos, como las disposiciones, la motivación, la intención) Puede hablarse de Tecnologías de Gratificación cuando para la consecución de la recompensa se usan medios artificiales Desde el . trial. The British Journal of Psychiatry; 182 : 141 - 7 Haz que las cosas sean tan simples como deben serlo, nunca más simples Albert Einstein La psicofarmacología requiere de sentido del humor alcohólico, la trombosis, los niveles de homocisteína y otros muchos. 0 0 10 20 30 40 50 60 65 70 75 80 85 90 95100 Edad (años) Frecuencia (%) This is trial version www.adultpdf.com 623 Aunque cabe. J Biol Chem; 33: 23223 - 8. Clark CM, Karlawish JHT. 2003. Alzheimer Disease: Current Concepts and Emerging Diagnostic and Therapeutic Strategies. Ann Intern Med; 1 38: 400 - 10. Cummings JL.